1、分化型甲狀腺癌診治指南(解讀),西安交通大學第一附屬醫院 崔曉海,前言,近年來我國甲狀腺癌的發病率呈現增高的趨勢 非必要的甲狀腺結節的手術率也顯著升高 甲狀腺癌的術式、放射性碘治療、TSH抑制療法和甲狀腺癌復發的監測等方面均缺乏共識和規范。,在女性惡性腫瘤中上升驚人！,甲癌的流行病學特征,1 甲狀腺癌約占人體惡性腫瘤的0.2%1% 。 2 據中山醫科大學腫瘤醫院資料統計， 甲狀腺癌占頭頸惡性腫瘤的3.06%。 3 女性多于男性，一般為24：1， 發病年齡一般為2140歲，以40歲左右中年人居多。,二 甲狀腺癌的病因,甲狀腺癌的病因尚不明了，可能與下列因素有關： （1）放射線照射的致癌作用： （

2、2）良性甲狀腺病變癌變：如甲狀腺瘤和結節性甲狀腺腫。 （3）內分泌紊亂：甲狀腺乳頭狀腺癌與TSH關系較為密切。 （4）遺傳因素：甲狀腺髓樣癌可能與染色體遺傳有關。,1.乳頭狀癌,2.濾泡狀癌,3.Hrthle細胞癌,4.髓樣癌,5.未分化癌,2019年NCCN指南的病理分型,擴散與轉移,1.甲狀腺內擴散：甲狀腺有豐富的淋巴網，腫瘤可在腺體內擴散。 2.甲狀腺外擴展：突破甲狀腺包膜，侵犯甲狀腺周圍組織，如氣管、食管、喉返神經和甲狀軟骨等。 3.淋巴結轉移：常可轉移至頸深上、中、下組淋巴結，以中，下組為常見；喉前淋巴結，喉返神經淋巴鏈，鎖骨上淋巴結和縱隔淋巴結也可以轉移 4. 遠處轉移：甲狀腺癌常

3、可發生遠處轉移， 以肺轉移最多，其次為骨轉移。,不同病理類型甲狀腺癌有各自的臨床特點： （1）乳頭狀腺癌(PTC) 最常見，約占甲狀腺癌的60%70%，女性和40歲以下患者較多。 惡性度低，病程發展緩慢，從發現腫塊至就診時間，5年以上者 占31.8%，病程最長者可達20年以上。腫瘤多為單發，原發灶可 以很小。頸淋巴結轉移灶發生率高、出現早、范圍廣、發展慢、 可有囊性變。甲狀腺乳頭狀腺癌預后好。,（2）濾泡性腺癌(FTC) 本病約占甲狀腺癌的15%-20%，可見于任何年齡，平均年齡較 乳頭狀腺癌高，多見于中年女性。惡性程度較高，易發生遠處轉移，以血行轉移為主，常轉移到肺和骨。原發瘤一般較大，多為

4、單側。淋巴結轉移一般較遲發生，多為較晚期的表現。,（3）髓樣癌(MTC) 本病約占甲狀腺癌的5%-10%，較少見，常易誤診為未分化癌。 甲狀腺髓樣癌病人大多數以甲狀腺腫塊而就診，病程10天至20 年不等，部分患者以頸淋巴結腫大而就診。大多數患者無特殊不適， 部分患者可有吞咽障礙、聲嘶、咳嗽、呼吸困難等癥狀， 少數患者有遠處轉移癥狀。 MTC來源于濾泡旁細胞（C細胞），能產生降鈣素（CT）、前 列腺素（PG）、5-羥色胺（5-HT）、腸血管活性肽（VIP）等。 患者可有腹瀉、面部潮紅和多汗等類癌綜合癥或其它內分泌失調 的表現。,（4）未分化癌(ATC) 未分化癌又稱間變癌，是一種高度惡性的腫瘤，

5、約占甲狀腺癌的8% 。其發病平均年齡一般在60歲以上。病情進展迅速為其最主要的臨床特征。腫塊很快累及鄰近組織器官出現聲嘶、咳嗽、吞咽困難及頸部疼痛等癥狀。檢查時可見甲狀腺及頸部彌漫性巨大實性腫塊，質硬、固定、邊界不清，廣泛侵犯周圍組織。 頸部淋巴結轉移率高，常發生血道轉移。,超過90%的甲狀腺癌為DTC。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞 主要包括甲狀腺乳頭狀癌PTC和甲狀腺濾泡狀癌FTC ，少數為嗜酸性細胞腫瘤。低分化型甲狀腺癌 也屬于DTC范疇。,DTC的治療方法主要包括： 手術治療 術后 131I治療 TSH抑制治療 其中，手術治療最為重要，直接影響本病的后續治療和隨訪，并與預后密切相關 。

6、,手術治療 甲狀腺的切除范圍 頸部淋巴結的處理,手術治療,如何確定分化型甲狀腺癌（DTC）患者的手術切除術式？ 需要考慮以下因素：腫瘤大小；有無侵犯周圍組織；有無淋巴結和遠處轉移；單灶或多灶；童年期有無放射線接觸史；有無甲狀腺癌或甲狀腺癌綜合征家族史；性別、病理亞型等其他危險因素。應根據臨床TNM（cTNM）分期、腫瘤死亡/復發的危險度、各種術式的利弊和患者意愿，細化外科處理原則，不可一概而論。,DTC的甲狀腺切除術式主要包括 全/近全甲狀腺切除術 甲狀腺腺葉+峽部切除術。 保留病變側后部甲狀腺組織（ 1g）的次全切除術不適用于治療甲狀腺癌（ATA),DTC的全/近全甲狀腺切除術適應證包括：

7、童年期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史； 原發灶最大直徑4 cm； 多癌灶，尤其是雙側癌灶； 不良的病理亞型， 低分化型甲狀腺癌； 。,已有遠處轉移，需行術后131I治療； 伴有雙側頸部淋巴結轉移； 伴有腺外侵犯（如氣管、食管、頸動脈或縱隔侵犯等）。,全/近全甲狀腺切除術的相對適應證是： 腫瘤最大直徑14 cm，伴有甲狀腺癌高危因素或合并對側甲狀腺結節。,甲狀腺腺葉+峽部切除術的適應證為： 局限于一側腺葉內的單發DTC，并且腫瘤原發灶1 cm、復發危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結轉移和遠處轉移、對側腺葉內無結節。,甲狀腺腺葉+峽部切除術的相對適應證為： 局限于一側腺葉內

8、的單發DTC，并且腫瘤原發灶4 cm、復發危險度低、對側腺葉內無結節；微小浸潤型FTC。,我們該怎么做？ 1、至少要切一側腺葉 2、對側腺葉全或無,頸部淋巴結的處理,甲狀腺的解剖,甲狀腺的血供： 甲狀腺上動脈發自頸外動脈 甲狀腺下動脈發自鎖骨下動脈 甲狀腺最下動脈（10%）發自頭臂干 甲狀腺動脈與氣管、食管動脈有廣泛吻合 甲狀腺的靜脈： 甲狀腺上、中靜脈匯入頸內靜脈 甲狀腺下靜脈匯入無名靜脈,甲狀腺上靜脈,20%90%的DTC患者在確診時即存在頸部淋巴結轉移，多發生于頸部中央區 。28%33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發現，而是在預防性中央區淋巴結清掃后得到診斷，并因此改變了

9、DTC 的分期和術后處理方案 。,推薦2-2： DTC 術中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經情況下，行病灶同側中央區淋巴結清掃術（推薦級別B）,推薦2-3：對cN1b 的DTC 患者，行側頸區淋巴結清掃術（推薦級別B）。按分區切除優于僅切除受累淋巴結。 推薦2-4：根據VI區轉移淋巴結的數量和比例，DTC原發灶的位置、大小、病理分型和術中對非VI區淋巴結的探查情況等，進行綜合評估，對部分臨床頸部中央區淋巴結轉移（cN1a）患者，行擇區性頸淋巴結清掃術（推薦級別C）。,對cN1b 的DTC 患者，行側頸區淋巴結清掃術已達成共識，建議行功能性清掃，在保證徹底清掃的前提下，盡可能保留功能和外形，嚴禁“摘

10、果式”手術。,DTC的術后分期和 復發危險度分層,DTC的術后分期和復發危險度分層有助于：預測患者的預后； 指導個體化的術后治療方案，包括131I治療和TSH抑制治療等，以減少復發率和死亡率； 指導個體化的隨訪方案； 交流患者醫療信息。,目前最常使用的腫瘤術后分期系統為美國癌癥聯合委員會（AJCC）的TNM分期(2019) 但是，AJCC TNM分期系統預測的僅是死亡危險度而非復發危險度。 對于DTC這種長期生存率較高的惡性腫瘤，更應對患者進行復發危險度分層。,低危組 符合以下全部條件者：（1）無局部或遠處轉移；（2）所有肉眼可見的腫瘤均被徹底清除；（3）腫瘤沒有侵犯周圍組織；（4）腫瘤不是侵

11、襲型的組織學亞型，并且沒有血管侵犯；（5）如果該患者清甲后行全身碘顯像，甲狀腺床以外沒有發現碘攝取,中危組 符合以下任一條件者： （1）初次手術后病理檢查可在鏡下發現腫瘤有甲狀腺周圍軟組織侵犯； （2）有頸淋巴結轉移或清甲后行131I全身顯像發現有異常放射性攝取； （3）腫瘤為侵襲型的組織學類型，或有血管侵犯；,高危組 符合以下任一條件者： （1）肉眼下可見腫瘤侵犯周圍組織或器官 （2）腫瘤未能完整切除，術中有殘留； （3）伴有遠處轉移； （4）全甲狀腺切除后，血清Tg 水平仍較高； （5）有甲狀腺癌家族史,放射性核素131I治療,很多分化性甲狀腺癌具有吸碘功能，放射性碘高度濃集于腫瘤組織中，

12、可起內放射治療作用，而對周圍組織放射損傷很小。 對于復發或遠處轉移而又不能手術切除的病灶，只要腫瘤內含有功能性的濾泡成分能顯示出吸碘功能，就可以用放射性碘治療。,DTC術后131I清甲的意義如下：,利于通過血清Tg和131I全身顯像（whole body scan, WBS）監測疾病進展。 是131I清灶治療的基礎。 清甲后的WBS、單光子發射計算機斷層成像（SPECT）/CT融合顯像等有助于對DTC(分化型甲癌)進行再分期。 可能治療潛在的DTC病灶。,131I 治療適應癥：,1. 高危復發危險分層患者強烈推薦 2.中危復發危險分層患者可考慮 3.低危復發危險分層患者不推薦 4. 2015A

13、TA指南，低危人群淋巴結受累5個， 已不推薦，但從隨訪角度可行131I治療。,手術后行131I治療的DTC患者，如何評估腫瘤是否臨床治愈？,手術后行131I治療的DTC患者，如滿足下列標準，可被認定為“腫瘤臨床治愈”： 沒有腫瘤存在的臨床證據。 沒有腫瘤存在的影像學證據。 清甲治療后的Rx-WBS沒有發現甲狀腺床和床外組織攝取131I。 TSH抑制狀態下和TSH刺激后，在無TgAb干擾時，測不到血清Tg（一般為Tg1ng/mL）。,DTC 術后TSH抑制治療的作用和副作用,TSH的一般認識,腺垂體分泌TSH 一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素( TRH ) 的促進性影響 另方面又受到T3

14、、T4反饋性的抑制性影響，二者互相拮抗，它們組成下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸,TSH與TSHR,TSH通過與甲狀腺細胞膜上的TSH受體(TSHR)結合，促進甲狀腺激素的分泌，提高甲狀腺的攝碘能力并促進甲狀腺激素的合成、釋放，對甲狀腺組織的生長、分化等起著非常重要的作用。 TSH抑制治療：術后給予超生理需要量的LT4反饋性抑制TSH釋放，進而減少對DTC組織中TSHR的刺激，抑制甲狀腺組織（腫物）的生長。,DTC術后TSH抑制治療是指手術后應用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，一方面補充DTC患者所缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制DTC細胞生長 。 TSH抑制治療用藥首選

15、L-T4口服制劑。,TSH抑制水平與DTC的復發、轉移和癌癥相關死亡的關系密切，特別對高危DTC者，這種關聯性更加明確。TSH2 mU/L時癌癥相關死亡和復發增加,高危DTC患者術后TSH抑制至0.1 mU/L時，腫瘤復發、轉移顯著降低。低危DTC患者術后TSH抑制于0.10.5 mU/L即可使總體預后顯著改善，而將TSH進一步抑制至0.1 mU/L時，并無額外收益。,某些低分化DTC的生長、增殖并非依賴于TSH的作用，對此類患者，即便將TSH 抑制到較低的水平，仍難以減緩病情進展。,副作用,長期使用超生理劑量甲狀腺激素，會造成亞臨床甲亢。特別是TSH需長期維持在較低水平（0.1mU/L）時，

16、可能影響DTC患者的QOL 導致患者心血管病相關事件住院和死亡風險增高 增加絕經后婦女骨質疏松癥（OP）的發生率，并可能導致其骨折風險增加,近年來，TSH抑制治療的理念發生了轉變，提倡兼顧DTC患者的腫瘤復發危險度和TSH抑制治療的副作用風險，制定個體化治療目標，摒棄單一標準。,推薦2-26：基于DTC 患者的腫瘤復發危險度和TSH 抑制治療的副作用風險，設立DTC 患者術后TSH 抑制治療的個體化目標（推薦級別C）。,問題39.TSH抑制治療的L-T4劑量和調整,對已清除全部甲狀腺的DTC患者，抑制治療的L-T4劑量通常高于單純替代劑量，平均約為1.52.5 g/kg/d；老年（尤其年齡 8

17、0歲以上）患者中，達到TSH抑制的L-T4劑量較年輕人低20%30%。 以體重60KG為例，90150g/d,L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發疾病情況而異。以甲狀腺已完全清除者為例：年輕患者直接啟用目標劑量；年齡50歲以上的患者，如無心臟病及其傾向，初始劑量50 g/天；如患者有冠心病或其它高危因素，初始劑量為12.525 g/天，甚至更少，增量更緩，調整間期更長，并嚴密監測心臟狀況。,L-T4劑量調整階段，每4周左右測定TSH，達標后1年內每23個月、2年內每36個月、5年內每612個月復查甲狀腺功能，以確定TSH維持于目標范圍。,推薦2-27：TSH 抑制治療的L-T4劑量需根據TSH 抑制目標調整，存在個體差異（推薦級別A）。 推薦2-28：L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發疾病情況而異。L-T4應當清晨空腹頓服（推薦級別B）。 推薦2-29：L-T4劑量調整期間，每4 周左右測定血清TSH（推薦級別A）。,問題40.TSH抑制治療期間OP的防治 長期亞臨床甲亢是絕經后女性OP的危險因素，因此絕經后DTC患者在TSH抑制治療期間，應接受OP初級預防：確保鈣攝入1 000 mg/天，補充維生素D 400800 U（10 20 g）/天。,推薦