維生素與成年人骨骼健康應(yīng)用指南前言維生素Ｄ對人體健康產(chǎn)生廣泛作用,維生素Ｄ缺乏癥(VitaminＤdeficiency)可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥進(jìn)展、跌倒和骨折;同時,在西方國家出現(xiàn)了不一致維生素Ｄ標(biāo)準(zhǔn)和實踐方案。鑒于此,中國老年學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會相關(guān)專業(yè)人員,制定了《維生素Ｄ與成年人骨骼健康應(yīng)用指南》。主要證據(jù)來源于2013年英國骨質(zhì)疏松學(xué)會指南、2011年美國健康研究院報告,以及國內(nèi)文獻(xiàn)。該指南適用于成年人骨骼疾病,或有骨病風(fēng)險患者得維生素Ｄ缺乏癥管理。維生素D在骨骼健康中得作用維生素Ｄ缺乏癥得主要表現(xiàn)在成人為軟骨病,在兒童為佝僂病;不嚴(yán)重得維生素Ｄ缺乏癥,稱為維生素Ｄ不足,可能會導(dǎo)致中老年繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨質(zhì)流失、肌肉無力、跌倒和脆性骨折。維生素D和甲狀旁腺激素目前評估維生素Ｄ狀態(tài)得最佳方法為檢測血清25OHD。由于血清25OHD與甲狀旁腺激素(PTH)之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,血清25OHD低于閾值時導(dǎo)致甲狀旁腺激素高于正常范圍,此閾值作為定義維生素Ｄ不足得生化標(biāo)準(zhǔn)。荷蘭學(xué)者Lips分類維生素Ｄ不足為輕度不足(25OHD25～50nmol/L)、中度不足(12、5～25nmol/L)和重度不足(<12、5nmol/L),此時,PTH分別增加大約為<15%、15%～30%和>30%。相比之下,北美研究提示,最佳血清25OHD濃度可能需高達(dá)80～100nmol/L。北美內(nèi)分泌學(xué)會、國際骨質(zhì)疏松基金會、美國骨質(zhì)疏松癥基金會、加拿大骨質(zhì)疏松委員會認(rèn)為,維生素Ｄ不足時,25OHD<75nmol/L。轉(zhuǎn)換系數(shù)2、5nmol/L血清25OHD=1ng/ml血清25OHD10μg(微克)維生素D=400IU維生素D維生素D和骨密度AHRQ渥太華組發(fā)現(xiàn)充足證據(jù)支持血清25OHD與BMD變化有關(guān)。血清25OHD低于一定水平時,髖部骨質(zhì)流失增加。AHRQ塔夫茨組根據(jù)她們得隨機(jī)對照試驗(RCTs)得出結(jié)論:有很好證據(jù)支持維生素Ｄ和鈣劑聯(lián)合補(bǔ)充可以適度增加BMD。AHRQ(TheAgencyforHealthResearchandQuality):美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局血清25OHD與骨骼健康綜合結(jié)果相互關(guān)系（根據(jù)英國骨質(zhì)疏松學(xué)會示意圖改編）維生素D、跌倒和骨折關(guān)于補(bǔ)充維生素Ｄ對骨折效果得隨機(jī)對照試驗,薈萃分析表明:鈣和維生素Ｄ得聯(lián)合補(bǔ)充,可適度降低髖關(guān)節(jié)和其她非脊椎骨折得風(fēng)險。AHRQ塔夫茨組結(jié)論認(rèn)為,維生素Ｄ和鈣劑聯(lián)合補(bǔ)充,可以降低群居機(jī)構(gòu)老年人得骨折風(fēng)險。中國成年人群得維生素D狀況分析中國成年人群得維生素D狀況分析中國成年人群得維生素D狀況分析中國成人維生素D參考值得建議針對中國成人骨骼健康,推薦維生素Ｄ參考值采用美國健康研究院、英國骨質(zhì)疏松學(xué)會和澳大利亞骨質(zhì)疏松學(xué)會得標(biāo)準(zhǔn),即25OHD≥50nmol/L,可以認(rèn)為維生素Ｄ足夠;同時,維生素Ｄ“適宜”狀態(tài)測定值可能需50～75nmol/L或更高。即使在緯度較低和日光照射較為充足得地區(qū),許多人群仍然25OHD<50nmol/L。一些大樣本研究顯示人群中25OHD≥75nmol/L者不足5%。由于維生素Ｄ水平受多因素影響,并可能存在25OHD得檢測差異,在推薦比美國健康研究院報告提出得維生素Ｄ補(bǔ)充劑量和25OHD濃度更高時,也并不會產(chǎn)生毒性;同時,日光高曝露人群得舊石器時代模型提示,我們祖先正常得25OHD濃度變化在大約20～70ng/ml范圍;而且,維生素Ｄ還存在許多非骨骼效應(yīng);因此,許多專家認(rèn)可血清25OHD＞30ng/ml(75nmol/L)才就是合適得。小結(jié)１、血清25OHD＜30nmol/L,維生素Ｄ缺乏。２、血清25OHD30～49、9nmol/L,在一些人群中為維生素Ｄ不足。３、血清25OHD≥50nmol/L,在幾乎所有人群中為維生素Ｄ足夠。４、由于在臨床中對于普通個體得維生素Ｄ實際需求量并不清楚,為了保證個體得維生素Ｄ狀況足夠或潛在益處,醫(yī)生也可建議使個體得維生素Ｄ達(dá)“適宜”狀態(tài),血清25OHD可能需50～75nmol/L或更高。大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜應(yīng)該如何評估維生素D狀態(tài)維生素Ｄ得代謝產(chǎn)物已證實超過40種。實際上,絕大多數(shù)得代謝產(chǎn)物在循環(huán)中得半衰期很短,因而很少引起注意。雖然前維生素Ｄ得半衰期接近24h,但相對短于25OHD得半衰期(21～30ｄ);因此,測量25OHD就是反映體內(nèi)由日光和膳食來源得維生素Ｄ儲備得較好指標(biāo)。人體內(nèi)最有生理活性得維生素Ｄ循環(huán)代謝物就是1,25(OH)2D,其半衰期為4～15ｈ。同時,25OHD需減少約10nmol/L時,1,25(OH)2D才會有顯著降低。25OHD缺乏引起血鈣穩(wěn)態(tài)改變時,PTH檢測可反映25OHD缺乏;但PTH變化受25OHD影響外,還有很多其她因素;同時,多因素可以導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。維生素Ｄ代謝25OH維生素D代謝（根據(jù)英國骨質(zhì)疏松學(xué)會改編）維生素Ｄ生化狀態(tài)評估25OHD測量時需要考慮下列因素:血漿中得維生素Ｄ結(jié)合蛋白(VDBP),以及與維生素Ｄ結(jié)合得白蛋白濃度。血液循環(huán)中得25OHD(骨化二醇)包含來源于植物膳食或真菌衍生得25OHD2,以及來源于日光和動物食品得25OHD3。對于多數(shù)人群,大部分(80%～90%)循環(huán)中25OHD由日光紫外線照射皮膚中得脫氫膽固醇,經(jīng)25－羥化酶作用在肝臟中產(chǎn)生,其余(10%～20%)25OHD來自飲食。維生素Ｄ生化狀態(tài)評估評估25OHD得主要方法就是免疫分析法,同時還有高效液相色譜(HPLC)熒光法、串聯(lián)質(zhì)譜法(TandemMS)。免疫法測量常兼自動化特點,并聯(lián)合大型分析儀器操作,顯示出良好功能并能夠定期處理大量樣品。她能檢測得出總25OHD值,不能定量分辨維生素D2和維生素D3。然而,免疫法不一定需要單獨(dú)檢測出血中全部得維生素D2,因為在大多數(shù)樣品中,維生素D2檢測值通常很低或測不出,除非患者接受維生素D2得治療或添加劑。串聯(lián)質(zhì)譜法能同時檢測25OHD2和25OHD3,她比免疫法更敏感,但測量工作量更大,并需更多專業(yè)知識。即使串聯(lián)質(zhì)譜法采用半自動化樣品處理,她每天檢測得樣本量仍顯著少于自動免疫法。小結(jié)盡管檢測維生素Ｄ需考慮一些技術(shù)因素,但從臨床角度,可簡化考慮下列方面: ①檢測血清25OHD就是評價維生素Ｄ狀態(tài)得最好方法。 ②專業(yè)人員應(yīng)該知道所使用維生素Ｄ檢查方法得變異范圍,能否檢測出25OHD3、25OHD2或25OHD異構(gòu)體等。 ③若需要檢測出各種形式得25OHD(D2或D3等),這就意味著應(yīng)該使用高效液相色譜法,甚至串聯(lián)質(zhì)譜法。免疫測量法無法分別報告不同形式得25OHD得數(shù)值。 ④有些實驗室當(dāng)發(fā)現(xiàn)病人得校正血鈣、PTH和堿性磷酸酶異常時,不進(jìn)行25OHD測量;然而,這些變化在維生素Ｄ缺乏癥得后期才表現(xiàn)出來,同時,她們作為生化指標(biāo),在維生素Ｄ缺乏癥得后期也不夠敏感。因此,當(dāng)有臨床證據(jù)懷疑維生素Ｄ缺乏癥時,就應(yīng)該進(jìn)行25OHD檢測,而不必先進(jìn)行其她替代檢測。誰應(yīng)該檢測維生素D缺乏有助于臨床思維和決策的人群分類示意圖（根據(jù)英國骨質(zhì)疏松學(xué)會改編）維生素D治療可能改善病情或特殊治療之前,需矯正維生素D缺乏得骨病患者此組病人主要包括軟骨病和骨質(zhì)疏松癥患者。軟骨病患者常感覺到不同癥狀,包括骨骼關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、痛覺過敏、肌肉無力和步態(tài)蹣跚。有很好證據(jù)支持矯正維生素Ｄ對軟骨病十分必要。有些骨病在藥物治療之前,宜先矯正維生素Ｄ缺乏。應(yīng)用高效抗吸收藥物(唑來膦酸Zoledronate或狄諾塞麥Denosumab)開始治療骨質(zhì)疏松癥之前,也需矯正維生素Ｄ缺乏癥,以避免發(fā)生低鈣血癥?；颊呔哂屑∪夤趋腊Y狀,可能歸因于維生素D缺乏維生素Ｄ缺乏癥得癥狀常模糊不典型,同時,難以確定血清低25OHD水平、或其她生化標(biāo)記物就是否與癥狀具有因果關(guān)系。然而,如果懷疑患者癥狀由軟骨病導(dǎo)致,或有慢性全身疼痛,此時,該患者得臨床和實驗評估中應(yīng)該包括檢測血清25OHD。具有維生素D缺乏癥高風(fēng)險得無癥狀個體無癥狀個體中有許多因素導(dǎo)致25OHD水平較低,更可能有維生素Ｄ缺乏,相關(guān)人群包括: ①所有孕婦和哺乳期婦女(尤其就是青少年和年輕婦女); ②65歲及以上老年人; ③日光暴露不足或缺乏得人群,例如一些人群由于文化因素遮蓋皮膚、足不出戶、或長時間居于室內(nèi); ④膚色較深人群。中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會建議這些人群需較高得維生素Ｄ攝入量。誰將得到治療１、血清25OHD＜30nmol/L,建議治療。２、血清25OHD30～49、9nmol/L,具有下列高危因素者建議治療:①脆性骨折、有骨質(zhì)疏松病史或骨折高風(fēng)險;②應(yīng)用抗骨吸收藥物治療骨病;③具有癥狀疑為維生素Ｄ缺乏癥所導(dǎo)致;④具有發(fā)生維生素Ｄ缺乏癥得相關(guān)風(fēng)險因素,如日光曝露不足、宗教或文化著裝、黑皮膚,等等;⑤甲狀旁腺素升高;⑥應(yīng)用抗癲癇藥物或口服糖皮質(zhì)激素;⑦吸收不良相關(guān)得情況。３、血清25OHD≥50nmol/L,說明維生素Ｄ在安全范圍;并提出建議,通過日光曝露和飲食維持充足維生素Ｄ水平。如何治療維生素D缺乏癥基本原則和目得維生素Ｄ缺乏癥治療,應(yīng)該根據(jù)患者特征、病情狀況,同時結(jié)合維生素Ｄ制劑和劑型、維生素Ｄ檢測、以及季節(jié)等因素,綜合考慮治療方案。在初級保健中,維生素Ｄ治療實踐應(yīng)該就是任何臨床管理指南得核心。維生素Ｄ缺乏癥骨病患者治療得主要目得:①使用足夠得劑量,以確保矯正維生素Ｄ缺乏(達(dá)到理想情況25OHD≥50nmol/L);②及時改善維生素Ｄ缺乏癥得臨床后果;③避免維生素Ｄ中毒。如何治療維生素D缺乏癥下述給藥方法已證明無效,或無效和中毒得風(fēng)險增加,因此不推薦:使用活性維生素Ｄ制劑(骨化三醇和阿法骨化醇)。監(jiān)測多數(shù)研究顯示約3個月后25OHD達(dá)到新得穩(wěn)定狀態(tài)。鑒于25OHD得半衰期,此結(jié)果與預(yù)期結(jié)果相符;但最近一項研究發(fā)現(xiàn)治療后6個月,25OHD也沒有達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。因此,在治療后不久開始測量維生素Ｄ水平將導(dǎo)致資源浪費(fèi);持續(xù)治療3個月后進(jìn)行維生素Ｄ檢測,更謹(jǐn)慎方案可能要等待治療6個月。建議:沒必要常規(guī)監(jiān)測血清25OHD,但患者有維生素Ｄ缺乏癥狀、吸收不良、懷疑用藥效果不佳等,可能需常規(guī)監(jiān)測血清25OHD。維生素D中毒當(dāng)維生素D持續(xù)到達(dá)高水平,如25OHD＞150nmol/L(＞60ng/ml),有可能出現(xiàn)潛在副作用;持續(xù)血清25OHD＞500nmol/L(＞200ng/ml)可認(rèn)為就是潛在維生素Ｄ中毒。維生素D中毒可引起非特異性癥狀,如食欲不振、體重減輕、多尿、心律失常等;同時,明顯癥狀包括因慢性持續(xù)血鈣水平升高導(dǎo)致血管和組織鈣化,影響心臟、血管和腎臟。除非維生素D劑量非常高,維生素D中毒罕見。維生素D中毒美國醫(yī)學(xué)研究院指出當(dāng)25OHD＜500nmol/L時,沒有發(fā)現(xiàn)因高鈣血癥導(dǎo)致維生素D中毒。維生素D2和維生素D3得過多攝入均可因高鈣血癥導(dǎo)致毒性。血清鈣過高可能導(dǎo)致軟組織鈣化,并由此導(dǎo)致腎臟和心血管得損害。有證據(jù)表明,維生素D2過量比維生素D3過量更容易耐受。有觀測研究顯示,攝入鈣劑增加腎結(jié)石風(fēng)險,而攝入膳食來源鈣卻可以避免腎結(jié)石。維生素D缺乏癥預(yù)防維生素D來源維生素D得來源包括日光照射皮膚合成、食物和補(bǔ)充添加。在通常情況下,皮膚受B簇紫外線(UltravioletB:波長290～315nm)照射合成維生素D就是最主要