上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范注意事項2021-07-23發布中華中醫藥學會發布1 Ⅲ 12規范性引用文件 13術語和定義 14修訂主體 25修訂時間 26修訂程序 27修訂范圍及內容 28信息收集 48.1檢索時間 48.2檢索對象 48.3信息來源 48.4信息檢索方式 59信息篩選 510信息轉化策略 610.1證據等級排序 610.2信息轉化措施 611修訂格式體例 711.1表述基本要求 711.2格式示例 7附錄A(資料性)編制過程 9參考文獻 木文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則》的規定起草。木文件是T/CACM1370《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范》的第4部分。T/CACM1370已經發布了以下部分：T/CACM1370.1—2021上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范通則；—T/CACM1370.2—2021上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范不良反應；T/CACM1370.3—2021上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范禁忌；——T/CACM1370.4—2021上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范注意事項；T/CACM1370.5—2021上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范特殊人群用藥；-—T/CACM1370.6—2021上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范警示語。木文件由北京中醫藥大學中藥藥物警戒與合理用藥研究中心提出。本文件由中華中醫藥學會歸口。木文件起草單位：北京中醫藥大學、北京中醫藥大學中藥藥物警戒與合理用藥研究中心、北京中醫藥學會、國家藥品監督管理局藥品評價中心、云南省藥品評價中心、解放軍總醫院第五醫學中心、北京中醫藥大學東直門醫院、中國中醫科學院望京醫院、首都醫科大學附屬北京佑安醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中日友好醫院、首都醫科大學宣武醫院、首都醫科大學附屬北京天壇醫院、北京大學第三醫院、濰坊市中醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、鄭州大學第一附屬醫院、甘肅省人民醫醫治療醫院、精華制藥集團股份有限公司、湖南金沙藥業有限藥集團有限公司、成都華神科技集團股份有限公司、上海凱寶藥業股份有限公司。木文件起草人(按姓氏筆畫排名):王琦、王麗霞、王振華、鄧娟、毛秋月、呂朗、朱春勝、孫光榮、業應列出使用該藥必須注意的問題，包括需要慎用的情況(如肝功能、腎功能、中醫特殊證候和休質的問題中需觀察的情況(如過敏反應，定期檢查血象、肝功能、腎功能),用藥對于臨床檢驗的影響，濫用或藥物殊人群用藥、警示語等項目內容共同闡釋中成藥安全情況，為臨床安全、有效用藥提供依據。過程中影響療效、影響安全的情況不能詳盡敘述，可能會增加用藥過程中不可預測的風險和隱患，影響臨床合理用藥。因此，亟待建立標準化修訂流程，指導藥品上市許可持有人開展藥品說明書【注意事項】的修訂。木文件與《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范通則》(T/CACM1370.1—2021)、《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范不良反應》(T/CACM1370.2—2021)、《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范禁忌》(T/CACM1370.3—2021)、《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范特殊人群用藥》(T/CACM1370.5—2021)、《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范警示語》(T/CACM1370.6—2021)共同指導藥品上市許可持有人全面、規范地修訂說明書安全信息項目。木文件以說明書相關管理規定為依據，建立上市中成藥說明書【注意事項】項制過程見附錄A。本文件旨在合理引導中成藥說明書【注意事項】的修訂和完善，促進臨床安全、合理使用藥品，降低用藥風險。木文件不僅有利于維護企業及產品形象，還可為臨床合理用藥提供參考依據，11范圍本文件確立了上市中成藥說明書【注意事項】項目修訂的技術規范。本文件適用于藥品上市許可持有人對上市中成藥說明書【注意事項】的修訂。2規范性引用文件下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。T/CACM1370.1—2021上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范通則T/CACM1370.5—2021上市中成藥說明書安全信息項日修訂技術規范特殊人群用藥3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。注意事項precautions用藥時必須注意的問題。[來源：國食藥監注[2006]540號《中成藥非處方藥說明書規范細則》、國食藥監注[2006]283號《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則》注意事項定義]患者使用藥品出現的任何不利的醫學事件，且不一定與此治療存在因果關系。[來源：ICH《E2D上市后安全性數據管理：快速報告的定義和標準》與上市后藥物安全性經驗關聯的定義和術語]藥品不良反應adversedrugreactions合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。[來源：《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第八章附則第六十三條]特殊人群specialpopulations兒童、老年人、孕婦和哺乳期婦女，及肝腎功能損害、藥物代謝酶異常等藥物體內過程異常的人群。2從事駕駛、高空作業或操作精密儀器等需精神高度集中工作的人群，及從事職業對使用藥物有特殊疾病發生發展中某一階段本質的反映，即證之外候，它以一組有內在聯系的癥狀和體征為依據，不應在醫師指導下謹慎使用，用藥后必須密切觀察有無不良反應。5修訂時間1370.1—2021的6.2執行。按照T/CACM1370.1—2021的6.3執行。7修訂范圍及內容本文件基于現行說明書相關管理規定，遵循中醫藥理論與實踐，切入影響用藥安全的藥物因素、患者因素及臨床用藥因素，系統梳理【注意事項】撰寫范圍，具體內容包括：中成藥輔料、劑型、貯存特殊要求等藥物本身性質可影響藥品安全性的內容，不同證候/體質、從事特殊職業等人群用藥時應注意的情況，以及中成藥的使用方法、飲食注意、用藥監測等臨床用藥過程中應提示的非臨床研究提示的中成藥安全問題。因劑型/給藥途徑的改變可能引發安全問題的內容。中成藥使用過程中應注意的溫度、濕度、光照等貯存特殊要求。3中成藥所含飲片/化學藥成份/輔料的不良反應及安全問題提示。其他由于藥物白身因素應注意的內容。藥物體內過程異于常人(如肝腎功能損害、藥物代謝酶異常等)的患者用藥過程中應注意的非處方藥中兒童、老年人、孕婦和哺乳期婦女等特殊人群用藥過程中應提示的內容按從事駕駛、高空作業或操作精密儀器等需精神高度集中工作的人群應注意的內容，以及從事職業對使用藥物有特殊要求的人群(如運動員等)應注意的內容。7.3.3應提示的具有生育需求的患者具有生育需求的備孕/備育期患者應注意的內容。7.3.4應提示的不同證候/體質患者患者因中醫證候、病機或體質等因素應慎用的情況。患某些疾病的患者用藥過程中應注意的內容。月經期婦女在用藥過程中應注意的內容。過敏體質者在用藥過程中應注意的內容。精神異常患者、神經功能異?；颊呒皟和冗M行用藥監護的情況。其他由于患者自身因素應注意的內容。7.4臨床用藥相關注意事項提示本品應在中醫辨證/癥/病指導下的使用情況。由于超劑量、超療程等不合理用藥導致的不良事件。已明確報道的，影響藥物代謝酶活性的藥物與其他藥物聯用時，可能產生的安全風險，以及中成藥4與其他藥物聯合使用影響藥品安全性、有效性的內容。飲食影響藥品安全性、有效性的內容。用藥期間應定期監測血尿常規、肝腎功能等實驗室檢測指標，或觀察證候、疾病及體征變化的情況。用藥后應采取的特殊護理措施。出現不良反應時的救治措施。中成藥應用可能對實驗室檢查產生影響的情況。其他臨床用藥過程中應注意的內容，如過敏試驗等。除小成藥本身性質因素、患者自身因素及臨床用藥因素外，其他應提示的內容，如自我藥療影響用自數據庫建庫之日起，至數據截止日。中成藥及其所含成份(飲片、化學藥成份、中藥提取物、中藥單體成份、輔料等),并參考相應的天然8.3.1世界衛生組織(WHO)烏普薩拉監測中心自發報告系統公開的信息。8.3.2各國藥品不良反應監測系統、機構及藥品監管部門公開的信息。8.3.3我國國家藥品不良反應監測數據庫。8.3.4現行《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《國家基木藥物臨床應用指8.3.5藥品上市許可持有人收集的臨床前研究、上市前臨床試驗及上市后再評價研究，藥品定期安全性更新報告和藥物警戒數據庫以及其他途徑信息。58.3.6國內外文獻數據庫(中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻服務系統、PubMcd、Mcdlinc、thcCochraneLibrary、IowaDrugInformationService、DRUGDEX、xPharm等)、梅氏藥物副作用(Meyler'sWHO烏普薩拉監測中心自發報告系統，各國藥品不良反應監測系統、機構及藥品監管部門公開的信息，國家藥品不良反應監測數據庫，分別以中成藥通用名、中成藥所含成份名稱進行檢索。以中文數據庫為例，檢索策略分為2個步驟，將第一步中所列項目逐項與第二步匹配：●中成藥通用名或其早期臨床試驗藥物代稱；●中成藥所含化學藥成份的通用名或商品名。-—第二步：主題詞檢索現行《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《國家基本藥物臨床應用指南》《國家基本藥物處方集》及臨床共識、指南等，分別以中成藥通用名、中成以中成藥所含成份的正名或別名進行檢索；對來源于古代經典名方的中成藥，以古方名稱進行9信息篩選9.1國內外藥品不良反應監測數據庫篩選保留WHO烏普薩拉監測中心白發報告系統，國內外藥品不良反應監測系統、機構及藥品監管部門公開的風險信號信息。篩選保留中成藥及其所含成份的注意事項信息，其信息來源的文獻類型包括真實世界研究、系統評價/Meta分析、藥理毒理學研究等。排除對系統評價/Meta分析/不良反應個案進行的二次研究或文獻復習、系統評價的注冊方案及循證醫學相關方法學等方面的文獻。篩選保留現行《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知69.4藥品上市許可持有人收集的信息篩選保留藥品上市許可持有人收集的臨床前研究、上市前臨床試驗及上市后再評價研究，藥品定期安全性更新報告、藥物警戒數據庫以及其他途徑中的注意事項信息。篩選保留權威性高、記載完整的傳統文獻(醫經類、方書類、本草類、綜合性事項信息。將篩選得到的信息根據其來源及研究類型的不同進行證據等級排序，可按照T/CACM1370.1—2021的執行。以納入證據等級最高的信息為基木原則，同時參考次等級證據，避免忽略潛在風險。當同級證據存在矛盾時，優先考慮患者暴露的風險程度，存在高風險的證據可直接采納；存在爭議的可召集修訂團隊開展共識或委托第三方研究。我國藥品監管部門發布的中成藥安全警戒信息和風險信號中的注意事項相關內容，直接修訂和國藥典臨床用藥須知》《國家基本藥物臨床應用指南》《國家基本藥物處方集》WHO烏普薩拉監測中心自發報告系統，國外藥品不良反應監測系統、機構及藥品監管部門公開的信息中與注意事項相關的內容，經修訂團隊評估后修訂期刊文獻數據庫中真實世界研究、系統評價/Meta分析等涉及注意事項的信息，結合臨床證藥品上市許可持有人收集的上市后再評價研究、藥品定期安全性更新報告、藥物警戒數據庫及其他途徑中的注意事項信息形成風險信號，結合臨床前研究、上市前臨床試驗及現代文獻信息，經修傳統文獻中的注意事項內容作為參考，結合現代藥理毒理研究、已形成的風險信號與臨床證7陳述，如藥物類、患者類、臨床用藥類，每一類別下內容可按照安全信息的危害中成藥非處方藥說明書【注意事項】內容應采用加重字體。藥理毒理研究提示，××可能導致××,應慎用或在醫師指導下使用。本品應在××條件下貯存，開封后在××小時/天/周內使用；木品若發生××,則不能使用；本品性狀發生改變時禁止使用。本品所含××可能導致××不良反應，應慎用或在醫師指導下使用。具體內容按照T/CACM1370.5—2021執行。本品含××,××患者用藥后不得××。備孕/備育期患者慎用或在醫師指導下使用。8××患者使用本品可能××,慎用或在醫師指導下使用；××應在成人監護下使用，請將本品放在××不能接觸的地方。木品適用于××。嚴格按說明書或醫囑用法用量使用，不宜過量/長期使用，以免發生××不良反應；本品易產生依賴性，避免長期使用。本品含××,與含××的藥物存在“十八反”/"十九畏";××不宜與××聯合使用/在同一容器中混合使用，以免××,影響藥物性質/出現××等不良本品可××,不宜與××聯合使用；如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫師或藥師。本品××服用(如飯后、睡前等);本品使用時應××(如用××送服等);使用本品時，如同時服用其他藥物注意間隔××小時?！痢痢燎闆r慎用。用藥期間，應避免食用××;用藥××天/周癥狀無緩解，應去醫院就診；用藥期間出現××反應，應××;使用本品后，可對××檢查結果產生干擾。9(資料性)編制過程A.1任務背景基于工作組前期承擔的科技部“十一五”科技支撐計劃課題、國家藥品監督管理局說明書修訂研究及中華中醫藥學會中成藥臨床應用說明等相關課題研究基礎，此次切入中成藥說明書中【注意事項】進行修訂技術規范研制。目前，中成藥說明書【注意事項】項存在內容不全面、表述不規范、信息混淆、不明確等問題，對用藥過程中影響療效、影響安全的情況不能詳盡敘述，可能會增加用藥過程中不可預測的風險和隱患，影響臨床合理用藥。在實施國家中藥大品種戰略的背景下，修訂和完善中成藥說明書受到國家高度重視。提供完整的藥物【注意事項】信息符合患者和企業的需求，既有利于降低用藥風險，減少患者損失，還利于降低經濟損失，維護企業及產品形象。A.2編制工作組A.2.1標準負責人張冰北京中醫藥大學中藥藥物警戒與合理用藥研究中心A.2.2主要起草人A.2.3起草團隊(按姓氏筆畫排名)王琦、王麗霞、王振華、鄧娟、毛秋月、呂朗、朱春勝、孫光榮、劉玉純、李秀惠、在顏正華、王琦、孫光榮3位國醫大師的學術引領下，負責人召集行業內權威專家，結合企業自薦，線上線下結合征求專家同意，簽訂知情同意書，確定工作組成員。成員來白高校、藥監系統、醫療機構和企業，專業背景涉及中醫、中藥、西醫、西藥等，職稱以高級職稱為主。工作組所有成員不存在利益沖突。A.3主要工作過程A.3.1概述編制工作包括臨床問題發現、組內外專家調研訪談、組內共識、全國同行征求意見、發布審查。來自全國30個省市的220位專家參與研制，涉及藥監系統、醫療機構、企業、高校、科研院所等，專業領域覆腎病、中藥學、臨床藥學、臨床中藥學、民族藥學、方法學、藥事管理、藥物研發、藥品注冊等。編制過程中，以線上、線下相結合的方式進行了多輪組內外專家訪談，達成共識，并向全國同行征求意見，最后形成《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范注意事項》。具體流程如圖A.1所示。起草人32位起草人32位(國醫大師、監管人員、醫藥專家、企業人員等)成立工作組主要起草人4人申請立項文獻調研2000份說明書臨床問題發現專家訪談17位(一對一現場訪談)問卷調研13個問題107位專家(醫、藥、方法學、監管、企業)重點訪談16個問題24位專家(醫、藥、方法學、監管、企業)技術規范注意事項(草案)問卷調研36位，70%以上共識建立組內共識會議研討36位，70%以上共識(全國36位醫、藥、監管領域專家)反饋修訂技術規范注意事項(送審稿)準備階段起草階段評議發布審查組內外專家調研、訪談全國同行征求意見圖A.1編制流程圖A.3.2臨床問題發現A.3.2.1文獻調研課題組前期文獻檢索、實地收集相結合獲取到2000份國產中成藥說明書，其中處方藥1192份，非處方藥808份，發現其中【注意事項】項存在內容缺失、表述不當、更新不及時等問題，對【注意事項】的直接指導意義不足，因此，亟待對中成藥說明書【注意事項】進行修訂完善。A.3.2.2專家訪談根據前期文獻調研結果，制定初步訪談方案，并進行多次組內討論確定訪談提綱。根據德爾菲調研原則，選擇17位專家，受訪專家均為正高職稱，均為醫學背景，涉及內、外、婦、兒、消化、骨傷、中西醫結合各科，臨床經驗豐富，在專業領域內具有較高學術影響力。受訪專家均認為建立上市中成藥說明書注意事項修訂技術規范具有必要性，特別提出中成藥說明書【注意事項】存在信息缺失、表述含糊不清楚、內容不準確等問題，撰寫過程可重點對【注意事項】進行規范。A.3.3組內外專家調研與訪談A.3.3.1問卷調研問卷調研涉及中成藥【注意事項】的修訂范圍及內容、信息來源、證據分級、表述要求、修訂格式等不同類別問題。參與問卷調研的專家共107名，其中來白藥品監管部門從事藥品注冊、藥物不良反應監測等工作的人員11名，企業從事研發、藥事管理等工作的專家65名，醫療機構內科、外科、婦科、兒科等醫學專家、藥學及臨床藥學專家28名，及高校院所從事方法學研究的專家3名。A.3.3.2專家重點訪談就針對性問題開展組內外專家訪談，共訪談24名專家，其中包括醫學(中醫、中西醫結合、肝病、腎病、婦科、兒科)、藥學、臨床藥學、方法學、藥品監管專業領域專家19人，均具有高級職稱，以及企業代表A.3.3.3調研與訪談結果70%以上專家對中成藥說明書【注意事項】的修訂范圍及內容、信息來源、證據分級、表述要求、修訂格式等不同類別問題達成共識，包括“飲食禁忌”“臨床用藥中需慎用的情況”“藥物服用方法的注意”“藥物的貯藏要求”應體現在【注意事項】中；中成藥組成飲片/化學藥成份明確存在的不良反應，以及中成藥不良事件報道，應在【注意事項】中作出提示；中成藥所含某組分的“十八反”“十九畏”等配伍禁忌情況建議放在【注意事項】中；【注意事項】需要包含特殊職業人群、肝腎功能損害患者、備孕期患者、過敏體質患者、遺傳缺陷患者等用藥信息等。A.3.4撰寫草案與建立組內共識根據文獻研究結果、專家建議，起草組撰寫形成《上市中成藥說明書安全信息項日修訂技術規范注意事項》(草案),采用問卷調研、會議研討兩種方式，請組內專家對草案內容及需進一步討論的問題進行投票表決，并出顏正華、工琦、孫光榮3位國醫大師審閱，全部達成共識。A.3.5全國同行征求意見通過郵件發送函審稿件《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范注意事項》,由同行專家填寫《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范》征求意見反饋表回函。專家涵蓋藥監系統、高校和醫療機構，專業領域涉及中醫學、中西醫結合、中藥學、臨床藥學、民族藥學、藥事管理、方法學、藥品監管等，職稱以高級職稱為主。發送“征求意見稿”的專家36名；收到“征求意見稿”后，回函的專家36名，其中有建議或意見的專家10名。修改建議或意見共22