年產一千噸阿司匹林生產車間工藝設計哈爾濱工業大學工學碩士學位論文哈爾濱理工大學學士學位論文-廠址的交通運輸應方便、暢通、快捷，水、電、汽、原材料和燃料的供應要方便。廠址的地下水位不能過高，地質條件應符合建筑施工的要求。此外，廠址不能選在風景名勝區、自然保護區、文物古跡區等特殊區域。卵巢癌紐約大學醫學院的ArslanAkhmedkhanov[6]博士在2002年召開的美國婦產科腫瘤學家學會(SGO)年度會議上報道，研究者對14000余名婦女進行調查，結果證實連續6個月每周服用3次阿司匹林的婦女與沒有服用阿司匹林的婦女相比，前者發生上皮卵巢癌的風險減少40％。改善男性性功能和抗衰老血液高凝是男性陽痿的主要原因之一，能促使海綿體內皮表面纖維沉著，進而導致陰莖勃起乏力，使性活動失去活力。據報道，如每日服15mg阿司匹林，不僅可以降低血液的粘滯性，改善和恢復性功能的活力，而且還可以保持皮膚的光滑柔嫩，延緩衰老的進程。頑固性春季結膜炎春季結膜炎是一種以眼部奇癢、燒灼感、異物感為主要癥狀的變態反應性結膜炎。它是一種I型變態反應性眼病。在其反應中，肥大細胞脫顆粒釋放出生物活性物質是造成組織過敏反應的直接原因，前列腺素D2是一種肥大細胞的介體。阿司匹林[7]正是通過阻斷代謝中的環氧化酶途徑抑制前列腺素的生物合成，從而減少了變態反應中的肥大細胞脫顆粒，起到治療作用。白內障臨床統計學調查發現，長期服用阿司匹林的風濕性關節炎患者，其白內障發生率低于正常人群。實驗研究證實阿司匹林抑制白內障的機制為：①抑制品體蛋白的非酶性糖基化反應；②抑制脂質過氧化反應；③抑制晶體蛋白的氨基甲酰化反應；④抑制金屬離子誘導催化的氧化反應；⑤降低血糖的作用。有關阿司匹林防治白內障發病的研究正在進一步開展。糖尿病引發的心臟病凝血素具有促進血小板凝集的作用。研究人員發現，糖尿病[8]患者體內凝血素的分泌量明顯增高，阿司匹林之所以能夠防治糖尿病引發的心臟病，部分原因在于阻止凝血素在體內的合成。邁阿密大學醫學院的翰尼肯斯博士指導的一項臨床試驗顯示：服用阿司匹林的男性，心臟病發生率減少了44％，而患有糖尿病的男性，其心臟病發生率的下降更明顯，因此，美國糖尿病協會建議成年糖尿病患者應服用小劑量阿司匹林以減少心臟病的發生。佐治難治性滲出性胸膜炎胸腔積液治療方法為：阿司匹林0.6g，3/d口服，原抗結核方案不變，用藥7~22d，平均14.8d，結果11例胸腔積液全部吸收，有效率達91.7％。阿司匹林主要是通過抑制前列腺素合成酶，減少前列腺素的生成，同時還能抑制血漿蛋白溶酶，減少激肽的形成，抑制透明質酸酶，降低血管通透性，從而發揮消炎、控制炎性滲出的作用。預防妊娠高血壓綜合征范琦慧報道用小劑量阿司匹林對平均動脈壓預測有妊娠高血壓綜合征發生可能的71例妊娠中期孕婦進行預防性治療，其中治療組30例，對照組41例。治療組患者除常規治療外，給予阿司匹林50mg/d。早飯后口服；對照組除不給予阿司匹林外，其他處理同治療組。結果表明，對照組發生妊高征14例，而治療組發生妊高征4例，二組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結果顯示小劑量阿司匹林對妊高征的發病有很好的預防作用。治療偏頭痛胡龍姣用小劑量腸溶阿司匹林治療偏頭痛21例，并設對照組20例。治療組口服阿司匹林100mg，2/d，對照組口服谷維素片40mg，2/d。結果治療組有效率為76.2％，對照組有效率僅為25％，二組療效差異有統計學意義(P<0.05)，試驗結果表明小劑量腸溶阿司匹林治療偏頭痛效果好、副作用小。不良反應短期服用，不良反應少，長期大量用于抗風濕治療則不良反應較多。胃腸道不良反應上腹部不適，惡心，嘔吐及厭食較為常見，主要與藥物直接刺激胃粘膜和延髓催吐化學感受區有關。抗風濕治療時，用藥劑量大、療程長、容易引起胃潰瘍、胃出血、誘發或加重潰瘍；此時除藥物對胃粘膜有直接刺激外，還與抑制胃粘膜前列腺素PGS合成有關。發病機制是：由于胃腸黏膜存在COX-1，能催化PGS形成，內源性PGS具有保護胃粘膜的作用，而阿司匹林抑制COX-1，干擾PGS合成，刺激胃腸道黏膜。凝血障礙一般治療量的阿司匹林可抑制血小板聚集而延長出血時間，長期或大劑量應用(5g/d)以上，可抑制凝血酶原形成，導致凝血時間和出血時間延長，造成出血。維生素K可預防，肝功能不全者，凝血酶原合成功能低下者慎用。水楊酸反應阿司匹林劑量過大或敏感者可出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、及聽力下降，嚴重者出現高熱、精神錯亂甚至昏迷、驚厥，上述癥狀統稱水楊酸反應。緩解方法：一旦出現立即停藥，加服或靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化尿液加速藥物排泄。阿司匹林性哮喘哮喘患者服用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥NSAIDs誘發的哮喘稱為阿司匹林哮喘。發病機制：阿司匹林抑制了花生四烯酸代謝過程中的環氧酶途徑，PGS合成受阻，造成脂氧酶代謝產物白三烯增多，導致支氣管痙攣，引發“阿司匹林性哮喘”，甚至過敏性休克。瑞夷(Reye)綜合征極少數病毒感染伴發熱的兒童或青年應用本藥后，出現嚴重的肝損害和腦病，嚴重者可導致死亡。阿司匹林生產方法此課題研究的的內容是研究產品方案的選擇如何使得合成乙酰水楊酸達到收率最高、純度好、價格便宜、操作無腐蝕性。經過對大量資料的對比，采用無水乙酸鈉[9]為催化劑合成阿司匹林。當水楊酸用量為3.0g，醋酸酐用量為6mL，無水乙酸鈉用量為反應物總量的3%時，55℃反應50min。純化阿司匹林收率可達81.9%。反應溫度低，結晶易析出，產品純度高，容易操作，產率高。且無腐蝕性，不污染環境，反應重現性好。是一種環境友好催化劑，具有工業開發價值。阿司匹林的包裝要求內銷品：外層用塑料編制袋，內襯牛皮紙袋和聚乙烯塑料袋，用繩扎塑料袋口，再用線繩縫口，凈重25kg/袋。出口品：紙板桶，內襯牛皮紙袋和聚乙烯塑料袋，塑料袋熱和封口，到折袋口，再用繩扎緊，紙袋折疊，上蓋加鉛封，凈重25kg/桶。阿司匹林生產情況國外生產狀況以及需求量近幾年來，全球阿司匹林年消耗量基本維持在5萬噸左右。龐大的消費市場也拉動了原料藥的需求，每年美國耗用的阿司匹林原料藥已占世界產量的30%～40%。自20世紀90年代后期，美國國內已基本不生產阿司匹林原料藥，主要從法國、德國和中國進口。目前，法國羅納普朗克已成為全球最大的阿司匹林原料藥生產商，年產量達1.45萬噸，已控制著美國一半的市場，從而也影響了我國這一產品的出口貿易。我國出口阿司匹林在美國的售價約為3.5美元/kg～4美元/kg，而美國本地制藥廠生產的阿司匹林售價約為6美元/kg。國內生產狀況以及需求量目前，我國阿司匹林原料藥生產總體規模為2.53萬噸，生產集中度不斷增強。實施GMP認證后，國內有16家制藥企業持有原料藥生產注冊證，具有千噸以上規模的企業已達到8家。目前中國是世界上第二大原料藥生產國和主要出口國。其中，原料藥產量約50%出口，主要出口美國、德國、加拿大、荷蘭、古巴等國家。占世界原料藥市場份額的22%左右。化學原料藥已經成為我國醫藥工業的支柱，產值約占整個醫藥工業的1/3，近10年產量年均增長11%。據中國健康網監測信息，2005年全年阿司匹林出口量是7522噸，比上一年略有下降，全年總體走勢比較平穩；由于出口價格的提升，出口金額同比增長25.76%，從而達到2055萬美元。從2006年一季度外銷形勢看，出口歐美市場的阿司匹林原料藥呈逐年下降趨勢，原因主要在于新藥取代了阿司匹林部分市場份額。另一方面，出口平均離岸價格逐年上升，2006年上半年中國健康網跟蹤信息表明，價格在上一年的走勢下，雖有小幅震蕩，但總體來說仍是上一年的延續發展。總體來說，在原材料漲價等條件作用下，阿司匹林原料藥價格的整體上浮已成必然趨勢。對我國今后產銷的建議從長遠看，阿司匹林仍屬于有潛力的品種。根據當前阿司匹林產銷現狀，對今后阿司匹林的開發生產，提出以下幾點建議：努力擴大出口，占領國際市場。生產企業應狠抓內部管理，提高經濟水平，發展規模經濟，提高產品質量。努力擴大出口，占領國際市場。同時還應積極吸收、引進國外先進工藝和設備，縮短與國外在能耗晶型質量等方面的差距，提高出口創匯能力。生產多種釋藥方式的阿司匹林以及水楊酸的衍生物品種。這也是產品的發展方向，將有助于參與解熱鎮痛藥品市場的競爭。而咀嚼片、緩釋腸溶片[10]等新釋藥技術的開發，也會加大制劑市場的發展空間，推動原料藥市場的增長。發展多種阿司匹林和水楊酸的衍生物，滿足市場需求。如阿司匹林賴氨酸、阿司匹林精氨酸、雙水楊酸酯、氟苯水楊酸等。研究課題概述本設計以學習和收集的數據為基礎，以中國藥典和相關材料作為依據，同時參考已有SFDA和制藥行業執行的《醫藥設計技術規定》、《藥品注冊管理辦法》、《醫藥工程設計文件質量特性和質量評定實施細則》、《GMP》等多種設計規范來對年產一千噸阿司匹林生產車間進行設計。并在本設計結束后做出工藝平面布置圖一套，工藝剖面布置圖，工藝管道流程圖以及主要設備安裝圖。在設計的過程中嚴格遵照《GMP》和《結晶廠房設計規范》等標準進行設計，對設備的選擇是基于能否完成生產任務并具有節能高效經濟方便等優點，在保證控制區的潔凈度上采用全封閉的空調系統。在此基礎之上遵守防火，安全，衛生等相關制度規范。工藝流程確定生產合成方案本項目生產阿司匹林采用的是化學合成法，以水楊酸作為起始原料，經過酰化、粗制、精制等化學、物理過程生產阿司匹林產品。化學反應方程式為：圖2-1阿司匹林合成方案生產工藝流程阿司匹林合成流程簡述本設計采用間歇式操作。配料摩爾質量比為：水楊酸：乙酸酐：乙酸鈉=1：1.4：0.07。在反應釜中依次加入水楊酸、乙酸酐、乙酸鈉。打開蒸汽閥，加熱攪拌1小時，保持溫度達到75℃。取樣測終點，游離水楊酸≤0.15%。檢查反應到達終點后開始放料，并向結晶釜中注入冷水，通過液面計確定注入水體積為超過藥液液面為宜。并分別兩次用離心機分離過濾，保證含酸量≤2.5%，洗滌水含酸量≤13%。將母液重新注入反應釜中用于下批生產。將濕品乙酰水楊酸放入濕品料倉中，經螺旋推進器送入振動流化床干燥器內，控制進風口壓≤800Mpa，進口溫度78～84℃，進行干燥，干燥時間為1.5h，成品進入干品料倉，分裝成袋，待檢驗合格后包裝，準備入庫。在制備的過程中涉及到的單元操作過程有：1．酰化反應2．冷凍結晶3．離心及洗滌4．干燥（氣流干燥）5．分離6．過濾每個單元操作均有各種典型的設備組合型式，通過以上各單元操作的合適設備組合形成了相應的生產流程。每個單元操作的設備類型選擇要根據生產工藝性質需要和設計者經驗來確定，而設備的大小則需要進行物料衡算和能量衡算，并考慮設備的制備性能。乙酸酐水楊酸乙酸酐水楊酸酰化一次結晶一次離心母液二次結晶二次離心母液氣流干燥過篩包裝阿司匹林圖2-2阿司匹林合成流程簡圖生產用水制備工藝飲用水機械過濾飲用水機械過濾熱交換器活性炭吸附精濾雙擊反滲透純化水儲罐純化水輸送泵紫外線燈殺菌純化水至各使用點圖2-3制備純化水工藝流程圖本章小結第2章通過對阿司匹林何種方案的比較，最后確定選用以乙酸鈉作為催化劑的合成路線。并對個工藝過程的操作點做了論述：反應溫度75℃，確定反應完成最終條件即游離水楊酸≤0.15%，離心終點為含酸量≤2.5%，洗滌水含酸量≤13%。以及后續干燥過程主要工藝操作方法。生產工藝流程計算生產規模投料及配比水楊酸：醋酸酐：乙酸鈉=1：1.4：0.07設轉化率：90%；結晶率：99%；離心率：99%；干燥率：99%；乙酸酐純度：98%；水楊酸純度：99%；母液回收率：90%；反應損耗率：1.5%；雜質：7%。年生產批數計算生產規模：1000噸/年年操作時間：300天批操作時間：8小時周期數：3制備生產周期：24h年生產批數：300（批/年）每批產量：1111.1kg物料衡算根據阿司匹林的每批產量可逆推得出酰化工段的阿司匹林產量，然后根據反應式可以求出乙酐及水楊酸投料量，通過投料比算出催化劑乙酸鈉的投料量，最后可根據各步的效率求出每步各種物料的剩余。表3-1酰化釜物料衡算表進料：（kg/批）酰化反應罐出料：（kg/批）水楊酸：1067乙酸酐：1419乙酸鈉：30.7乙酸酐：585.6乙酸鈉：30.2乙酰水楊酸：1240.1醋酸：413.4雜質：86.8損耗：28.0表3-2一次結晶物料衡算表進料：（kg/批）乙酰水楊酸：1240.1乙酸酐：585.6醋酐：413.4乙酸鈉：30.2雜質及損耗：86.7結晶釜一次結晶出料：（kg/批）乙酰水楊酸：1209.5乙酸酐：577.0醋酐：407.2乙酸鈉：29.8雜質及損耗：132.5表3-3一次離心物料衡算表進料：（kg/批）離心機一次離心出料：（kg/批）乙酰水楊酸：1209.5乙酸酐：577.0醋酐：407.6乙酸鈉：29.8雜質及損耗：132.5乙酰水楊酸：1179.7乙酸酐：5.7醋酐：4.0乙酸鈉：0.4雜質及損耗：1.3表3-4回收釜物料衡算表進料：（kg/批）回收釜出料：（kg/批）乙酰水楊酸：29.8乙酸酐：571.3醋酐：403.5乙酸鈉：29.5雜質及損耗：0乙酰水楊酸：26.8乙酸酐：514.2醋酐：26.5乙酸鈉：363.2雜質及損耗：103.4表3-5二次結晶物料衡算表進料：（kg/批）結晶釜二次結晶出料：（kg/批）乙酰水楊酸：1179.7乙酸酐：5.7醋酐：4.0乙酸鈉：0.4雜質及損耗：1.3乙酰水楊酸：1150.7乙酸酐：5.6 醋酐：3.9乙酸鈉：0.3雜質及損耗：30.5表3-6二次離心物料衡算表進料：（kg/批）離心機二次離心出料：（kg/批）乙酰水楊酸：1150.7乙酸酐：5.6 醋酐：3.9乙酸鈉：0.3雜質及損耗：30.5乙酰水楊酸：1122.3乙酸酐：0.07 醋酐：0.04乙酸鈉：0.003雜質及損耗：0.3表3-7回收釜物料衡算表進料：（kg/批）回收釜進料：（kg/批）乙酰水楊酸：28.3乙酸酐：5.5 乙酸鈉：3.9乙酰水楊酸：21.9乙酸酐：5.5 乙酸鈉：3.8進料：（kg/批）干燥機出料：（kg/批）乙酰水楊酸：1122.3乙酸酐：0.06 醋酐：0.04乙酸鈉：0.003雜質及損耗：0.3乙酰水楊酸：1111.1乙酸酐：0.001 醋酐：0.001乙酸鈉：0.0001雜質及損耗：0.003表3-8干燥物料衡算表工藝設備型號選擇工藝設備選型原則滿足工藝要求。設備成熟可靠。滿足強度、剛度、耐腐蝕性等要求，易于操作，便于維修，易于運輸等。考慮技術經濟指標。不要因工藝中某個設備導致總體工藝出問題，保證系統最優。設備選擇時盡量在已有的定型設備中選擇，盡量標準化。設備選擇綜合分析工藝要求和腐蝕因素，要求反應釜、結晶釜、離心機、振動流化床干燥器、回收罐等均采用不銹鋼材質。結晶釜采用直接接觸冷卻結晶是依靠結晶母液與冷卻介質直接混合制冷采用這種操作方法應注意，結晶產品不存在冷卻介質污染問題，結晶母液中溶劑與冷卻介質不互溶或者雖互溶但易于分離。此結晶釜采用簡單釜即可。設備型號選擇酰化反應罐根據物料衡算計算結果，酰化反應物料質量最大為2517.332kg，裝料系數一般不超過0.85，故選裝料系數為0.8。查得比重為1.28。選用3000L反應罐。V物料=2517.332kg/1.28/1000kg/m3=1.966m3V裝料容積=3000L×0.8=2.400m3所需設備臺數為：N=1.966m3/2.400m3=0.819(臺)故選用1臺3000L反應罐即能保證生產需求。結晶釜結晶最大物料為2356.0kg，裝料系數為0.8，比重為1.28，選用3000L反應罐。V物料=2356.0kg/1.28/1000kg/m3=1.841m3V裝料容積=3000L×0.8=2.400m3所需設備臺數為：N=1.841m3/2.400m3=0.767(臺)故選用1臺3000L結晶釜即能滿足生產需要。由于結晶釜的生產需求與反應釜相同，故其工藝尺寸按照反應釜安裝。離心機根據物料計算，使用離心機離心物料最大量為2356.4Kg。每天生產21h，生產周期為每車1h。擬選用SGZ1000型三足式離心機，每車最大裝料為150Kg，將裝料控制在110kg，則需要設備臺數為：N=2356.4/[110×21]=1.02(臺)故選用2臺SGZ1000型三足式離心機，即可滿足生產要求。其規格尺寸為轉鼓直徑：1000mm；轉鼓高度：400mm；轉鼓容積：175L；最大裝料限量：150kg；轉鼓轉速：1000r/min；分離因數：560；電機功率：11kw；工作容積：1500L；外形尺寸：2350mm×1850mm×2200mm。離心泵流量范圍較大的離心泵便于生產中流量需求的調整。選用IS80-65-160型號的離心泵。口徑：32～200mm；流量：3.5～460m3/h；揚程：2～133m，轉速：1450/2900r/min；最高轉速為3500r/min，用于60周波電源時，葉輪直徑有所減少；溫度：≤80℃；電壓：380V；工作壓力：允許吸入管路壓力0.3MPa；泵的最高使用壓力1.6MPa。回收罐根據計算，母液最大回收量為1044.154kg，每天生產21h。裝料系數為0.8，比重為1.28。選用1500L回收罐。生產所需臺數為：V母液=1044.154/1.28/1000kg/m3=0.816m3V裝料容積=1500L×0.8=1.200m3所需設備臺數為：N=0.816m3/1.200m3=0.680臺故選用1500L回收罐1臺，即可滿足生產要求。多層圓筒間歇式流化床干燥機根據計算需要干燥物料最大量為1122.703kg，每天生產21h。選用SKG200型號多層圓筒間歇式流化床干燥機，其干燥能力為200kg/h，控制干燥速度為110kg/h。則需要的設備臺數為：N=1122.703/[110×21]=0.486(臺)故選用1臺ZLG-6×4.5型號振動流化床干燥機，即可滿足生產要求。干燥機規格為：蒸發水分：200kg/h，耗電：20kw，尺寸(長×寬×高)：4600mm×2500mm×4500mm；熱效率：70%。儲罐根據計算，乙酸酐最大用量為1419.6kg，每天生產21h。裝料系數為0.8，比重為1.28。選用1000L儲罐。生產所需臺數為：V乙酸酐=1419.6/1.28/1000kg/m3=0.909m3所需設備臺數為：N=0.909m3/1.000m3=0.909(臺)故選用1000L儲罐1臺，即可滿足生產要求。工藝計算罐體和夾套設計罐體的設計罐體幾何尺寸設計：容積：取封頭尺寸：橢圓封頭選標準件，內徑與筒體內徑相同查表得：h1=330mmh2=25mm內面積：A=2.2346m3V封=0.3977m3V1m=1.539m3封頭面積：F封=4.40m3筒體高度：H1=（V-V封）/V1m=(3-0.3977)/1.539=1.690m夾套幾何尺寸夾套直徑D2=D1+100=1500mmη=0.8夾套高度η=0.8V=2.999m3V封=0.3977V1m=1.539m3H2=（η×V-V封）/V1m=1.3005mF筒=H2×F1m=5.772m故：F筒+F封=10.19m2﹥9m2當筒體與上封頭用法蘭連接時，采用甲型平焊法蘭連接，凹凸面連接：DN=1400D=1530D1=1490D2=1455D3=1441DX=1438δ=46d=23選用M20共40個。強度計算內壓計算厚度設備材料Q235-A.設計壓力（罐體內）P1=0.25MPa設計壓力（夾套內）P2=0.3MPa設計溫度（罐體內）t1=80℃設計溫度（夾套內）t2=80℃液柱靜壓力H=V/（πDn2）計算壓力P1c=P1+PH=0.25+0.014=0.264MPa罐體筒體計算厚度（3-1）式中，δ——計算厚度，mm；Pc——計算壓力，MPa；——焊接接頭系數；——為設計溫度下的許用應力，MPa夾套筒體計算厚度罐體封頭計算厚夾套封頭計算厚度鋼板厚度負偏差C1C1=0.2mm腐蝕裕量C2C2=2.0mm厚度附加量C=C1+C2=C=2.2mm罐體筒體設計厚度夾套厚度罐體風頭設計厚度夾套風頭罐體筒體名義厚度夾套筒體名義厚度罐體封頭夾套封頭穩定性校核假設罐體筒體名義厚度厚度附加量C=C1+C2=2.2mm罐體筒體有效厚度罐體筒體外徑筒體計算長度系數系數查圖得A=0.007B=85許用外壓力穩定故罐體筒體名義厚度：假設罐體封頭名義厚度厚度附加量C+C1+C2=2.2mm罐體封頭有效厚度罐體封頭外徑標準橢圓封頭當量球殼外半徑mm系數系數B查圖得98用外壓力故罐體的封頭的名義厚度=10mm水壓試驗校核試驗壓力公式（3-2）式中，PT——試驗壓力，MPa；P——設計壓力，MPa；——常溫材料下的許用應力，Mpa；——為設計溫度下的許用應力，MPa罐體試驗壓力夾套水壓試驗壓力材料的屈服極限滿足水壓試驗的強度要求。反應釜的其他附件反應釜的攪拌裝置選用槳式攪拌，攪拌容器內徑=1400mm，攪拌器直徑=700mm，故軸徑d=50mm螺栓d0選用M12型號4個，螺釘d1選用M12型號1個，δ=16，B=90，c=140，m=110，f=45，e=5，N/n=0.05，N為計算功率kw/n，攪拌器轉速r/min，N/n為攪拌器槳葉強度所允許的數值。計算溫度小于200℃。攪拌軸采用不銹耐鋼，采用光學行徑公差，直線度允許差為1000：0.15。攪拌軸可依靠對軸承支撐根據軸徑d=50mm軸速小于100，故選用8000型，推球軸型裝軸承。軸的公差常采用K6，外殼公差帶常采用H7安裝軸承處軸的配合表面粗糙度Ra=0.9，外殼孔與軸承配合表面的粗糙度Ra取1.5。反應釜的傳動裝置根據轉速，電機的功率選擇HG-5-745-78；轉速范圍為16~160r/min；電功率范圍為：0.6~30kW；選用BLD型。凸緣法蘭凸緣法蘭一般焊接于攪拌器封頭上，用于連接攪拌轉動裝置，亦可兼作安裝維修檢查用。由攪拌器直徑D2=700mm得，d1＝530，d2=830，k=780，d3=670，d4=720，h1=60，h2=100，h4=14，M24為14個螺柱，d5=26，R1=5，R2=4的凸緣法蘭。底蓋D2=700mm，機架公稱直徑D3=700mm，選RS和LRS型安裝底蓋。機架機架是安放減速機用的，應與減速機底座相匹配。選用雙支點機架后，故必須采用彈性聯軸器TK-100，標準WJ130。反應釜的軸封裝置反應釜的軸封密封采用填料密封，并選用標準填料箱，HG21537-892不銹鋼填料箱軸徑d=50mm選用。人孔人孔的設置是為了安裝、拆卸、清洗和檢修設備內部的裝置。選用人孔為圓型凸面RF型，直徑為600，HG21517-95標準選用。支座的選擇夾套反應釜采用立式安裝。因反應釜需保溫故選用標準耳式支座B型每臺反應釜常選用4個支座，但作承重計算時，考慮安裝誤差造成的受力情況的變壞，應按兩個支座計算。假設容器高比徑i=1.3，水平地震力容器外徑風壓高度變化系數容器總高度包括筒體高度、封頭、支座、攪拌器高度之和10m高度處基本風壓值水平風載荷支座實際承受載荷的近似計算（3-3）其中，—支座實際承受的載荷，kN—支座安裝尺寸，mm—重力加速度，取—偏心載荷，N—水平力作用點至底板高度，mm—不均勻系數，安裝3個支座取=1，安裝3個以上，=0.83—設備總質量，；—支座數量；—偏心距，；—水平力，取最大值，。故， 故選用4個支座可滿足要求。接管與管法蘭選用標準管法蘭：公徑直徑65，鋼管外徑76，接管伸出長度為200。液體出液管假設流量q為，，故，鋼管外徑。故選用，選用a型出料管。補強圈材料選用235-A，補強圈結構及坡口形式接管，壁厚選用形式。回收罐的選用基本尺寸的確定確定筒徑選取標準件：h1=300mm，h2=25mm，A=1.6652m2，容積為0.2545m2。確定筒體高圓整后筒體高度修正容強度計算（內壓計算）設備選用材料為Q235-A罐體內設計壓力P1=0.2Mpa罐體內設計溫度t1=25℃液柱靜壓力計算壓力設計溫度下許用應力罐體筒體計算厚度鋼板厚度負偏差C1=0.2mm腐蝕余量C2=2.0mm厚度附加量C=C1+C2=2.2mm罐體筒體設計厚度罐體封頭計算厚度罐體封頭厚度罐體筒體名義厚度罐體封頭名義厚度穩定性校核罐體筒體罐體筒體名義厚度厚度附加量罐體有效厚度罐體筒體外徑筒體計算長度系數系數查得A=0.00045，B=50許用外壓力故可確定罐體名義厚度罐體封頭罐體封頭的名義厚度厚度附加欲量罐體封頭有效厚度罐體封頭外徑標準橢圓封頭當量球殼外半徑查圖得查得系數B=98許用外壓力故罐體封頭名義厚度水壓試驗罐體試驗壓力材料屈服極限應力故水壓試驗校核滿足要求。冷凝器規格確定確定流體通過的空間冷卻水與蒸汽更易結垢，為使水垢的便于清除，故使冷卻水走管內，蒸汽走殼程。確定流體的定性溫度、物性數據并選擇冷凝器型式。殼程定性溫度為T=80℃，管程的定性溫度為℃兩流體的溫度差<50℃故選用固定管板式換熱器基本參數。由熱量衡算得，（3-4）式中，Q——熱量，KJ；Wc——液體流量，kg/s；CP——比熱容，J/kg-1·K-1；——進、出口溫差，℃3.2×106=WC×4.08×103×(40-25）WC=39.2kg/s計算平均溫差℃初選換熱器規格：根據液體粘度在，總傳熱系數的經驗值的范圍為580~1190W/(m2·K)。初選K0=6100W/(m2·k)選擇FA系列浮頭式換熱器規格如下：殼徑D：700mm；公稱面積S：111.35m2；管程數Np：2；管數n：342；管長L：4.5m；管子直徑：φ25×2。換熱器的實際傳熱面積：該換熱器的總傳熱系數為：核算總傳熱系數為：W/(m2·K)計算殼程對流傳熱系數：（3-5）設管外溫度tw=46℃，則冷凝器膜的平均溫度為℃查出膜溫63.0℃下水的物理常數為：，，W/m·℃對于正三角形排列，橫過管中心線的管數：故=1698.9W/m2·℃確定污垢熱阻m2·℃/Wm2·℃/W核算總傳熱系數K0（3-6）管材為碳鋼，導熱系數λw=45W/(m2·℃)=744.6W/(m2·℃)選用該換熱器時要求過程的總傳熱系數為則換熱器的傳熱面積的裕度符合要求。核算壁溫及冷凝液流型，核算壁溫的時候盡量忽略管壁熱阻，根據下列近似關系核算tw值。（3-7）核算冷凝液膜流型時，tw=47.98℃46℃誤差=與假設溫度基本相符故選用此規格冷凝器符合生產要求。儲罐采用臥式儲罐，根據要求需選用體積為1000L儲罐。罐高為1m，選取標準橢圓封頭為：h1=250mm，h2=25mm，A=1.3980m2，V=0.1980m3罐長=熱量計算能量衡算數據是設備選擇與計算的依據。熱量衡算主要依據能量守恒定律。過程熱量的平衡可以用下式表示：（3-8）式中Q1——物料帶入到設備的熱量，KJ；Q2——加熱劑或冷卻劑與系統交換的熱量，KJ；Q3——加熱的熱效應，KJ；Q4——物料流出設備時帶走熱量，KJ；Q5——加熱設備各部分所消耗的熱量，KJ；Q6—設備向四周散失的熱量，KJ；本文以單元設備來計算能量恒算，具體計算過程如下：酰化反應釜一次結晶釜二次結晶釜綜上所述，所選設備符合能量守恒，故符合生產要求。本章小結本章就生產中所需的設備的尺寸和型號進行了系統的計算，并在最后用熱量衡算核算所選設備符合實際生產要求。現將計算結果匯總如下：反應釜：筒徑：1400mm；選用標準封頭：h1=350mm，h2=25mm；A=1.539m3；容積為0.3977m3；筒體高度H=1690mm；夾套直徑1500mm，人孔直徑為600mm。選用槳式攪拌，攪拌軸采用不銹耐鋼，攪拌軸選用8000型，推球軸型裝軸承。軸的公差常采用K6，外殼公差帶常采用H7安裝軸承，軸的配合表面粗糙度Ra=0.9，外殼孔與軸承配合表面的粗糙度Ra取1.5。反應釜的傳動裝置：電機的功率選擇HG-5-745-78；選用BLD型。凸緣法蘭根據攪拌器直徑D2=700mm選取，d1＝530，d2=830，k=780，d3=670，d4=720，h1=60，h2=100，h4=14，M24為14個螺柱，d5=26，R1=5，R2=4的凸緣法蘭。選RS和LRS型安裝底蓋。選用雙支點機架后，故必須采用彈性兼軸器TK-100，標準WJ130。反應釜的軸封密封采用填料密封，并選用標準填料箱，按軸徑d=50mm選用HG21537-892不銹鋼填料箱。冷凝器選擇FA系列浮頭式換熱器規格如下：殼徑D：700mm；公稱面積S：111.35m2；管程數Np：2；管數n：342；管長L：4.5m；管子直徑：φ25×2。離心機SGZ1000型三足式2臺，電機功率：11kw；工作容積：1500L；外形尺寸(長×寬×高)：2350mm×1850mm×2200mm。回收罐采用立式回收罐，根據要求需選用體積為3000L回收罐。筒徑1200mm；選取標準件：h1=300mm，h2=25mm，A=1.6652m2，容積0.2545m2，筒體高度1000mm。干燥機多層圓筒間歇式流化床干燥機1臺，蒸發水分：200kg/h；耗電：20kw；尺寸(長×寬×高)：4600mm×2500mm×4500mm；熱效率70%。儲罐采用臥式儲罐，根據要求需選用體積為1000L儲罐。罐高為1mm；儲罐內徑：1000mm；選取標準橢圓封頭為：h1=250mm，h2=25mm，A=1.3980m2，V=0.1980m3。車間設備布置藥品生產質量管理規范（GMP）《藥品生產質量管理規范》(GMP)是藥品生產企業管理生產和質量的基本準則，是醫藥工業潔凈廠房設計的重要依據，必須嚴格執行。然而GMP在許多方面僅給出了一些指導原則和基本要求，在具體實施時，往往難以理解和把握，尤其是在進行醫藥工業潔凈廠房設計方面。因此，現階段如何利用GMP指導醫藥工業潔凈廠房設計具有十分重要的意義。GMP對藥品生產企業廠房與設施的要求藥品生產企業的廠房與設施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的藥用包裝材料生產中所需的建筑物以及與工藝配套的空氣調節、水處理等公用工程。GMP[11]要求制藥企業消除混藥和污染，最大限度地減少任何藥品生產所包含的、通過檢驗最終產品不能消除的風險。為達到這一目的，制藥企業生產必須具備與其生產相適應的廠房和設施，這包括規范化廠房以及相配套的凈化空氣處理系統、照明、通風、水、氣體、洗滌與衛生設施、安全設施等。因為廠房與設施是藥品生產的重要條件，是實現GMP的“硬件”；WHO及各國的GMP中均有關于廠房與設施的專門章節。國家藥品監督管理局1998年修訂的《藥品生產質量管理規范》(以下簡稱《規范》)第三章和第四章亦對廠房與設施條件作了具體要求。車間設備布置設計原則車間設備布置設計就是確定設備在車間平面與立面上的位置，保證操作方便，避免人流、物流的紊亂。具體原則如下：滿足GMP的要求滿足工藝要求車間內部的設備布置盡量與工藝流程一致，盡可能利用工藝過程使物料自動流送，避免中間體和產品有交叉往返的現象。操作中相互有聯系的設備應布置在彼此靠近的，并保持必要的間距。在保證合理的操作通道和活動空間、行人的方便、物料的輸送外，在設備周圍留出存一定數量原料、半成品、成品的空地，必要時可做一般的檢修場地，并在設計時，還應保留車間擴建的位置。設備的布置盡可能對稱，對相同或相似設備應集中布置，并考慮相互調換使用的可能性和方便性，以充分發揮設備的潛力。有潔凈要求的生產廠房，投資大，經常性費用（水、電、汽）高，因此，在滿足工藝要求的前提下，應盡量減少其建筑面積。潔凈度要求不同的要有防污染設施。如：氣閘、風淋室、緩沖間及傳遞窗等。空調室應緊靠潔凈區，使通風管道線路最短，合理的布置回風管道，發揮潔凈空調效果。滿足建筑要求：設備穿孔必須避開主梁；廠房出入口，交通道路，樓梯位置都要精心安排，一般廠房大門寬度要比所通過的設備寬度大0.2m左右。廠房設計廠房與設施是藥品生產的基本條件，涉及到各種建筑物、給排水、HVAC、電氣、安全消防等公用工程。藥品生產企業在設計上必須從降低人為差錯、防止藥品交叉污染和混雜、建立產品質量體系和設備選擇等方面對廠房、設施等硬件進行考慮。降低人為差錯各操作室必須有足夠的面積和空間，防止因場地擁擠而造成操作上的差錯。布置上必須設置能區分檢驗前和檢驗后之原輔料。半成品和成品的存放區，以便有效地分出待驗品、合格品和不合格品，不因存放的混亂而造成生產上的差錯。設置中央稱量室。任何劑型共同而又最重要的基本操作就是按處方正確稱量。同時要求稱量室的凈化級別與生產區相同。防止藥品交叉污染和混雜所謂交叉污染是指通過人流、工具傳送、物料傳送、空氣流動等途徑，造成不同品種藥品的成分互相干擾、污染，或是因人、工器具、物料、空氣等不恰當的流向，讓潔凈級別低的生產區的污染物傳人潔凈級別高的生產區而造成污染。所謂混雜是指因車間平面布局不當及管理不嚴，造成不合格的原料、中間體及半成品誤作為合格品繼續加工、包裝出廠，或生產中遺漏任何生產程序或控制步驟。為防止污染，對進入潔凈室的人和物要進行凈化處理。因此，布置上要考慮于房間設置與凈化級別相適應的凈化設施，如換鞋、更衣、盥洗\緩沖等人體凈化設施。物料人口應單獨設置，傳遞的路線應盡量地短。物料進入潔凈區之前必須進行清潔處理，因此物料入口處要設置清除外包裝的房間。無菌生產所需的物料經無菌處理后再從傳遞窗中傳送。房間應裝有防塵及捕塵設施。生產原料為防止污染，必須貯藏在與其他物料明顯分開的場所。取樣時更要有防止原料與樣品被污染的設施。廠房應裝有防塵及捕塵設施，空調系統的排氣應經凈化處理。工藝過程中產生粉塵、有害物質、易燃、易爆物質的工序，其操作室與其他房間或區域之間應保持相對負壓，這時可使走廊保持正壓，走廊的潔凈度應同生產房間相同。高活性有毒害藥物的精制、干燥室和分裝室既要阻止外部污染空氣的流人，又要防止內部空氣的流出。因此，室內要保持正壓，與相鄰房間或區域之間要保持相對負壓。建筑物要求密閉，不使外界未經凈化的空氣進入潔凈廠房，并且要設有“三廢”處理設施和防止昆蟲、動物進入的措施。潔凈廠房[12]操作室內的地面、墻壁和頂棚等，要使用發塵量小的建筑材料。對于無菌室等潔凈級別要求高的房間，所用的裝修材料還須經得起消毒、清潔和沖洗。為防止微生物的污染，對最后不能熱壓滅菌的制劑產品必須在濾除空氣中微生物的無菌室內進行生產。潔凈室[13]內使用的設備盡量密閉，并附有吸塵裝置。生產所用的設備、器械和容器具，尤其是與藥物直接接觸的部分必須使用不與藥品起作用、不吸附藥物的材料。設備的傳動部件要密封良好，結構上要防止運轉時潤滑油、冷卻劑等對物料的污染。車間布置方案大型設備，如：酰化釜、回收罐，擺放位置不能妨礙門窗開啟，并且設備布置要使工藝流程順暢，工藝管線段，工人操作方便。生產中使用的離心機，運轉時，能產生震動，應擺放在底層，并不與柱子、墻體相連。生產中需要用到純化水，盡量將車間布置在純化水附近，保證用水的通暢。產品的包裝操作，設置在臨近的工作區內，不要布置在同一工作區，在對墻壁打孔時，應避開承重墻。包裝區與生產區應盡量避免物料交叉，最好設置一間緩沖間，避免物料混雜。根據生產工藝[14]要求，通過對主要生產設備的計算和選型，將車間總尺寸設計：長為約為30米，寬約為15米，高約為5.5米。并將反應釜、結晶釜置于3米高的鋼臺上，其他設備均安裝在地上。設計廠房尺寸如下表4-1所示。表4-1廠房尺寸匯總房間長，mm寬，mm原料室30006000包裝材料暫存30006000化驗室30006000配電室30006000（男）女廁30003000換鞋間30006000（男）女一（二）更衣室30003000手消間30006000辦公室60003000（人）緩沖室60003000成品室30003000（物）緩沖間30003000生產區180006000干燥區60006000包裝室30006000管道設計管道材料、閥門和附件管道材料應根據所輸送物料的理化性質和使用工況選用。采用的材料應保證滿足工藝要求，使用可靠，不吸附和不污染介質，施工和維護方便。工藝物料的干管不宜采用軟性管道。不得采用鑄鐵、陶瓷、玻璃等脆性材料。當采用塑性較差的材料時，應有加固和保護措施。引入潔凈室的明管材料宜采用不銹鋼。輸送純化水、成品的管道材料宜采用低碳優質不銹鋼或其他不污染物料的材料。工藝管道上閥門、管件和材料應與所在管道的材料相適應。潔凈室內采用的閥門、管件除滿足工藝要求外，應采用拆卸、清洗、檢修均方便的結構形式。管道與設備采用金屬管材連接，如需用軟管時，應采用可靠的軟性接管。管道的安裝、保溫技術夾層、技術夾道中的干管連接宜采用焊接。管道與閥門連接宜采用法蘭、螺紋或其他密封性能優良的連接件。凡接觸物料的法蘭和螺紋的密封應采用聚四氟乙烯。穿越潔凈室墻、樓板、頂棚的管道應敷設套管，套管內的管段不應有焊縫、螺紋和法蘭。管道與套管之間應有可靠的密封措施。潔凈室內應少敷設管道，引入潔凈室的支管宜暗鋪。潔凈室內的管道應排列整齊，盡量減少閥門、管件和管道支架。潔凈室內的管道應根據其表面溫度，發熱或吸熱量及環境的溫度和濕度確定保溫形式。冷保溫管道的外壁溫度不得低于環境的露點溫度。管道保溫層表面必須平整、光潔、不得有顆粒性物質脫落，并宜用金屬外殼保護。潔凈室內的管外壁均應有防銹措施。潔凈室內的各類管道均應設指明內容物及流向的標志。本章小結本章根據GMP以及為了確保生產的正常進行的原則對主要設備的安裝以及設計的注意事項等進行了說明，并對車間總尺寸設計為：30000×15000×5500，并且按照反應的需要，將酰化反應釜以及結晶釜安裝于3米高的操作臺上，其它的設備則就地安裝。除此之外本章還對車間管道的選材等做出了詳細的闡述。公用工程系統排水系統排水系統的任務是將來自洗滌與衛生器具和生產設備排除的污水、以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去，同時藥品生產的潔凈要求需防止室外排水管道中的有害氣體、臭氣、有害蟲類進入室內，產生微生物污染。醫藥工業所產生的污水有3類。生活污水衛生潔具、洗手設施、淋浴設施等排出的污水。生產廢水生產過程中所產生的污水和廢水，包括設備及容器洗滌用水、冷卻用水等。雨水包括屋面的雨水及融化的雪水。醫藥工業室內排水體制一般采用分流制，生活污水、生產廢水及雨水分別設置管道排出去。生活污水和生產廢水排放前應先進行預處理，達到接口指標后才能排放至城市污水處理廠的總體管道；或者建造污水處理站，達到國家規定的排放標準后才能排人城市市政總管或水體。藥品生產企業排水系統除須遵守我國的給水、排水設計、施工和驗收規范外，還必須遵守《規范》的有關規定。采取的措施主要如下。阿司匹林原料藥的生產潔凈等級為三十萬級，要求潔凈室中應把水斗和地漏的數量減少到最低的程度。潔凈室內與下水管道連接的設備、清潔器具和排水設備的排出口以下部位必須設存水彎或水封裝置。設在潔凈室的地漏，要求材質不易腐蝕、內表面光潔，例如不銹鋼材料；不易結垢，有密封蓋，開啟方便；有水封能防止廢水廢氣倒灌，允許沖洗地面時臨時開蓋，不用時則將蓋蓋死，必要時還應根據產品工藝要求，灌以消毒劑定期消毒滅菌，從而可以較好地防止污染。現在國內已開發了這種醫藥工業的新型專用地漏。下水管路必須有足夠大的管徑和安裝坡度，使流水暢通無阻。在排水立管上設置輔助通氣管或專用通氣管，使室內外排水管道中散發的有害氣體能排到大氣中去，并使水流暢通，防止水封被破壞。蒸汽冷凝水應返回鍋爐房，若是直接排放的，應設置單獨的管道，以防止疏水器后的蒸汽背壓將殘余汽、水通過下水道及地漏沖到其他房間，造成污染。質監部門及生產上產生的酸堿廢水亦應設置專用管道，并采用PVC塑料管或ABS工程塑料管，引至酸堿處理裝置。排水主管不應穿過潔凈度要求高的房間，排水主管應盡量靠柱、墻角敷設，并用鋼絲網、水泥粉光。盥洗間的洗手池水龍頭最好采用感應式帶吹干裝置，尤其是無菌室，以避免交叉污染。潔凈室洗滌間的水槽形式有兩種：一種是不銹鋼水斗；另一種是地槽，上鋪不銹鋼格柵，這種形式較好，尤其適用于大工具、大設備的清洗。總之，潔凈區域應盡量避免安裝水斗和下水道，而無菌操作區應絕對避免，如需安裝的，則設計時應考慮其位置便于維護、清潔，使微生物污染降低到最小程度。電氣和照明系統電氣設計和安裝潔凈室(區)的電氣設計和安裝[15]必須考慮對工藝、設備甚至產品的變動的靈活性，便于維修，且保持廠房的地面、墻面、吊燈的整體性和易清潔性。潔凈室(區)的電源進線應設置切斷裝置，并宜設在非潔凈區便于操作管理的地點。潔凈室(區)的消防用電負荷應由變電所采用專線供電。潔凈室(區)內的配電設備，應選擇不易積塵、便于擦拭、外殼不易銹蝕的小型暗裝配電箱及插座箱，功率較大的設備宜由配電室直接供電。潔凈室(區)內不宜直接設置大型落地安裝的配電設備。潔凈室(區)的配電線路應按照不同空氣潔凈度等級劃分的區域設施配電回路。分設在不同空氣潔凈度等級區域內的設備一般不宜由同一配電回路供電。進入潔凈室(區)的每一配電線路均應設置切斷裝置，并應設在潔凈區內便于操作管理的地方。如切斷裝置設在非潔凈區，則其操作應采用遙控方式，遙控裝置應設在潔凈區內。潔凈室(區)內的電氣管線宜暗敷，管材應采用非燃燒材料。潔凈室(區)內的電氣管線管口、安裝于墻上的各種電器設備與墻體接縫處均應有可靠密封。照明設計和安裝藥品生產企業有相當數量的潔凈室(區)處于無窗的環境中，它們需要人工照明，同時由于廠房密閉不利防火，增加了對事故照明的要求，無窗潔凈室與自然采光的潔凈室比較，無窗的優點在于：一是有利于保持室內穩定的溫度、濕度和照度；二是確保了外墻的氣密性，有利于保證室內生產要求的空氣潔凈度。潔凈廠房的照明應由變電所專線供電。潔凈室(區)的照明光源宜采用熒光燈。室內照明應根據不同工作室的要求，提供足夠的照度值。主要工作室一般不宜低于300Lx，輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化用室可低于300Lx，但不宜低于150Lx。對照度要求高的部位可增加局部照明。潔凈室(區)內一般照明的照度均勻度不應小于0.7。潔凈室(區)內應選用外部造型簡單、不易積塵、便于擦拭的照明燈具，不應采用格棚型燈具。潔凈室(區)內的一般照明燈具宜明裝，但不宜懸吊。采用吸頂安裝時，燈具與頂棚接縫處應采用可靠密封措施。如需要采用嵌入頂棚暗裝時，安裝縫隙應可靠密封，防止頂棚內非潔凈空氣漏人室內。燈具結構必須便于清掃，便于在頂棚下更換燈管及檢修。事故照明可采用以下方法處理：a．設置備用電源，接至所有照明器，斷電時備用電源自動接通。b．設置專用事故照明電源，接至專用應急照明燈。同時，在安全出口和疏散通道轉角處設置標志燈，專用消防口處設置紅色應急照明燈。c．設置帶蓄電池的應急燈，平時由正常電源持續充電。事故時蓄電池電源自動接通。此燈宜裝在疏散通道上。有防爆要求的潔凈室，照明燈具選用和安裝應符合國家有關規定。潔凈室(內)可以安裝紫外線殺菌燈，但須注意安裝高度、安裝方法和燈具數量。a．紫外線波長為136nm～390nm，以253.7nm的殺菌力最強，但紫外線穿透力較弱，只適用于表面殺菌。b．紫外燈通常按相對濕度為60％的基準設計，室內濕度增加時，照射量應相應增。采暖通風及潔凈凈化系統采暖通風系統采暖是在冬季調節生產車間和生活場所的溫度，從而滿足生產工藝和人體生理的要求，實現制藥生產的正常進行。本車間采用集中供暖。供暖方式為熱水式中低溫熱水采暖系統采暖。保證生產車間和輔助車間溫度滿足現行《工業企業設計衛生標準》。在非工作時間內保持生產車間室溫在5℃左右。潔凈凈化系統阿司匹林生產車間為三十萬級，空氣凈化處理，應采用初效、中效過濾器二級過濾。因乙酸酐是催淚的有毒物質，故生產車間的空調設計采用全新風系統作為送風系統見圖5-1。空調設計參數見表5-1。表5-1空調設計參數潔凈區級別溫度，℃相對濕度，%換氣次數或流速，次/h三十萬級區18~2645~658~15空氣過濾器的選用、布置方式需符合下列要求：初效空氣過濾器不應選用浸油式過濾器。中效空氣過濾器且集中設置在凈化空氣調節系統的正壓段。阿司匹林原料藥精制、干燥工序空氣凈化系統，如經處理仍不能避免交叉污染時，則不應利用回風。送風、回風和排風的啟閉應聯鎖。系統的開啟程序為先開送風機，再開回風機和排風機。系統關閉時聯鎖程序反之。本生產車間為非連續運行的潔凈室，可根據生產工藝要求設置值班風機，并保持室內空氣潔凈度和正壓，防止室內結露。全新風系統特點：①全部空氣量都來自室外，經處理后送入室內。②室內的回風口不是把空氣吸回系統，而是通過排風管送出室外，每個房間可以單獨排放，也可以幾個房間聯合排放。③排風量小于送風量時，室內保持正壓，反之為負壓。空調裝空調裝置潔凈車間排風機組圖5-1全新風系統氣流組織的選擇應符合下列要求：①潔凈室的氣流應滿足空氣潔凈度和人體健康的要求，并應使潔凈工作區氣流流向單一。②回風口宜均勻布置在潔凈室下部。③余壓閥宜設在潔凈空氣流的下風側，不宜設在工作面高度范圍內。④非單向流潔凈室內設置潔凈工作臺時，其位置應遠離回風口。⑤潔凈室內有局部排風裝置時，其位置應設在工作區氣流的下風側。⑥潔凈室的氣流組織和送風量，采用頂送，上側墻送風。回風方式單側墻下部位置為回風口，走廊回風。換氣次數不少于12次/h。⑦風管斷面尺寸應考慮對內壁的清潔處理，并在適當位置設清掃口。⑧凈化空氣調節系統的新風管、回風總管，應設密閉調節閥。送風機的吸入口處和需要調節風量處，應設調節閥。潔凈室內的排風系統，應設置調節閥、止回閥或密閉閥。總風管穿過樓板和風管穿過防火墻處，必須設置防火閥。⑨在中效和高效的空氣過濾器前后，應設置測壓孔。在新風管和送回風總管以及需要調節風量的支管上，應設置風量測定孔。⑩風管以及風管的保溫、消聲材料及其粘結劑，應采用非燃燒材料或難燃燒材料。筑物防雷設計根據計算本廠區建筑預計雷擊次數均小于0.06次每年。生產車間有2個爆炸危險環境設計考慮為二類防雷建筑，其它各建筑物均為三級防雷建筑。各建筑按照《建筑防雷設計規范》規定設計。一般建筑屋面設避雷帶保護，利用現澆注內鋼筋作為防雷引線，利用其建筑基礎做接地極并連成網格。綜合制劑車間、提取車間為輕鋼結構，利用其金屬屋面作為接閃器，利用鋼柱作為引下線，利用其建筑基礎作接地極并連成網格。防及火災報警系統生產阿司匹林所在的固體制劑車間為潔凈廠房，建筑耐火[16]等級為二級，生產區的火災危險性為丙類。廠區的消防設施有水消防系統、滅火器系統及火災報警系統。水消防系統，室外水系統，室外消防水量為30l/s，火災延續時間按2小時計。消防水管道與生產、生活管道合用環網，采用無縫鋼管（焊接）。開發區進廠管道為DN150，壓力≤0.35Mpa，進廠區進500M3蓄水池，其中380M3為消防水，經加壓后使用。室內水系統，室內水消防設室內消火栓，箱旁設有報警按鈕，報警到廠區值班室。滅火器系統，滅火器配置類型為MPZ3手提式二氧化碳化學滅火器，固體制劑車間配置數量為12具。火災報警系統，全廠實行二級報警系統，在固體制劑車間設置感煙探測器，發生火情時報警至值班室，自動開啟消防水泵并切斷風機電源，防止火情蔓延。本章小結本章按照GMP要求對生產車間的輔助設施進行設計：包括排水、供水系統，供電系統，采暖通風系統、全新風系統以及反應后期廢水的處理等。已確保生產過程的安全以及合理。結論本論文根據我國現有的制藥設備水平以及GMP要求，對年產一千噸阿司匹林生產車間進行了設計。對阿司匹林本身做了簡單的概述開始，對生產過程中的物料衡算、設備選型及工藝尺寸計算、熱量衡算以及車間具體的細節都作出了設計。本過程采用了國內比較成熟的生產工藝和方法，并采用最佳的生產工藝流程進行最佳的布置，在滿足GMP要求基礎上，從而得出所需設備尺寸以及型號等，進而估算出車間的大致尺寸，若將生產設備合理布置需要長為30米，寬為15米，高為5.5米并將反應釜、結晶釜置于高3米的鋼臺上，其他設備則可安裝在地上。并且本設計在對主要設備選型之后，繪制完成阿司匹林生產工藝流程圖；生產平面布置圖；車間剖視圖；反應設備裝配圖，附有設備一覽表和技術要求，為非制藥工程技術人員進行制藥工程相關設計提供了依據和幫助。致謝畢業論文暫告收尾，這也意味著我在哈爾濱理工大學四年的學習生活即將結束。回首既往，自己一生最寶貴的時光能于這樣的校園之中，能在眾多才華橫溢的老師們的熏陶之下度過，實是榮幸之至。在這四年的時間里，我在學習和思想上都受益匪淺。這除了自身的努力之外，與各位同學、老師和朋友的關心、支持與鼓勵是分不開得。論文的寫作過程是枯燥艱辛又富有挑戰的。老師的諄諄教導、同學的出謀劃策以及家長的支持鼓勵是我堅持完成論文的動力源泉。在此我要特別的感謝我的導師艾恒雨老師。從論文的選題、文獻的采集、構架的設計、結構的布局到最終的論文的定稿，從內容到格式，從標題到標點，他都費盡心血的給予了幫助和指導。感謝制藥系的各位同學，與他們的交流使我受益頗多。時間的倉促以及自身專業水平的不足，整篇論文中肯定存在我尚未發現的缺點和錯誤，懇請閱讀此篇論文的老師給予指正，不勝感激！參考文獻Handal-Vega，SyntheticProceduerfortheManufactureofAsprin［P］．UnitedStatesPatent：2001，6（14）：278蘭州大學、復旦大學化學系有機化學教研室．有機化學實驗[M]．北京：高等教育出版社，1994，2：58任春暉，高文革．阿司匹林的用途及進展[J]．中華臨床內科雜志2004，12(6)：1045~1046韋志英．阿司匹林的新用．中國醫藥導報，2006，3(35)：98CorleyDA，KerlikowskeK，VermaR，etal．ProtectiveAssociationofAspirinNSAIDsandEsophagealCancer：asystematicreviewandmeta2analysis．Gastroenteroloy：2003，124：47~56BosettiC，GallusS，LaVecchiaC．Aspirinandcancerrisk：AnUpdateto2001．EurJCancerPrev：2002，11：535~542傅汛安，李瑞云．阿司匹林治療頑固性春季結膜炎[J]．中國醫藥學雜志，1997，17(10)：452-453H·Yan，AC·Willis，JJ·Harding．GammaIIICrystallinisthePrimaryTargetofGlycationintheBovineLensIncubatedUnderPhysiologicalConditions．BiochemJ：2003，374(3)：677~685林沛和，李承范．乙酸鈉催化合成阿司匹林[J]．河北化工，2006，29(4)：19~20范田園，王杰，魏樹禮．阿司匹林包衣脈沖片劑的研究[J]．北京醫科大學學報．2000，32(3)：232-234國家藥品監督管理局，《藥品生產質量管理規范》，1998JG71-90，《潔凈室施工及驗收規范》，1998GB50073-2001，《潔凈廠房設計規范》，2001劉紅霞，梁軍，馬文輝等．藥物制劑工程及車間工藝設計．2006，5：273-289GBJ23-82，《電氣裝置安裝工程施工及驗收規范》，2001GBJ16-87，《建筑設計防火規范》，2001附錄A阿司匹林對卡托普利引起的咳嗽的逆轉作用余靜，趙鋒，郭雪婭，閻煒，李秀麗，常鵬，張繽（蘭州大學第二醫院心內科，甘肅蘭州730030）摘要目的觀察卡托普利相關的咳嗽特點及應用卡托普利、氯沙坦血栓素B2（TXB2）和6-酮前列環素F（6-Keto-PGF1α）的變化，并對卡托普利咳嗽患者使用氯沙坦或加用阿司匹林后咳嗽特點進行分析。方法心血管病患者598例分為卡托普利組300例和氯沙坦298例，觀察兩組咳嗽發生率及咳嗽特點，對56例卡托普利咳嗽患者28例改服氯沙坦，另28例加服阿司匹林。應用放射免疫分析法檢測用藥前后血、尿TXB2和6-Keto-PGF1α。結果（1）咳嗽發生率在卡托普利組為18.67%，氯沙坦組為1.68%。卡托普利組咳嗽者28例換用氯沙坦之后，27例咳嗽停止；另外28例加用阿司匹林300mg/d后，21.43%咳嗽消失，25%咳嗽減輕；（2）卡托普利咳嗽者，TXB2升高，血尿總6-Keto-PGF1α下降，TXB2/6-Keto-PGF1α比值在改服氯沙坦或加阿司匹林后下降（P<0.05或P<0.01）。結論血栓素和前列環素變化失衡是卡托普利咳嗽的原因之一。卡托普利咳嗽患者可換用氯沙坦，加服阿司匹林可增加卡托普利在心血管病患者中應用的比例，降低治療費用。關鍵詞卡托普利；咳嗽；阿司匹林；氯沙坦1.介紹血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE-Ⅰ)常常會引起咳嗽，由于血管緊張素轉換酶(ACE)會形成非特異性酶，促進最強的血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)的生成。ACE-Ⅰ可能減少，使其失去原有的活性。β2作用于支氣管，然后導致前列腺素合成的增加。它可以激發C纖維分布在支氣管和上皮細胞呼吸域，然后引起咳嗽。在本研究中，我們調查了病理機制有關的咳嗽和卡托普利(CT)/氯沙坦(LS)治療，尤其是它的后繼產品（前列腺血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列環素F(6-Keto-PGF1α））之間的關系。我們的研究結果顯示，阿司匹林能緩解卡托普利引起的咳嗽。2.方法2.1患者598名罹患心血管疾病的患者被納入這個實驗，而那些有腎臟功能低血癥、急性或慢性呼吸道疾病以及非甾類抗炎藥(NSAID)的已經被排除。在這598名病例外，還有212人患有高血壓，147人患有冠狀動脈心臟病，42人患有擴張性心肌病與心瓣膜疾病，197人患有心肌炎及甲狀腺機能障礙等等。病人使用ACE-I或ARB被診斷出，然后分為兩組，即CT組和LS組。主要臨床特點都是使用了由上海醫藥廠和美國MSD有限公司大量生產的帶有標簽1.25mg和COZAAR50mg的藥片。表1主要臨床特征組別數量男性女性年齡（年）平均劑量（㎎/d）CT組30017912159.02±17.9674.58±14.15LS組29811711760.22±13.5859.57±6.342.2咳嗽的發生率及其特點根據咳嗽的嚴重程度可將其分為5組：不咳嗽、輕微咳嗽、咳嗽、劇烈咳嗽、嚴重咳嗽。嚴重每次咳嗽的時間及康復期的患者或持續時間后咳嗽，CT或LS治療已被采用。如果患者服用CT片后仍咳嗽，他們將被進一步分成兩組：一組采取LS治療另一組額外添加阿斯匹林(300mg/d)。咳嗽的特點和發生率被推倒重來。2.36-Keto-PGF1α和TXB2濃度在等離子體和尿液中含量的測定周邊靜脈血液的血漿樣品要分離兩次：藥物治療前兩周及藥物治療之后的兩周在同一天中收集3ml早上的尿液樣本。所有樣本保存在零下20攝氏度，在藥物治療后仍咳嗽的患者按照奇偶被分為兩組，一組用藥CT另一組每天用300mg阿司匹林片。取得治療前與治療後的血液及尿液樣本，并儲存于-20°C。依照對照表以放射免疫檢定法測得血漿與尿液里的TXB2和6-Keto-PGF1α濃度。所有的試劑都是由北京的DONGYA免疫局購入。2.4統計分析列舉數據分析采用X2測試。提出了測量數據和被評估配對匹配量表。3.結果3.1咳嗽發病率19名男病患與39名女病患，總計56名在接受CT治療後仍有咳嗽現象。因此，咳嗽的發病率在CT治療里是18.67％（56/300）。相反的，在298的病例中只有五名病患在接受LS治療後仍發現有咳嗽現象，咳嗽的發病率在LS治療里為1.68％。56起接受CT的咳嗽病例，平均的分成兩個小組接受第二次的試驗。在第一組，總計28名里的27名病患在將CT治療換成LS治療後停止咳嗽。另一小組的病患在服用了300mg/d的阿司匹林後，有6名病患停止咳嗽現象，其中包括四起輕微咳嗽，一起輕度咳嗽和一起的重度咳嗽。因此，服用阿司匹林治療咳嗽的有效率為21.43％（6/28）。同時有七名病患的減緩癥狀：一名重度咳嗽病患減緩為輕度咳嗽，三起輕度咳嗽減輕為輕微咳嗽，還有三起重度咳嗽轉為輕微咳嗽，改善率為25％。其馀的15名（53.57％）病患依然有與之前相同程度的咳嗽現象。

3.2咳嗽的特點在CT治療中沒有得到改善而接受第二次試驗的56名病患中，包括了9起輕微咳嗽，24起輕度咳嗽，18起重度咳嗽以及5起特重度咳嗽。在表格二中顯示出CT的劑量多寡與咳嗽的程度并無相關。表2咳嗽程度與CT劑量咳嗽程度數量CT計量（㎎/d）輕度咳嗽973.34±13.49中度咳嗽2475.48±14.31重度咳嗽1879.72±15.35特重度咳嗽578.57±12.45接受CT治療後的而復發的經歷平均天數為3.27±1.9天。而轉為LS治療或阿司匹林治療的經歷平均天數為5.12±3.97天。3.3LS治療與CT治療對血漿與尿液中TXB2和6-Keto-PGF1α濃度的影響

表格3顯示在60名接受LS治療的病患血漿與尿液中TXB2和6-Keto-PGF1α的濃度。治療前，接受CT治療的病患與接受LS治療的病患血漿與尿液中TXB2和6-Keto-PGF1α的濃度相同。表3LS與CT治療前的血漿與尿液中TXB2和6-Keto-PGF1α濃度比較檢驗項目LSgroup（n=56）CTgroup（n=56）P血液中TXB2（pg/mL）95.35±28.4790.32±29.53＞0.05尿液中TXB2（pg/mL）97.47±26.4892.73±28.21＞0.05血液中6-Keto-PGF1α（pg/mL）100.68±38.64106.39±42.14＞0.05尿液中6-Keto-PGF1α（pg/mL）229.57±32.89218.71±39.69＞0.05血液中TXB2/6-Keto-PGF1α1.69±0.821.43±0.63＞0.05尿液中TXB2/6-Keto-PGF1α0.52±0.310.52±0.32＞0.05表格4指出與在接受CT治療而得到痊愈的病患相比，未痊愈的病患血漿中的TXB2濃度較低，但血漿與尿液中的6-Keto-PGF1α濃度較高。此外，TXB2/6-Keto-PGF1α的濃度未痊愈的病患也比痊愈的病患還來的高。表4咳嗽未治愈和已治愈的患者在經過CT治療前后尿液和血液中TXB2和6-Keto-PGF1α濃度比較檢驗項目咳嗽治愈組（n=60）咳嗽未治愈組（n=56）P血液中TXB2（pg/mL）89.57±30.13101.23±28.46＜0.05尿液中TXB2（pg/mL）93.08±30.22100.61±29.38＞0.05血液中6-Keto-PGF1α（pg/mL）112.30±31.8298.78±34.01＜0.05