純化水系統檢查指南提示：該文獻參考研究者及其它FDA人員的資料，它不屬于FDA且未授予個人任何專利。該指南主要從微生物的影響來評價用于藥品和藥物生產的高純化水系統，并評論了不同型號系統的設計及這些產品的一些問題，和其它指南相同，該指南只對高純化水系統的評估起指導作用但并不包括全部指標。另外可參考藥物質量控制實驗室的微生物檢查指南（May，1993）。1．系統設計在設計一個系統時最初首先要考慮的是生產的產品類型。對注射用藥物來說，由于涉及到熱源質，所以得用注射用水。產品制劑、最后的組分洗滌及生產中所用儀器的洗滌都要用到注射用水。USP中規定的生產注射用水方法只有蒸餾法和反滲透（逆向滲透）法。但是，在大量制藥工業，生物技術工業及一些國外公司中，都用超濾法將用于注射給藥的藥物中的內毒素減到最少。在一些眼藥產品（如眼藥水）及一些吸入產品（如吸入用的消毒水）中，由于有熱原質規格，所以在其制劑中要用注射用水。但是，大部分吸入及眼科產品的制劑都使用純化水，純化水還用于局部用藥、化妝品及口服產品。設計一個系統其次要考慮的是系統溫度。溫度在65-80oC的系統被認為可自我消毒。雖然對一個公司來說其它系統更便宜一些，但維護費，試驗和潛在問題會比省下來的能量價值更高。系統是循環還是單向也是設計系統時所要考慮的重點之一。顯然，讓水持續流動是污染很少的方法，一個單向水系統基本上是“死角”("dead-leg")。最后的也是最需要考慮的一點是風險評估或所期望的質量水平。應該認識到不同產品需要不同質量的水。注射用藥需要無內毒素的高純水，局部用藥和口服用藥所需水沒有內毒素的要求，純度要求稍低。即使局部用藥和口服用藥也由于各種因素影響要用不同質量的水。比如，在抗酸劑中防腐劑起一定作用，所以得更嚴格規定其微生物指標。質量控制部門應該用系統中的水評估每步的產品生產并根據對微生物最敏感的產品確定微生物限值。對于敏感的藥品，在系統中水作用限制嚴的情況下，廠商可在生產過程中加一步除微生物操作。2．系統確認高純化水系統的驗證基本上參考《注射用藥協會技術報告》第四章“注射用純化水系統驗證的設計觀念”。緒論提供指導并陳述：“驗證經常會使一種方法的使用陷入挑戰。在這里，不需要把微生物介入整個體系,因此，重點放在特殊檢查點微生物質量和檢測設備裝置的定期測試上，在測試過程中，確?？偟南到y運作正常并持續完成預定任務?！痹谝黄炞C報告的評論中或在一個高純化水系統的驗證中，應該考慮幾方面影響。文件應包括對系統的描述及一張照片。畫面應顯示出系統中水從進入到使用處的所有裝置，也應標明所有的取樣點及其名稱。如果一個系統沒有圖片，通常會被認為不具備該條件，會認為如果圖片都沒有，那么怎么進行系統驗證呢？質量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取樣呢？所觀察的那些沒有圖片的設施中存在嚴重問題。每年的圖片應該和實際系統相匹配，以確保其精確性、察覺未報告的變化并確定系統的報告變化。確定所有的裝置和管道都正確安裝并按指定要求工作后，水系統驗證的第一要依靠所有純化水系統，并進一步處理最后的產品和它的使用。例如，經冷凍處理用來生產藥品的純化水應該是無有害有機體的。有害有機體定義為在指導下用藥時會導致感染的任何有機體或在藥品生產過程中能繁殖的的任何有機體。如藥物質量控制實驗室的微生物檢查指導所指出的那樣，特殊的污染物通常比數量多少更重要。水系統中存在的有機體可能漂浮在水面上或者吸附在管道壁或罐壁上。吸附在壁上的就是我們所知道的生物被膜，可持續脫落有機體。從而，在一個系統中污染分布就不均勻，一次取樣不能真實反映系統的污染類型和水平。在一個樣品中10CFU/ml的量和在后來樣品中100或1000CFU/ml的量將是不切實際的。因而，在設立生產不消毒產品時所用的高純化水系統所允許的污染標準時，需要知道產品的使用，處方（防腐系統）和生產過程。比如，抗酸劑沒有一個有效的防腐系統，要求作用限度最大為100CFU/mL。USP在他們的不消毒產品的微生物特征專論中給出一些指導，它指出“在不消毒藥品中微生物的重要性評估要聯系產品的使用，產品的性質和對使用者的內在危害。”在一些特殊專論中提出的問題不僅僅是指有機體，還指出每家廠商應該評估他們的產品，制造方式，并在用該水生產的風險最大的產品基礎上，給水系統建立可行的不超過最大作用限度的污染作用限度。4.注射系統用水在注射系統用水的評價和評估中，有幾項涉及大多數蒸餾設備廠商所推薦的水預處理方式并明確規定所需的單位。原水在系統中，由于季節變化和其它制藥設備控制等客觀因素的影響，水質會產生變化。比如：在春季（至少在N.E.時），大家知道有害有機體繁殖很快。同時，新的建筑或燒火會導致水資源的損耗，從而導致污染嚴重的水以不同形式流入。一個好的水系統應能在極端情況下保持正常運轉，顯然，唯一的辦法是定期監測原水質量。如果水取自市立水系統，那么市政當局的報告可以在內部測試場所使用。5．蒸餾器Figures3-5是WFI系統的一個典型基本圖表。大多數新系統使用多效蒸餾。在一些設施中，有內毒素污染的根據。在一個系統中出現由于給水閥故障和在蒸餾器控制不當導致蒸餾水中攜帶有原水的小液滴。Figure3Figure4Figure5.在另一系統中有內毒素問題，據說啟動時冷凝器中有將近50升WFI。由于水在冷凝器中可能會放好幾天（例如，整個周末），這被認為是使內毒素水平超標的原因。更普遍的是不能充分處理原水以降低內毒素水平。許多蒸餾器制造者將只保證降低2.5至3log的內毒素。因此，在系統中給水量有時會高達250EU/ml（EU是能量單位），蒸餾物（WFI）中內毒素水平偶爾會不合格也不足為奇。比如，最近的幾種新蒸餾器，包括兩種多重功效的，都不時被發現產出的WFI水平大于25EU/ml。蒸餾的預處理系統只包括去離子系統，沒有UF，RO或蒸餾。一個公司除非有一個令人滿意的預處理系統，否則他們很難證明系統是有效的。以上用蒸餾器來生產WFI所存在問題的例子，指出了設備的維護問題或系統的不正確操作問題，標志著系統沒有經過合理驗證或者最初的驗證不再有效。如果你發現此類問題，應該仔細查看系統設計，看系統是否有任何變化，看驗證報告和程序測試數據以確定系統是否在控制狀態下運行。典型的一個例子，電導儀用來監控化學制品質量，但對于微生物質量控制卻沒有什么意義。Figures3-5也展示了每個裝置間的小龍頭或小取樣口，比如蒸餾后的和裝箱前的。這些是系統中隔離主要裝置的設備。儀器條件和可能會發生的任何問題的調查是必需的。6．熱交換器蒸餾器的一個主要組成部分是熱交換器。由于蒸餾水和去離子水的離子性質相似，所以可用電導儀來監控微生物質量。為了阻止熱交換器滲漏時會污染原水和蒸餾水，應使用正電壓，比如在蒸發濃縮或雙向管設計中。主題為“避免污染的散熱器”的一個FDA檢查技術指南，討論了熱交換器的設計和潛在問題。指南指出有兩種方法可以防止滲漏污染。一種是不斷測量微壓以確保在干凈液體流動的那邊電壓較高。另一種方法是利用熱交換器中的雙向管類型。在一些系統中，熱交換器用來在使用點冷卻水。對大部分零件來說，不用時冷卻水不流經這些零件。在少數情況下，排水后管道中形成小孔（在冷卻水那邊），并不再使用。這就決定了有少量濕氣殘留在管道中，當和空氣結合后會腐蝕在冷卻水那邊的不銹鋼管。因此，建議在不用熱交換器時，不要排干冷卻水。7．貯罐在熱系統中，通?？拷o帶蓋的貯罐加熱或在線路中在一個隔熱貯罐前放一個熱交換器來維持溫度。貯罐中最有爭論的一個組分是排氣過濾器，都認為應該對該過濾器安排完整的測試以確保其完整無損。典型的，現在的過濾器都加了護封以防止冷凝水阻塞過濾器過濾水。如果過濾器被阻塞，可能會導致過濾器破裂或貯罐崩潰。有好幾種方法可以完整測試過濾器。因此，過濾器在貯罐中的位置應該容易接近。正因為WFI系統相對較新并采用蒸餾法，它并不是完全沒問題的。在一種注射用藥物生產的檢查中，觀測了1984年制造的一個系統，如Figure6所示。雖然在最初評估時顯得有點復雜，后來發現其實相對比較容易。Figure7是一示意性系統。廠商的檢查結果報告包括，“注射用水系統的運行程序不能定期的完成沖洗和排水。系統也是敞開在空氣和室內環境中的。組合設備包括未密封的，敞開的帶蓋貯罐。注射用水貯罐也是非密封的并從不進行內毒素的取樣?！庇捎谶@些原因和其它評論，公司取消了幾個產品并停產了。8．泵泵燒壞和零件磨損。如果泵是靜止的并且不連續運轉，則它們的蓄水庫可以是儲水的靜態區域。比如，在一個檢查中提到，一個公司必須從泵體的最低處安裝一條排水溝。在他們的系統中不時發現有假單胞菌sp.污染，部分原因是由于泵不總是運行。9．管道系統WFI系統中的管道系統通常由內壁高度拋光的優質低碳不銹鋼組成。在一些案例中，廠商已經開始使用PVDF（聚偏氟乙烯）管道。據說該管道可以承受無生命可存在的熱度。PVDF（聚偏氟乙烯）管道的一個主要問題是它需要相當大的支撐。當對其加熱時，容易下垂并可能壓迫焊接連接處從而導致滲漏。此外，至少最初時，氟化物水平高。該管道對低水平金屬污染可促進藥品降解的產品傳輸系統有益，如生物技術工業。管道的一個普遍問題是有“死角”。LVP規則給“死角”下的定義是不使用部分的長度比在現在使用的管道的不使用部分的直徑長六倍。需要指出的是這是對75-80oC循環系統的發展。對于較冷系統（65-75oC），任何小滴或任何長度管道的不使用部分都可能形成生物被膜，如果可能應該除去生物被膜或有特殊消毒程序。在制藥水系統中不應該有線狀裝配。所有的管道連接必須使用衛生裝置或焊接得粗一點。當管道遇到真空管，貯罐和其它需遠離的要維護或交換的設備時應使用清潔裝配。因此，在檢查時應該回顧和評估該公司的清潔程序和實際的管道系統。10．反滲透另外一個合意的生產注射用水方法是反滲透（RO）。但是，由于這些系統是冷的，且因為RO過濾不完全，所以微生物污染很平常。Figure8展示的是幾年前使用的一個系統。在該系統中有并聯的五個反滲透單元。由于RO過濾器過濾不完全，過濾器廠商建議系列中至少有兩個。這制圖也列舉了系統中處于RO單元下游的紫外（UV）光。該光是控制微生物污染所必需的。系統中也有球閥。這些閥認為是不干凈的，因為當閥關閉時它中間會有水。這是一個積水池，是微生物能生長的地方且會為生物被膜提供起點。意識到微生物問題，作為RO系統的另一項附加意見，一些廠商應立刻在RO過濾器后安裝熱交換器，把水加熱到75-800將微生物污染降到最低。隨著生物技術產品的發展，許多小公司用RO和UF系統制造高純水。例如，Figure9列舉的是一個由單向流動的RO單元組成的墻式安裝系統。如圖所示，這些系統大多數使用PVC或某種類型的塑料管。因為這些系統都是冷的，所以系統中的許多連接處都會受污染。PVC管存在的另一個潛在問題是它是可拔出的。從一個系統中看WFI以確保它符合USP要求，不能確保系統中沒有可被拔出裝置的是不合格的。系統也包括使用的0.2w微米過濾器，它能降低系統中的微生物污染水平。雖然知道在這樣一個系統中內毒素是最重要的，過濾器可以減少微生物污染，但是不能減少內毒素污染。如果在系統中使用過濾器，那么過濾器應該有一定用途，如，除去微?；驕p少微生物，一個標準操作程序（SOP），基于系統驗證期間得到的數據，規定了過濾器變換頻率。如先前討論的那樣，由于水體積的真實測試（1mlforendotoxinsvs.100mlforWFI），微生物測試給一個系統的污染水平提供了良好的指引。因此，只有樣品是在最后的0.2微米過濾器之前取的，微生物測試才有意義。對該設備重新進行考察，據記錄，他們用一個不銹鋼管聯合一系列的四個RO單元組成的循環系統修正了水系統的不足。由于該廠商不需要大量水（系統總容量大約是30加侖），他們嘗試讓系統用大約一天。Figure9顯示，在零時刻(at9AMon3/10)沒有檢測到微生物和內毒素。一天后，發現靜止的非循環系統已經被污染了。四次連續的每小時的取樣也表明從一個系統中取來的樣品間有差異。在12PM時取完最后一個樣品后，用0.5%的過氧化氫溶液重新消毒，再循環，再取樣。系統重新運行后每天的樣品中沒發現有微生物污染。這是行銷處建議非循環水系統每天要排空，不讓水呆在系統中的原因。11．純化水系統許多WFI系統設備的檢查也適用于純化水系統。用來控制微生物污染的一類系統使用臭氧。Figure10是代表性系統的圖解。雖然據說該系統相對較便宜，但卻有些問題。要達到最佳效果，需要溶解殘余在系統中的臭氧。這表示制藥時要同時注意員工的安全問題和使用問題。公布VicksGreensboro，NC設備數據表明，在臭氧產生器被關后二到三天他們的系統就又重新被污染了。在另一廠商的一次檢查中提到，一個公司遇到了受假單胞菌sp.污染的問題。由于員工安全的潛在問題，臭氧在放入它們的再循環系統之前從水中除去。據報道，臭氧在水中的溶解度為0.45mg/liter，可在系統中最多滯留5-6小時。另一個廠家，作為每天的消毒處理，拿出臭氧化水系統里面所有的水，并放在過濾器中用已消過毒的70%的異丙基乙醇消毒。該廠家的微生物結果報告極好。但是，只是在在消毒后立刻取樣，而不是在操作結束時取樣。因此，結果不是很有意義。Figure11andFigure12列舉的是另一種有些問題的純化水系統。不像所討論的大多數其它系統那樣，這是單向非循環系統。里面有一個熱交換器用來給水每周加熱一次以給系統消毒。實際上，整個系統是一個“死角”。Figure11也顯示了一個0.2微米的漏斗，用來作每天基本的水消毒和純化。此外，過濾器群為微生物污染提供了一個很好的環境，一個典型問題是水擊作用會使過濾器往上飄"ballooning"。如果過濾器下面的閥關得太快，則水壓會逆轉并導致上飄"ballooning"。當污染物逆流通過過濾器表面時管振動是一個典型可見的高回壓標志。系統還包括幾個在使用點的垂直點。在消毒時，打開最后的閥很重要，那樣可以使管道中所有的肘和彎曲都充滿水，可使其完全暴露在消毒劑中。需要指出的是就因為是一個單向系統，所以這是不充分的。在驗證數據基礎上，有良好的標準操作程序和熱沖洗程序，該系統才可接受。發現一個非常長的（大于200碼），帶有50多個出口的系統可適用。該系統每天需要用80oC的水沖洗所有出口。最后要討論的系統是一個引起反對的系統。系統中發現的假單胞菌污染物（在FDA測試后）同時也出現在一個類固醇產品中（在FDA測試后）。產品被回收并發布了一個結果警告書。該系統（Figure13）也是一個單向系統，它使用UV線控制微生物污染。UV線只有在需要水時打開。因而，有段時期允許水留在系統中。該系統也包括一條非常難消毒的易變形的軟管。必須適當持續照射UV線。球形物周圍的玻璃套管必須保持干凈，否則他們的效力會降低。在多球形物裝置中必須有系統測定每個球形物可用。需知道的是UV線最多只能殺死90%的進入系統中的微生物。13．水處理現在，USP中pg.4的常規注意章節允許用飲用水生產藥物。它注明任何劑型都必須用純化水，注射用水或一種消毒水制造。在這兩種陳述中存在一些矛盾，因為純化水用來制藥片，而飲用水可用來給藥物作最后的凈化。FDA的大量化學制藥檢查指南，給水質對藥物制造的利害關系作了說明，尤其是那些在注射用藥制造中使用的藥物。由于純化時使用的水資源存在污染，因此在藥物中發現有過度的微生物或內毒素污染。這時，在注射用的藥物合成或純化的最后一步中沒有用注射用水?？墒?，這樣的水系統用在注射用藥物生產的最后階段應經過驗證以確保內毒素或微生物污染達到最低。在大量藥物工業中，尤其是對注射用藥級別的物質，普遍可見在水系統中使用超濾（UF）