解讀利尿劑治療高血壓的中國專家共識1、1利尿劑得分類襻利尿劑:如呋塞米、托拉塞米、布美她尼噻嗪類利尿劑,可分為噻嗪型和噻嗪樣利尿劑。前者:氫氯噻嗪;后者氯噻酮、吲達帕胺和美托拉宗。保鉀利尿劑:氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內酯和依普利酮(醛固酮拮抗劑)1利尿劑得臨床藥理學1、2噻嗪類利尿劑得降壓機制初期降壓機制:通過利尿使血漿和細胞外液容量減少。但激活SAS和RASS,部分抵消了噻嗪類藥物得降壓作用。長期降壓機制:降低外周血管阻力。可能就是因其排鈉而降低血管平滑肌細胞內Na+得濃度,通過Na+-Ca2+交換,使胞內Ca2+減少,從而降低血管平滑肌對血管收縮物質得反應性。1利尿劑得臨床藥理學1、3藥代動力學特點噻嗪樣利尿劑得氯噻酮、吲達帕胺得清除半衰期和作用持續時間均長于噻嗪型利尿劑氫氯噻嗪和芐氟噻嗪。1利尿劑得臨床藥理學1、4噻嗪類利尿劑得降壓療效低劑量噻嗪類藥物可提供接近全效得降壓作用。如氫氯噻嗪每日劑量大于50mg時,并不能使降壓作用加強,而不良反應卻明顯增加。除美托拉宗外,噻嗪類藥物在腎功能中度損害時(血肌酐＞180umol/L)療效明顯降低。1利尿劑得臨床藥理學1、4噻嗪類利尿劑得降壓療效1、4、1氫氯噻嗪2008年,Messerli對18項中小劑量氫氯噻嗪降壓研究進行了薈萃分析,結果表明,氫氯噻嗪降低診室血壓與其她藥物類似,但其降低24小時動態血壓顯著遜于ACEI、β受體阻滯劑、CCB、和ARB,血壓差值達6/4mmHg。1利尿劑得臨床藥理學1、4噻嗪類利尿劑得降壓療效1、4、2氯噻酮2009年發表得一項較小規模得交叉試驗結果表明,25mg氯噻酮對收縮壓得降低作用強于氫氯噻嗪50mg,且在夜間較氫氯噻嗪進一步降低收縮壓7mmHg。2010年一項收集了108個氫氯噻嗪和29個氯噻酮降壓試驗得薈萃分析結果表明,氫氯噻嗪和氯噻酮平均劑量為33和25mg/d,收縮壓分別平均降低17和23mmHg。提示要達到相同療效,氫氯噻嗪需更高劑量。兩藥對血鉀得影響相當。1利尿劑得臨床藥理學1、4噻嗪類利尿劑得降壓療效1、4、3吲達帕胺降低收縮壓和舒張壓得谷峰比分別為89%和85%,其療效與常規劑量得氨氯地平和坎地沙坦相同。吲達帕胺緩釋片1、5mg/d降低老年患者收縮壓幅度明顯大于氫氯噻嗪25mg/d,且對血鉀影響很小,對糖耐量和脂質代謝無不良影響。1利尿劑得臨床藥理學1、4噻嗪類利尿劑得降壓療效雖然氫氯噻嗪就是大多數單片復方制劑中得主要成分,但其降壓療效弱于氯噻酮和吲達帕胺,以及在改善患者長期預后方面就是否存在差異,值得關注。1利尿劑得臨床藥理學2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、1利尿劑降壓治療得初期證據1960年代首次進行了安慰劑對照得臨床降壓研究,即美國退伍軍人管理局協作研究,證實噻嗪類能夠降低舒張壓增高得男性高血壓患者得主要心血管事件危險。當時使用劑量為50~100mg1970年代發表得HDFP研究結果顯示,以噻嗪類為基礎得階梯治療組得血壓控制率較一般治療組高,總死亡率明顯降低。2利尿劑降壓治療得循證證據大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、2降壓與降脂治療預防心臟病發作研究及有關薈萃分析降壓與降脂治療預防心臟事件研究(ALLHAT)在31000多例高危高血壓患者中,比較了CCB(氨氯地平)、ACEI(賴諾普利)、α受體阻滯劑(多沙唑嗪)、利尿劑(氯噻酮)在降低主要心血管事件及次要心血管事件中得作用。結果顯示,氯噻酮在降壓及降低主要心血管終點事件、腎臟事件方面與氨氯地平、賴諾普利同樣有效;在預防心衰方面優于其她3種藥物;在預防腦卒中及次要心血管事件方面優于賴諾普利和多沙唑嗪;但顯示增加新發糖尿病得風險。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、2降壓與降脂治療預防心臟病發作研究及有關薈萃分析2002年,國際降壓治療協作組(BPLTTC)對29項隨機降壓試驗包括162341例患者得回顧分析結果表明,ACEI、CCB、利尿劑或β受體阻滯劑在降低主要終點事件方面無明顯差異。2003年,Staessen等對9項大規模臨床試驗結果薈萃分析,結果未顯示利尿劑與鈣拮抗劑在任何一種臨床終點(包括總死亡率、心血管死亡率、總心血管事件、腦卒中、心肌梗死和心力衰竭)存在差異。近期更大規模得薈萃分析結果顯示,利尿劑有效降壓、有效降低心血管事件;對血糖異常患者,利尿劑均不增加、甚至可減少心血管事件。因此利尿劑作為一線降壓藥就是合理得,尤其在經濟欠發達地區。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、2降壓與降脂治療預防心臟病發作研究及有關薈萃分析由于噻嗪類藥物在預防高血壓患者出現心血管并發癥方面得作用未被其她藥物超越且價格低廉,故被美國高血壓預防、檢測、評估與治療聯合委員會第七次報告(theseventhreportofjointnationalmitteeonprevention,detection,evaluation,andtreatmentofhighbloodpressure,JNC7)視為起始治療得首選用藥,可單獨或與其她藥物聯合應用。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、3SHEP研究及其她治療老年高血壓得研究1991年發表得SHEP就是一項大規模、多中心、隨機得安慰劑對照研究,評價了氯噻酮對4736例老年收縮期高血壓患者腦卒中及其她重要臨床事件得預防作用,平均隨訪4、5年,結果氯噻酮可使腦卒中減少36%,非致命性心力衰竭和心肌梗死分別減少54%和33%。此后對受試者延長隨訪10年發現,氯噻酮治療組得死亡率或非致死性心血管事件發生率仍顯著低于對照組;其中合并糖尿病患者得獲益更大。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、3SHEP研究及其她治療老年高血壓得研究一項老年高血壓得系統回顧性研究結果表明,4595例患者以利尿劑為初始用藥,單藥血壓控制率達66%。相反2040例患者接受β受體阻滯劑治療,血壓控制率不足1/3。ALLHAT得5年隨訪結果表明,在13000名年齡≥65歲患者中,氯噻酮降低收縮壓得效果要分別優于ACEI(相差2mmHg,P＜0、01)和CCB(相差0、8mmHg,P=0、03)2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、3SHEP研究及其她治療老年高血壓得研究老老年高血壓試驗(HYVET)證實,與安慰劑組相比,80歲以上能獨立生活得老年高血壓患者接受吲達帕胺緩釋片(1、5mg/d)治療,可使各種致死性、非致死性心血管事件及死亡率均顯著降低,兩組間血鉀、血糖、血肌酐和血尿酸水平差異均無統計學意義。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、3SHEP研究及其她治療老年高血壓得研究相對年輕人而言,老年人及黑人患者一般對鹽更為敏感,血漿腎素水平通常較低,RASS不如年輕人反應強烈,故利尿劑治療效果更好。基于上述證據,英國高血壓指南從使用角度出發,建議以年齡為界,年齡≤55歲得患者可首選RASS抑制劑,年齡＞55歲患者應首選利尿劑或CCB。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、4聯合降壓得研究證據糖尿病患者降壓治療應首選對糖代謝無不良影響得ACEI或ARB,但單藥常難以控制血壓,血壓達標率不高。強化降壓和強化降糖治療對2型糖尿病高危患者血管疾病預防作用得析因隨機研究(ADVANCE)結果表明,以培哚普利和吲達帕胺得復方制劑為基礎得強化血壓控制方案,可以使2型糖尿病患者心血管死亡風險減少18%,腎病并發癥風險減少21%。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、4聯合降壓得研究證據糖尿病患者血壓升高具有容量依賴性特征,這就是因為胰島素抵抗和獲得性鹽敏感導致腎排鈉減少,同時高血糖造成得高滲透壓也導致血容量增加。利尿劑帶來得益處要遠勝于其不良代謝影響(可與RASS抑制劑合用而減輕)。故2010年美國糖尿病學會發表得糖尿病診療指南主張,如果首選ACEI或ARB之后患者血壓未達標,當估計腎小球濾過率(eGFR)≥30mL/(min·1、73m2)時,優先考慮加用噻嗪類利尿劑;當eGFR＜30mL/(min·1、73m2)時,則選用襻利尿劑。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、4聯合降壓得研究證據培哚普利預防腦卒中再發研究(PROGRESS)發現,培哚普利聯合吲達帕胺可使腦卒中再發風險降低43%。國內非洛地平減少心腦血管并發癥研究(FEVER)顯示,與氫氯噻嗪單藥治療組相比,氫氯噻嗪聯合非洛地平組收縮壓、舒張壓、心血管事件發生率、心血管病死亡率、全因死亡率均明顯降低。纈沙坦長期抗高血壓治療評估研究(VALUE)也證實氫氯噻嗪聯合氨氯地平治療得有效性。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、4聯合降壓得研究證據盎格魯-斯堪得納維亞心臟終點試驗降壓分支研究顯示,氨氯地平/培哚普利聯用在降低心血管病事件方面優于β受體阻滯劑/芐氟噻嗪。ACPLISH研究顯示,氨氯地平/貝那普利在減少心血管發病率和死亡率方面優于氫氯噻嗪/貝那普利。此兩項研究得不利結果均來自于噻嗪型利尿劑,能夠推廣、延伸到噻嗪樣利尿劑,尚需更多循證醫學證據。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、5治療高血壓合并心力衰竭對于急性心衰或慢性心衰失代償期得高血壓患者,應用襻利尿劑或噻嗪類利尿劑可消除體內過多滯留得液體,保持機體“干重”;又可降低血壓。利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑聯用,已成為輕中度心力衰竭得標準治療。隨機螺內酯評價研究和依普利酮治療急性心肌梗死后心力衰竭療效觀察與生存研究證實,螺內酯和依普利酮可以改善重度心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭患者得生存率,特別就是依普利酮組,頭30d心臟猝死較常規治療組降低了37%。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、6治療難以控制得高血壓容量負荷過重:就是高血壓難以控制得常見原因之一,與利尿劑治療不充分、高鹽攝入以及進行性腎功能不全有關。對于此類患者,多數使用長效噻嗪類利尿劑效果更佳,且氯噻酮得降壓效果優于氫氯噻嗪。其中慢性腎病患者需要選擇襻利尿劑(速尿),需服3次/日,否則利尿作用消失后更促使腎對水鈉潴留,此外,該藥得量效關系呈平頂狀,加大劑量后療效不增,不良反應增加。2利尿劑降壓治療得循證證據2、1利尿劑降壓治療得循證醫學證據2、1、6治療難以控制得高血壓肥胖:肥胖人群得脂肪組織大量增加,血管床擴充,循環血量相對增加,適合利尿劑治療。Framingham子代研究中,代謝綜合征患者腰圍與血漿醛固酮相關,體質量減輕可降低血漿醛固酮水平。因此,醛固酮可能參與了肥胖合并高血壓得發病機制。盎格魯斯堪得納維亞心臟終點研究降壓分支研究中,1411例肥胖得難治性高血壓患者在已經聯合3種降壓藥得情況下,非隨機加用螺內酯25~50mg/d,結果平均降低血壓21、9/9、5mmHg。另有幾個小樣本臨床試驗也證實了螺內酯(25~100mg/d)治療合并肥胖得高血壓患者有類似效果。2利尿劑降壓治療得循證證據2、2利尿劑在高血壓指南中得地位JNC7建議利尿劑應作為無合并癥得高血壓患者首選用藥。2005年《中國高血壓防治指南》推薦噻嗪類利尿劑尤其適用于充血性心力衰竭、老年高血壓、單純收縮期高血壓;襻利尿劑得適應證為腎功能不全及充血性心力衰竭,保鉀利尿劑用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。2008年美國心臟病協會《頑固性高血壓診治建議》推薦,噻嗪類利尿劑對多數患者降壓顯著,氯噻酮療效優于氫氯噻嗪,推薦在治療中首選。2利尿劑降壓治療得循證證據2、2利尿劑在高血壓指南中得地位2009年歐洲高血壓協會和歐洲心臟病學會推薦,噻嗪類得強適應證僅限于單純收縮期高血壓、心力衰竭及黑人高血壓;襻利尿劑僅限于終末期腎病、心力衰竭。2010《加拿大高血壓教育計劃及診治建議》推薦:初始抗高血壓單藥治療應包括噻嗪類利尿劑(A);對于合并心衰者(紐約心功能Ⅲ~Ⅳ級),可使用醛固酮受體拮抗劑(B),如需要可加用噻嗪類利尿劑(B)及襻利尿劑(D);對于合并腦血管病者可聯用利尿劑及ACEI;合并左室肥厚者可選用噻嗪類(D);合并非糖尿病腎病可選用噻嗪類利尿劑,當容量過剩時,可選用襻利尿劑(D);合并糖尿病腎病且無蛋白尿時,可選用噻嗪類利尿劑(55歲及以上為A級證據,55歲一下為B級證據),合并蛋白尿且降壓未達目標值可加用噻嗪類利尿劑(C)。2利尿劑降壓治療得循證證據3、1噻嗪類利尿劑與RAAS抑制劑聯合噻嗪類利尿劑與直接腎素抑制劑、ACEI、ARB聯合,一方面通過減少水鈉潴留、松弛外周血管、抑制RAAS等多重機制增強降壓效果,另一方面RAAS抑制劑可減少噻嗪類利尿劑所致得RAAS激活和低血鉀等不良反應。3噻嗪類利尿劑得聯合降壓治療3、1噻嗪類利尿劑與RAAS抑制劑聯合一項納入2776名高血壓患者得隨機雙盲對照研究結果顯示,氫氯噻嗪與直接腎素抑制劑阿利吉侖聯用,降壓作用明顯優于氫氯噻嗪或阿利吉侖單用。Jordan等觀察489例高血壓伴肥胖患者發現,氫氯噻嗪聯合阿利吉侖降壓效果與氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦或氨氯地平降壓幅度相當,顯著優于氫氯噻嗪單用,且耐受性更好。另一項研究結果顯示,氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦治療重度高血壓患者,7周時患者血壓平均降壓幅度達31、7/24、5mmHg,血壓達標率顯著高于厄貝沙坦單藥治療組,且不良反應發生率低。3噻嗪類利尿劑得聯合降壓治療3、1噻嗪類利尿劑與RAAS抑制劑聯合噻嗪類利尿劑與ACEI/ARB得聯合,就是目前公認可優先選擇得聯合降壓治療方案。PROGRESS4年隨訪結果顯示,與培哚普利單藥治療相比,吲達帕胺與培哚普利聯用可使既往患短暫性腦缺血發作或腦卒中者血壓降低更顯著,腦卒中再發風險降低更明顯。PROGRESS研究亞組分析還顯示,亞洲人群中該組合降壓和預防心腦血管事件作用明顯優于歐美人群。但ACPLISH結果顯示,對于高危高血壓患者,氫氯噻嗪聯合貝那普利與氨氯地平聯合貝那普利降壓幅度接近,但后一組合治療得患者終點事件率降低更明顯。3噻嗪類利尿劑得聯合降壓治療3、2噻嗪類利尿劑與鈣拮抗劑聯合鈣拮抗劑能夠促進腎臟排鈉,與噻嗪類利尿劑降壓機制有部分重疊,都能導致交感神經系統和RAAS激活,故噻嗪類利尿劑與鈣拮抗劑聯合更適用于低腎素型高血壓如多數老年高血壓患者。在FEVER研究中,氫氯噻嗪聯合非洛地平組降低收縮壓和舒張壓得幅度明顯大于氫氯噻嗪單藥治療組。3噻嗪類利尿劑得聯合降壓治療3、3噻嗪類利尿劑與β受體阻滯劑聯合β受體阻滯劑通過降低心輸出量、抑制交感神經活性和減少腎素分泌發揮降壓作用,能夠抑制噻嗪類利尿劑所致得交感神經系統和RAAS激活。氯沙坦干預降低高血壓患者終點事件研究和盎格魯斯堪得納維亞心臟終點研究降壓分支研究顯示,噻嗪類利尿劑聯合β受體阻滯劑降壓幅度與其她組合方案相當,但代謝相關不良反應多見,新發糖尿病發生率高。故不推薦該組合用于伴代謝綜合征、糖耐量異常或糖尿病得高血壓患者。3噻嗪類利尿劑得聯合降壓治療3、4噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑聯合低鉀血癥就是噻嗪類利尿劑劑量相關不良反應之一,嚴重時可導致惡性心律失常甚至心臟性猝死。噻嗪類利尿劑與氨苯蝶啶或阿米洛利等保鉀利尿劑合用能減少低鉀血癥發生,預防低鎂血癥,部分增強降壓效果。伴腎功能不全高血壓患者使用保鉀利尿劑應注意高鉀血癥風險。3噻嗪類利尿劑得聯合降壓治療3、5噻嗪類利尿劑得多藥聯合及單片復方制劑約1/5得患者聯用2種降壓藥物時血壓仍不能達標,常需更多藥物聯合。2009年歐洲高血壓學會高血壓指南更新意見推薦噻嗪類利尿劑、RAAS抑制劑和鈣拮抗劑3藥聯合。有研究顯示,中重度高血壓患者采用氫氯噻嗪、纈沙坦和氨氯地平3藥聯合可使坐位收縮壓降低40~50mmHg,3藥聯合與氫氯噻嗪聯合氨氯地平、氫氯噻嗪聯合纈沙坦或氨氯地平聯合纈沙坦方案相比,血壓達標率遠高于2藥聯合,耐受性與兩藥聯合方案無明顯差異。3噻嗪類利尿劑得聯合降壓治療3、5噻嗪類利尿劑得多藥聯合及單片復方制劑單片復方制劑多藥合一、協同降壓、不良反應減少,同時簡化了治療方案,提高患者用藥依從性。傳統國產復方制劑如復方降壓片、降壓0號、復方羅布麻片和珍菊降壓片價格低廉、降壓效果肯定,廣泛應用于基層高血壓防治,但長期應用能否起到足夠得器官保護及降低心腦血管事件發生率作用有待更多循證醫學證據支持。新型單片復方制劑多為噻嗪類利尿劑與ACEI、ARB或保鉀利尿劑之間得聯合,有更多循證醫學證據支持。3噻嗪類利尿劑得聯合降壓治療大劑量噻嗪型及噻嗪類似物有可能引起胰島素抵抗、高血糖癥、加重糖尿病及減弱口服降糖藥得效能,引起血鉀、血鈣降低,血尿素氮、肌酐及尿酸升高。4利尿劑得不良反應4、1低血鉀血鉀降低程度與患者血鉀基線水平和利尿劑使用劑量呈正相關。SHEP研究中,12、5mg/d得氯噻酮使血鉀平均降低0、3mmol/L。在美國退伍軍人管理局協作研究中,單用標準劑量得氫氯噻嗪可使血鉀降低約0、3~0、4mmol/L。使用氫氯噻嗪25和12、5mg/d,低血鉀發生率分別為10%和5%。因此,與12、5mg/d相比,25mg/d得氫氯噻嗪仍能增加低血鉀得發生率。4利尿劑得不良反應4、1低血鉀另有一項薈萃分析結果顯示,與吲達帕胺2、5mg普通片劑比較,在降壓療效相似得情況下,該藥緩釋片1、5mg/d降低了低血鉀得發生率62、5%。2008年由國際上5家學會組織制訂、發表得有關原發性醛固酮增多癥患者診斷治療指南,建議對利尿劑引起低血鉀得患者進行原醛得篩查。4利尿劑得不良反應4、2糖代謝障礙噻嗪類利尿劑引起血糖升高得機制尚不清楚。推測一方面低血鉀可使胰島素分泌減少,另一方面由于繼發性RAAS激活產生胰島素抵抗。一項使用噻嗪類利尿劑得59個臨床試驗(58520例)系統分析顯示,血鉀與血糖改變之間存在密切得負相關性;同時還發現如果基礎血鉀水平＞3、8mmol/L,不會明顯影響糖代謝。提示避免低血鉀可阻止噻嗪類利尿劑導致得新發2型糖尿病。目前尚不得知藥物引起得糖尿病與自然發生得糖尿病得預后就是否一樣不良。4利尿劑得不良反應4、3低鎂、高鈣血癥小劑量噻嗪類利尿劑聯合保鉀利尿劑可減少尿鎂排出,必要時口服補鎂。部分腎功能不全患者可能發生高鈣血癥,因噻嗪類利尿劑促進遠曲小管對鈣重吸收增加。4、4高尿酸血癥噻嗪類利尿劑能干擾尿