癥狀全身癥狀寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、乏力或有肝脾腫大、厭食腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀或有心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、貧血、腎病等癥狀體征或有淋巴結(jié)腫大、淋巴管阻塞等癥狀體征病因：物理、化學(xué)、代謝、病原生物感染（細(xì)菌？病毒？其他病原生物感染？）世界衛(wèi)生組織熱帶病研究和培訓(xùn)特別規(guī)劃(TDR)重點(diǎn)防治的10種主要熱帶病中，8種是寄生蟲(chóng)病：瘧疾血吸蟲(chóng)病淋巴絲蟲(chóng)病（2種）盤尾絲蟲(chóng)病利什曼原蟲(chóng)病非洲錐蟲(chóng)病美洲錐蟲(chóng)病除盤尾絲蟲(chóng)外，7種均寄生于人體的脈管系統(tǒng)中

類別感染階段感染方式寄生部位終宿主中間宿主檢驗(yàn)取材絲蟲(chóng)（班氏、馬來(lái)、帝汶）線蟲(chóng)絲狀蚴蚊叮咬淋巴系統(tǒng)，人蚊血液、體液日本血吸蟲(chóng)吸蟲(chóng)尾蚴經(jīng)皮鉆入門脈-腸系膜下靜脈人、牛等釘螺糞便、結(jié)腸組織、血液瘧原蟲(chóng)原蟲(chóng)子孢子蚊叮咬紅細(xì)胞蚊人血液利什曼原蟲(chóng)原蟲(chóng)無(wú)鞭毛體白蛉叮咬巨噬細(xì)胞人、犬等白蛉為媒介骨髓、淋巴結(jié)、脾穿刺物，血液岡比亞錐蟲(chóng)原蟲(chóng)錐鞭毛體須舌蠅叮人吸血血液、淋巴液、腦脊液人、牛、犬等舌蠅為媒介血液、淋巴液、腦脊液、骨髓穿刺物等羅德西亞錐蟲(chóng)原蟲(chóng)錐鞭毛體刺舌蠅、淡足舌蠅叮人吸血血液、淋巴液、腦脊液人、牛、非洲羚羊等舌蠅為媒介同上克氏錐蟲(chóng)原蟲(chóng)錐鞭毛體錐蝽糞便污染傳播吞噬細(xì)胞、非吞噬細(xì)胞人、犬、豬等錐蝽為媒介同上巴貝西蟲(chóng)原蟲(chóng)子孢子蜱叮咬紅細(xì)胞人、鼠、家畜等蜱為媒介血液馬來(lái)絲蟲(chóng)日本血吸蟲(chóng)利什曼原蟲(chóng)前鞭毛體錐鞭毛體巴貝西蟲(chóng)巴貝西蟲(chóng)

瘧原蟲(chóng)

PlasmodiumDepartmentofHumanParasitologyHebeiNorthUniversity[教學(xué)大綱]熟悉孢子蟲(chóng)綱基本特征。掌握瘧原蟲(chóng)形態(tài)、生活史、致病、診斷、防治原則及首選藥物。熟悉惡性瘧原蟲(chóng)環(huán)狀體、配子體形態(tài)；惡性瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)與間日瘧原蟲(chóng)生活史的主要區(qū)別點(diǎn)瘧原蟲(chóng)的免疫學(xué)及流行特點(diǎn)。[重點(diǎn)難點(diǎn)]重點(diǎn)：瘧原蟲(chóng)的致病和實(shí)驗(yàn)診斷及防治原則難點(diǎn)：瘧原蟲(chóng)生活史與致病機(jī)制瘧原蟲(chóng)（MalariaParasite）是瘧疾（Malaria）的病原體。瘧疾是一種古老的傳染病。俗稱“冷熱病”、“打擺子”、“發(fā)瘧子”、“脾寒”、“瘴氣”等。瘧疾典型臨床表現(xiàn)：周期性、規(guī)律性寒戰(zhàn)、發(fā)熱和出汗。瘧疾（Malaria）是世界六大熱帶病和我國(guó)五大寄生蟲(chóng)病之一，對(duì)人類危害極大，非洲每年死于瘧疾的兒童約100萬(wàn)。malaria主要分布在熱帶、亞熱帶各國(guó)。在我國(guó)華南、華中的某些地區(qū)，特別是云南和海南省尚有不少病例。malaria仍是我國(guó)重點(diǎn)防治寄生蟲(chóng)病之一。[教學(xué)內(nèi)容]瘧疾簡(jiǎn)史瘧疾是人類是一種古老的疾病，國(guó)外古籍中稱瘧疾為“badair”，后來(lái)意大利學(xué)者稱瘧疾為“malaria”，“mala”是不良，“aira”是空氣之意；與我國(guó)古代稱瘧疾為“瘴氣”之意相近。我國(guó)早在3000多年前的殷商時(shí)代就已有瘧疾流行的記載，“瘧，秉棗”即以棗治瘧的經(jīng)驗(yàn)；西周時(shí)期《周禮·疾醫(yī)》說(shuō)“四時(shí)皆有癘疾”，而“秋時(shí)有瘧寒疾”，指出瘧疾主要流行于秋季；《禮記·月令》說(shuō)孟秋“行夏令，則國(guó)多火災(zāi)，寒熱不節(jié)，民多病瘧”，也指出瘧疾主要在秋季流行；戰(zhàn)國(guó)時(shí)代記述了更多有效治療瘧疾的藥物，《東次四經(jīng)·北號(hào)山》中描述有一種樹(shù)“其狀如楊赤華，其實(shí)如棗而無(wú)核，其味酸甘，食之不瘧”；秦漢成書(shū)的《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中《瘧論》和《刺瘧論》就是兩篇瘧疾專論，全面總結(jié)了秦漢及其以前人們對(duì)瘧疾的認(rèn)識(shí)，形成了較為系統(tǒng)的瘧疾醫(yī)學(xué)理論。隋代《諸病源候論》提出“瘴”是由山巒毒氣而起，其后國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)家都認(rèn)為瘧疾是一種惡濁的氣體引起的，稱為“瘴”氣。1880年11月6日，法國(guó)學(xué)者AphonseLaveran用一臺(tái)較原始的顯微鏡，在惡性瘧病人血液中觀察到雄配子體的“出絲”現(xiàn)象，于是認(rèn)為瘧疾是由一種產(chǎn)瘧色素的寄生原蟲(chóng)入侵紅細(xì)胞引起的。從而，發(fā)現(xiàn)了引起瘧疾的病原體—瘧原蟲(chóng)并據(jù)此獲得1907年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。CharlesLouisAlphonseLaveran

FranceInstitutPasteurParis,France1845-1922TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1907"inrecognitionofhisworkontheroleplayedbyprotozoaincausingdiseases"

在證實(shí)絲蟲(chóng)病的媒介是蚊子的偉大熱帶病學(xué)者Patrickmanson建議下，在印度工作的英國(guó)軍醫(yī)

Ross于1897年，終于在“翅膀上有斑點(diǎn)的蚊子”即按蚊（Anopheles）看見(jiàn)了一種人類瘧原蟲(chóng)的卵囊。證實(shí)按蚊是瘧疾的傳播媒介，闡明了瘧原蟲(chóng)在按蚊體內(nèi)的生活周期及通過(guò)叮咬進(jìn)行傳播，因而獲1902年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。RonaldRoss

GreatBritain

UniversityCollege

Liverpool,GreatBritain

1857–1932TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1902"forhisworkonmalaria,bywhichhehasshownhowitenterstheorganismandtherebyhaslaidthefoundationforsuccessfulresearchonthisdiseaseandmethodsofcombatingit"

1934年，

Raffaele等注意到鳥(niǎo)類瘧原蟲(chóng)有一個(gè)寄生于組織的時(shí)期。1938年，James和Tate描述了雞瘧原蟲(chóng)（P.gallinaceum）的紅外期。這時(shí)，瘧疾學(xué)家認(rèn)識(shí)到所有蟲(chóng)種可能都有一個(gè)組織期。這一觀點(diǎn)被HamiltonFairley(1947)在人瘧原蟲(chóng)證實(shí)。1948年，Shortt，Garnham等終于以食蟹猴瘧原蟲(chóng)在猴身上做的試驗(yàn)證實(shí)靈長(zhǎng)類瘧原蟲(chóng)的子孢子的確在肝細(xì)胞發(fā)育（紅細(xì)胞外期）。之后，惡性瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)(Shortt等，1949~1951)、卵形瘧原蟲(chóng)(Garnham，Brav等，1954)和三日瘧原蟲(chóng)(Bray，1960)在肝細(xì)胞內(nèi)的發(fā)育，也相繼被證實(shí)。1977年，Lysenko等發(fā)現(xiàn)間日瘧原蟲(chóng)子孢子進(jìn)入肝細(xì)胞后發(fā)育速度不同，并據(jù)此提出子孢子休眠學(xué)說(shuō)。Krofoski等在以子孢子感染的猴發(fā)現(xiàn)微小的蟄伏的休眠子時(shí)(1980，1982，1986)，人們認(rèn)為這是對(duì)復(fù)發(fā)現(xiàn)象更令人滿意的解釋。子孢子多態(tài)性學(xué)說(shuō)（polymorphismofthesporozoites）以Shute,Moshkovski及Lysendo等人為代表，認(rèn)為有速發(fā)型子孢子（tachysporozoite）和遲發(fā)型子孢子（bradysporozoit）目前人們認(rèn)為，子孢子侵入肝臟后早期的短時(shí)去向尚有爭(zhēng)議，休眠子發(fā)育并導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因和過(guò)程尚未明了。JuliusWagner-Jauregg

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1927"forhisdiscoveryofthetherapeuticvalueofmalariainoculationinthetreatmentofdementiaparalytica”AustriaViennaUniversity

Vienna,Austria1857-1940從1880年到1986年，經(jīng)過(guò)100多年歷史，瘧原蟲(chóng)生活史發(fā)展到如今的水平。瘧原蟲(chóng)的分類原生生物界(KingdomProtista)

原生動(dòng)物亞界(SubkingdomProtozoa)

頂復(fù)門(PhylumApicomplexa)

孢子綱（ClassSporozoea）真球蟲(chóng)目(OrderEucoccidiida)

瘧原蟲(chóng)科(FamilyPlasmodidae)原生動(dòng)物界（KINGDOMPROTOZOA）新生動(dòng)物亞界2（Subkingdom2Neozoa）孢子蟲(chóng)門（PhylumSporozoa）球蟲(chóng)綱（ClassCoccidea）血孢目（OrderHaemosporida）瘧原蟲(chóng)科（FamilyPlasmodiidae）瘧原蟲(chóng)種類繁多，現(xiàn)知有156種：哺乳動(dòng)物瘧原蟲(chóng)50種；鳥(niǎo)類的41種；爬行動(dòng)物65種。宿主特異性：各種動(dòng)物等體內(nèi)寄生的瘧原蟲(chóng)其生物學(xué)方面有顯著差異。人體發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)即間日瘧原蟲(chóng)(Plasmodiumvivax惡性瘧原蟲(chóng)(Plasmodiumfalciparum)

三日瘧原蟲(chóng)(Plasmodiummalariae)

卵形瘧原蟲(chóng)(Plasmodiumovale)

間日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)和惡性瘧原蟲(chóng)均專性寄生于人體，三日瘧原蟲(chóng)可感染人及非洲猿類。我國(guó)主要有間日瘧原蟲(chóng)和惡性瘧原蟲(chóng)，三日瘧原蟲(chóng)少見(jiàn)，卵形瘧原蟲(chóng)罕見(jiàn)。近年偶見(jiàn)國(guó)外輸入病例。偶爾感染人體的猴瘧原蟲(chóng)諾氏瘧原蟲(chóng)(Plasmodiumknowlesi)吼猴瘧原蟲(chóng)(Plasmodiumsimium)食蟹猴瘧原蟲(chóng)(Plasmodiumcynomolgi)食蟹猴瘧原蟲(chóng)巴氏種（P.c.bastianelli）許氏瘧原蟲(chóng)(Plasmodiumschwetzi)豬尾猴瘧原蟲(chóng)(Plasmdiuminui)豬尾猴瘧原蟲(chóng)肖氏種（P.i.shortti）巴西瘧原蟲(chóng)（Plasmodiumbrasilianum）艾氏瘧原蟲(chóng)（P.eylesi）上述瘧原蟲(chóng)可感染人體，但非常罕見(jiàn)。一、形態(tài)(Morphology)1.在人體內(nèi)發(fā)育

紅細(xì)胞外期（紅外期）肝細(xì)胞內(nèi),裂體增殖紅細(xì)胞內(nèi)期（紅內(nèi)期）紅細(xì)胞內(nèi),裂體增殖

滋養(yǎng)體期：小、大滋養(yǎng)體裂殖體期：未成熟、成熟裂殖體

配子體期：雌、雄配子體2.在蚊體內(nèi)發(fā)育配子生殖在蚊胃腔內(nèi)進(jìn)行有性生殖孢子增殖在蚊胃壁進(jìn)行的無(wú)性生殖（一）間日瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期1.環(huán)狀體(ringform)

（早期滋養(yǎng)體youngtrophozoite)

1:normalredcell;2-6:ringform特點(diǎn)：占紅細(xì)胞體積的1/3。胞質(zhì)較少，藍(lán)色，環(huán)狀，中間為大空泡；核紅色，位于蟲(chóng)體一側(cè)，似戒指的紅寶石。2.大滋養(yǎng)體（trophozoite）（晚期滋養(yǎng)體）經(jīng)8～10小時(shí)，蟲(chóng)體增大，伸出偽足，胞質(zhì)增多，出現(xiàn)瘧色素（malarial

pigment）紅細(xì)胞脹大，顏色變淡，并出現(xiàn)能染成淡紅色的小點(diǎn)，稱薛氏小點(diǎn)（Schüffner's

dots)。3.裂殖體（Schizonts）未成熟裂殖體（immature

schizont）

經(jīng)40小時(shí)，晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟，蟲(chóng)體變圓，空泡消失，核開(kāi)始分裂，2-12細(xì)胞核。受染RBC變大、形態(tài)不規(guī)則，顏色淡，有薛氏小點(diǎn)。成熟裂殖體Matureschizonts裂殖子12～24個(gè)，排列不規(guī)則，瘧色素集中成堆。蟲(chóng)體占滿脹大了的紅細(xì)胞。從紅細(xì)胞釋出裂殖子的全過(guò)程約需1分鐘。在血液中的裂殖子，一部分被吞噬細(xì)胞吞噬，一部分侵入健康的紅細(xì)胞，重復(fù)裂體增殖過(guò)程。4.配子體(gametocyte)瘧原蟲(chóng)經(jīng)過(guò)幾次紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖，部分裂殖子在紅細(xì)胞內(nèi)不再進(jìn)行裂體增殖，而發(fā)育為雌性配子體（femalegametocyte，即macrogametocyte）或雄性配子體（malegametocyte，即microgametocyte），間日瘧原蟲(chóng)配子體呈圓形或橢圓形，瘧色素均勻分布于蟲(chóng)體內(nèi)，核1個(gè)。間日瘧原蟲(chóng)雌配子體（femalegametocyte，

macrogametocyte）蟲(chóng)體較大，占滿脹大的紅細(xì)胞胞質(zhì)致密，深藍(lán)色核小致密，深紅色，多位于蟲(chóng)體一側(cè)瘧色素分散

蟲(chóng)體較小，胞質(zhì)淺藍(lán)核大疏松，淡紅色，多位于蟲(chóng)體的中央。

間日瘧原蟲(chóng)雄配子體

（malegametocyte,

microgametocyte）瑞氏Wright或姬氏Giemsa染色蟲(chóng)體在紅細(xì)胞內(nèi);

核染成紫紅色;

胞質(zhì)呈蘭色;

棕黃色瘧色素。邊緣型或marginalform齊氏點(diǎn)(Ziemann’sdots)

惡性瘧原蟲(chóng)間日瘧原蟲(chóng)三日瘧原蟲(chóng)卵形瘧原蟲(chóng)被寄生紅細(xì)胞的變化正常或略小，可有數(shù)顆粗大紫紅色的茂氏點(diǎn)除環(huán)狀體外，其余各期均脹大，色淡；滋養(yǎng)體期開(kāi)始出現(xiàn)較多鮮紅色、細(xì)小的薛氏小點(diǎn)正?；蚵孕。慌家?jiàn)少量、淡紫色、微細(xì)的齊氏小點(diǎn)略脹大、色淡、多數(shù)卵圓形，邊緣不整齊；常見(jiàn)較多紅色、粗大的薛氏小點(diǎn)，且環(huán)狀體期已出現(xiàn)環(huán)狀體（早期滋養(yǎng)體）環(huán)纖細(xì)，約為紅細(xì)胞直徑的1/5；核1~2個(gè)；紅細(xì)胞內(nèi)可含2個(gè)以上原蟲(chóng)；蟲(chóng)體常位于紅細(xì)胞邊緣胞質(zhì)淡藍(lán)色，環(huán)較大，約為紅細(xì)胞直徑的1/3；核1個(gè)，偶有2個(gè)；紅細(xì)胞內(nèi)只含1個(gè)原蟲(chóng)，偶有2個(gè)胞質(zhì)深藍(lán)色，環(huán)較粗壯，約為紅細(xì)胞直徑的1/3；核1個(gè)；紅細(xì)胞內(nèi)很少含有2個(gè)原蟲(chóng)似三日瘧原蟲(chóng)大滋養(yǎng)體（晚期滋養(yǎng)體）一般不出現(xiàn)在外周血液，主要集中在內(nèi)臟毛細(xì)血管。體小，圓形，胞質(zhì)深藍(lán)色；瘧色素黑褐色，集中核1個(gè)；胞質(zhì)增多，形狀不規(guī)則，有偽足伸出，空泡明顯；瘧色素棕黃色，細(xì)小桿狀，分散在胞質(zhì)內(nèi)體小，圓形或帶狀，空泡小或無(wú)，亦可呈大環(huán)狀；核1個(gè)；瘧色素深褐、色粗大、顆粒狀，常分布于蟲(chóng)體邊緣體較三日瘧原蟲(chóng)大，圓形，空泡不顯著；核1個(gè)；瘧色素似間日瘧原蟲(chóng)，但較少、粗大未成熟裂殖體外周血不易見(jiàn)到。蟲(chóng)體仍似大滋養(yǎng)體，但核開(kāi)始分裂；瘧色素集中核開(kāi)始分裂，胞質(zhì)隨著核的分裂漸呈圓形，空泡消失；瘧色素開(kāi)始集中體小，圓形，空泡消失；核開(kāi)始分裂；瘧色素集中較遲體小，圓形或卵圓形，空泡消失；核開(kāi)始分裂；瘧色素集中較遲成熟裂殖體外周血不易見(jiàn)到。裂殖子8~36個(gè)，排列不規(guī)則；瘧色素集中成團(tuán)蟲(chóng)體充滿脹大的紅細(xì)胞，裂殖子12~24個(gè)，排列不規(guī)則；瘧色素集中裂殖子6~12個(gè)，常為8個(gè)，排成一環(huán)；瘧色素常集中在中央裂殖子6~12個(gè)，通常8個(gè)，排成一環(huán)；瘧色素集中在中央或一側(cè)雌配子體新月形，兩端較尖，胞質(zhì)藍(lán)色；核結(jié)實(shí)，深紅色，位于中央；瘧色素黑褐色，分布于核周圍蟲(chóng)體圓形或卵圓形，占滿脹大的紅細(xì)胞，胞質(zhì)藍(lán)色；核小致密，深紅色，偏向一側(cè)；瘧色素分散如正常紅細(xì)胞大，圓形；胞質(zhì)深藍(lán)色；核較小致密，深紅色，偏于一側(cè)；瘧色素多而分散蟲(chóng)體似三日瘧；瘧色素似間日瘧原蟲(chóng)雄配子體臘腸形，兩端鈍圓，胞質(zhì)藍(lán)而略帶紅色；核疏松，淡紅色，位于中央；瘧色素分布核周蟲(chóng)體圓形，胞質(zhì)藍(lán)而略帶紅色；核大，疏松，淡紅色，位于中央；瘧色素分散略小于正常紅細(xì)胞，圓形；胞質(zhì)淺藍(lán)色；核較大，疏松，淡紅色，位于中央；瘧色素分散蟲(chóng)體似三日瘧原蟲(chóng)，瘧色素似間日瘧原蟲(chóng)薄血膜中4種瘧原蟲(chóng)的主要形態(tài)比較

（二）惡性瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期環(huán)纖細(xì),約為RBC直徑的1/5，核1個(gè)，但2個(gè)常見(jiàn)。紅細(xì)胞常含2個(gè)以上原蟲(chóng)，蟲(chóng)體常位于紅細(xì)胞的邊緣，呈“鳥(niǎo)飛狀”1.環(huán)狀體2.大滋養(yǎng)體體小結(jié)實(shí)，圓形，不活動(dòng),瘧色素集中一團(tuán)，黑褐色。原蟲(chóng)此時(shí)開(kāi)始集中在內(nèi)臟毛細(xì)血管3.惡性瘧原蟲(chóng)成熟裂殖體裂殖子8～36個(gè)，通常18～24個(gè)，排列不規(guī)則，瘧色素集中成一團(tuán)。蟲(chóng)體占紅細(xì)胞體積的2/3至3/4。4.惡性瘧原蟲(chóng)雌配子體新月形，兩端較尖，核致密，深紅色，常位于中央。瘧色素黑褐色，分布于核周圍。5.惡性瘧原蟲(chóng)雄配子體臘腸形，兩端鈍圓，胞質(zhì)色藍(lán)而略帶紅，核疏松，淡紅色，位于中央瘧色素黃棕色，小桿狀，在核周圍較多GametocyteofP.falciparumbananashapedgametocyte(P.falciparum)Hemozoin(digestedhemoglobin)depositedinthecellsofthe

spleen

inahumaninfectedwithmalaria.(Originalimagefrom"ParasitesinHumanTissues,"DepartmentofParasitology,KyungpookNationalUniversitySchoolofMedicine,Korea.)(三)PlasmodiummalariaeTrophozoitesofP.malariaeband-likeorellipticRing(CMU)Troph(DPDx)Troph(DPDx)Compacttroph(CMU)TrophozoiteBandform(DPDx)Matureschizont(CMU)Gametocyte(DPDx)Femalegametocyte(CMU)Gametocyte(DPDx)（四）PlasmodiumovaleRing(DPDx)Troph(DPDx)Matureschizont(CMU)Gametocyte(DPDx)Gametocyte(CMU)二、生活史人——中間宿主；雌性按蚊——終宿主并經(jīng)歷世代交替。1．在人體內(nèi)發(fā)育

紅細(xì)胞外期（紅外期）肝細(xì)胞內(nèi),為裂體增殖紅細(xì)胞內(nèi)期（紅內(nèi)期）紅細(xì)胞內(nèi)，裂體增殖配子體形成。2．在蚊體內(nèi)發(fā)育

配子生殖在蚊胃腔內(nèi)進(jìn)行有性生殖孢子增殖在蚊胃壁進(jìn)行的無(wú)性生殖LifeCycle紅外期紅內(nèi)期人體內(nèi)蚊體內(nèi)1.紅細(xì)胞外期——裂體增殖

（exo-erythrocyticstage——schizogony）

按蚊刺吸人血時(shí)，子孢子隨唾液進(jìn)入人體，約30分鐘隨血流侵入肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞內(nèi)，子孢子→滋養(yǎng)體→裂體增殖→紅外期裂殖體→裂殖子（約12000個(gè)）→肝細(xì)胞破裂→裂殖子散出→血竇，一部分裂殖子被Mф吞噬，一部分則侵入RBC內(nèi)發(fā)育。目前認(rèn)為間日瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)的子孢子有：速發(fā)型和遲發(fā)型（一）人體內(nèi)發(fā)育Cryptozoiteinlivercell–itwillburstreleasingmerozoites1-1紅外期—肝細(xì)胞內(nèi)裂殖體2.紅內(nèi)期——裂體增殖、配子形成

（erythrocyticstage——schizogony、gametocyteformation）由肝細(xì)胞釋放出的紅外期裂殖子侵入RBC內(nèi)進(jìn)行裂體增殖，稱為紅細(xì)胞內(nèi)期（紅內(nèi)期）。包括滋養(yǎng)體和裂殖體兩個(gè)階段基本過(guò)程：環(huán)狀體→大滋養(yǎng)體→未成熟裂殖體→成熟裂殖體→裂殖子→其它RBC，重復(fù)上述過(guò)程幾次，部分裂殖子在RBC內(nèi)不再進(jìn)行裂體增殖，而發(fā)育為配子體紅內(nèi)期增殖周期：間日瘧和卵形瘧為48h/代；三日瘧72h/代；惡性瘧36-48h/代配子生殖—有性生殖

gametogony——sexualreproduction♀按蚊刺吸瘧疾患者血液，瘧原蟲(chóng)隨血入蚊胃，僅♀♂配子體存活并繼續(xù)進(jìn)行配子生殖，而其它各期瘧原蟲(chóng)均被消化?！崤渥芋w形成♂配子（malegamete）或稱小配子（microgamete）?！馀渥芋w逸出RBC外，發(fā)育為不活動(dòng)的圓形或橢圓形的♀配子（femalegamete）或稱大配子（二）蚊體內(nèi)發(fā)育雄配子形成（exflagellationshowingmicrogametes

）♂配子體幾分鐘內(nèi)核分裂為4-8塊，胞質(zhì)亦向外伸出4-8條細(xì)絲，核分別進(jìn)入細(xì)絲內(nèi)，稱出絲現(xiàn)象，即♂配子形成細(xì)絲脫離母體，在蚊胃腔中游動(dòng)，即♂配子（malegamete）或小配子（microgamete）動(dòng)合子（ookinete）♀♂配子受精，形成圓球形的合子（zygote）。數(shù)小時(shí)后，合子變?yōu)殚L(zhǎng)形、香蕉狀能活動(dòng)的動(dòng)合子(ookinete)。卵囊（oocyst）動(dòng)合子穿過(guò)蚊胃壁，在彈性纖維膜下，變圓并分泌囊壁形成球形卵囊(oocyst)，也稱囊合子。

Oocystsonoutsideofmosquitostomach2.孢子增殖sporogany卵囊逐漸長(zhǎng)大并向蚊胃壁外突出，囊內(nèi)的核和胞質(zhì)反復(fù)分裂進(jìn)行孢子增殖，生成成千上萬(wàn)的子孢子子孢子（sporozoites）fromsalivarygland子孢子梭形，10～15μm×1μm，主動(dòng)從卵囊壁鉆出或因卵囊破裂后散出，隨血淋巴鉆入蚊體組織，只有到蚊唾腺內(nèi)的子孢子才具有傳染性。雌性按蚊--終宿主--蟲(chóng)媒蚊唾液腺內(nèi)含有瘧原蟲(chóng)子孢子當(dāng)雌蚊刺吸人血時(shí)，可隨唾液進(jìn)入人體雌性按蚊飽餐人血

FeedingfemaleAnopheles生活史要點(diǎn)1.兩個(gè)宿主：人為中間宿主，蚊為終宿主2.感染階段：子孢子3.感染方式：蚊蟲(chóng)叮咬;輸血或經(jīng)胎盤。4.致病階段：紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)5.寄生部位：肝細(xì)胞、紅細(xì)胞6.媒介：雌性按蚊(為終宿主）7.診斷階段：紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)從子孢子進(jìn)入人體至癥狀出現(xiàn)。間日瘧11-25天，平均14天，長(zhǎng)潛伏期6-12月，甚至2年。惡性瘧7-27天，平均12天；三日瘧18-35天，平均30天；卵形瘧11-16天。影響因素原蟲(chóng)數(shù)量；機(jī)體免疫力；感染方式（輸血感染潛伏期，為人工感染）；蟲(chóng)株毒力；服抗瘧藥否。三、致病pathogenesis1.潛伏期（incubationperiod）2.典型瘧疾發(fā)作(paroxysm)發(fā)熱閾值(threshold)間日瘧原蟲(chóng)為10~500個(gè)/μl血，惡性瘧原蟲(chóng)為500~1300個(gè)／μl血。內(nèi)源性熱原質(zhì)

紅內(nèi)期成熟裂殖體脹破紅細(xì)胞，大量裂殖子、原蟲(chóng)代謝產(chǎn)物、紅細(xì)胞碎片進(jìn)入血流，部分被巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞吞噬，刺激這些細(xì)胞而產(chǎn)生；外源性熱原質(zhì)瘧原蟲(chóng)的代謝產(chǎn)物。內(nèi)、外熱原質(zhì)共同作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。周期性：冷、熱、出汗寒戰(zhàn)期（Cold）：30m-2h。畏寒，手足涼，全身顫抖、皮膚雞皮樣、面色蒼白，口唇與指甲發(fā)紫，脈數(shù)有力；發(fā)熱期（Fever

）：4-6h或更長(zhǎng)。T：39-41℃，頭痛、面赤、煩躁，重者可驚厥、譫亡、抽搐或昏迷。出汗期（Sweating）：1-2h。始微汗，繼而大汗淋漓、體溫驟降至正常。間歇期：無(wú)力、頭暈。FeverPatternandSchizogonyinMalaria(P.Vivax)周期與紅內(nèi)期裂體增殖周期一致。典型的間日瘧和卵形瘧隔日發(fā)作1次；三日瘧為隔2天發(fā)作1次；惡性瘧隔36~48小時(shí)發(fā)作1次。瘧原蟲(chóng)增殖不同步、不同種瘧原蟲(chóng)混合感染、不同批次的同種瘧原蟲(chóng)重復(fù)感染時(shí)，發(fā)作可不典型。瘧疾發(fā)作次數(shù)主要取決于治療、機(jī)體免疫力情況。隨著機(jī)體特異性免疫力逐漸增強(qiáng)，大量原蟲(chóng)被消滅，發(fā)作可自行停止。3．再燃與復(fù)發(fā)

再燃（recrudescence）瘧疾初發(fā)作停止后，在無(wú)再感染的情況下，由于體內(nèi)殘存的紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)，在一定條件下又大量增殖又引起瘧疾發(fā)作，稱為再燃。再燃與宿主抵抗力和特異性免疫力的下降及瘧原蟲(chóng)的抗原變異有關(guān)。復(fù)發(fā)（relapse）瘧疾初發(fā)后，紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的潛隱期，又出現(xiàn)瘧疾發(fā)作，稱為復(fù)發(fā)。子孢子休眠學(xué)說(shuō)認(rèn)為是肝細(xì)胞內(nèi)休眠子復(fù)蘇，發(fā)育釋放裂殖子進(jìn)入紅細(xì)胞所致。間日瘧、卵形瘧既有再燃，又有復(fù)發(fā)；

惡性瘧、三日瘧原蟲(chóng)只有再燃。4.貧血(anemia)

發(fā)作次數(shù)越多，病程越長(zhǎng)，貧血越嚴(yán)重。

貧血原因：瘧原蟲(chóng)對(duì)紅細(xì)胞的直接破壞，但貧血程度常超過(guò)瘧原蟲(chóng)直接破壞紅細(xì)胞的程度。脾功能亢進(jìn)

巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞骨髓造血功能受抑制

免疫病理

瘧原蟲(chóng)寄生，紅細(xì)胞隱蔽的抗原暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞的破壞。附著在紅細(xì)胞上的免疫復(fù)合物可與補(bǔ)體結(jié)合，引起紅細(xì)胞溶解或被巨噬細(xì)胞吞噬。5.脾腫大

惡性瘧病人（巨脾）初發(fā)患者

多在發(fā)作3~4天后脾開(kāi)始腫大。脾切面顏色變深，大可達(dá)臍下，重量可達(dá)500至1000g，經(jīng)積極抗瘧治療，脾可恢復(fù)正常大小。慢性患者

脾纖維化，包膜增厚而變硬。雖經(jīng)抗瘧根治，也不能恢復(fù)到正常。原因是脾充血和單核—巨噬細(xì)胞增生，晚期纖維組織增生?！盁釒Ь奁⒕C合癥”見(jiàn)于非洲或亞洲某些熱帶瘧疾流行區(qū)?；颊叨喟橛懈未蟆㈤T脈高壓、脾功能亢進(jìn)、貧血等癥狀；血中IgM水平增高等。

6.瘧疾腎病多見(jiàn)于三日瘧患者，以非洲兒童患者居多?？乖贵w復(fù)合物沉積于腎小球基底膜上，激活補(bǔ)體，產(chǎn)生白細(xì)胞趨化因子，致中性粒細(xì)胞局部聚集，釋放蛋白溶解酶，造成血管栓塞和組織壞死?？沙霈F(xiàn)尿液異常。長(zhǎng)期未愈可出現(xiàn)腎病綜合征，表現(xiàn)為全身水腫、腹水、蛋白尿、高血壓，最后導(dǎo)致腎衰。7.兇險(xiǎn)型瘧疾腦型、超高熱型、休克型、胃腸型等。兇險(xiǎn)型瘧疾來(lái)勢(shì)兇猛，死亡率很高。多表現(xiàn)為持續(xù)高燒、全身衰竭、意識(shí)障礙、呼吸窘迫、驚厥、昏迷、肺水腫、異常出血、黃疸、腎功能衰竭、血紅蛋白尿和惡性貧血等。兇險(xiǎn)型瘧疾絕大多數(shù)由惡性瘧原蟲(chóng)所致，但間日瘧原蟲(chóng)引起的腦型瘧國(guó)內(nèi)已有報(bào)道。此型瘧疾多發(fā)生于流行區(qū)兒童、無(wú)免疫力的旅游者和流動(dòng)人口。腦型瘧疾（cerebralmalaria,CM）臨床上中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯，如劇烈頭痛、嘔吐、昏睡或昏迷、譫妄、抽搐、驚厥、體溫高達(dá)40～41oC、血壓下降，脈搏細(xì)弱等。但個(gè)別也有不發(fā)熱者。常因昏迷并發(fā)感染而死亡。機(jī)械性學(xué)說(shuō)聚集在腦血管內(nèi)被瘧原蟲(chóng)寄生的紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生粘連，造成微血管阻塞及局部缺氧所致。炎癥學(xué)說(shuō)（Maegraith）彌漫性血管內(nèi)凝血學(xué)（DIC）說(shuō)(Dudgeon1917)腦型瘧疾機(jī)制近年認(rèn)為是一種多因素參與的免疫病理性疾病?；颊唧w內(nèi)某些細(xì)胞因子、粘附因子和一氧化碳是引起CM發(fā)病的重要因素，如過(guò)量的TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子激活內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附受體，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性，使受染紅細(xì)胞粘附于腦的微血管內(nèi)，導(dǎo)致血管阻塞，制成腦局部缺氧和營(yíng)養(yǎng)耗竭而引起腦并發(fā)癥。兇險(xiǎn)型瘧疾的發(fā)病機(jī)制不同瘧疾流行區(qū)，兇險(xiǎn)型瘧疾的高發(fā)人群和臨床表現(xiàn)都很不同：穩(wěn)定的高度瘧疾流行區(qū)高發(fā)人群：出生幾個(gè)月的嬰兒和5歲以下幼童，主要表現(xiàn)是惡性貧血。中度瘧疾流行區(qū)腦型瘧疾和代謝性酸中毒是兒童常見(jiàn)的兇險(xiǎn)型瘧疾。低度瘧疾流行區(qū)急性腎衰竭、黃疸和肺水腫是成年人常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)；貧血、低血糖癥和驚厥在兒童中比較多見(jiàn)；而腦型瘧疾和代謝性酸中毒在所有的年齡組都可有。惡性瘧病人腦標(biāo)本切片免疫1．先天抵抗力(naturalresistance)

與宿主種類和遺傳特性有關(guān)。Duffy血型陰性者間日瘧原蟲(chóng)裂殖子在紅細(xì)胞膜上的受體是Duffy血型抗原，Duffy血型陰性者，間日瘧原蟲(chóng)不能入侵紅細(xì)胞。90%以上西非黑人Duffy血型抗原陰性。鐮狀細(xì)胞貧血者惡性瘧原蟲(chóng)不易感，感染率低、死亡少。因?yàn)樵谌毖鯒l件下紅細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度下降，可造成瘧原蟲(chóng)死亡；鐮狀細(xì)胞血紅蛋白較難溶于水，使瘧原蟲(chóng)的吞噬和胞飲作用發(fā)生障礙；在氧分壓較低時(shí)血紅蛋白可形成微結(jié)晶并刺入瘧原蟲(chóng)的表膜，從而影響其生存。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏者對(duì)瘧原蟲(chóng)也具有先天抵抗力。缺G6PD者的紅細(xì)胞對(duì)氧化劑特別敏感，而瘧原蟲(chóng)的發(fā)育需利用宿主細(xì)胞內(nèi)的還原型輔酶II，因此受感染的紅細(xì)胞在瘧原蟲(chóng)成熟前就有自然溶解的傾向。地中海貧血患者由于其紅細(xì)胞內(nèi)ATP水平較低，有利于瘧原蟲(chóng)的發(fā)育，因此此類患者對(duì)瘧原蟲(chóng)的抵抗力較差，罹患瘧疾時(shí)病死率較高。2．獲得性免疫有種、株、期特異性。（1）瘧原蟲(chóng)抗原裂殖子形成時(shí)瘧原蟲(chóng)殘留的胞漿、含色素的膜結(jié)合顆粒、死亡或變性的裂殖子、瘧原蟲(chóng)空泡內(nèi)容物及其膜、裂殖子分泌物及瘧原蟲(chóng)侵入紅細(xì)胞時(shí)被修飾或脫落的表被物質(zhì)。（2）體液免疫抗體阻止裂殖子侵入紅細(xì)胞的方式：補(bǔ)體介導(dǎo)損害裂殖子；空間上干擾對(duì)紅細(xì)胞配體的識(shí)別以影響侵入過(guò)程；阻止表面蛋白成熟；裂殖體破裂時(shí)，通過(guò)凝集裂殖子阻止其釋放。（3）細(xì)胞免疫細(xì)胞介導(dǎo)免疫主要包括：?jiǎn)魏送淌杉?xì)胞；

T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞；由這些細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF等。4.帶蟲(chóng)免疫(premunition)

人類感染瘧原蟲(chóng)后產(chǎn)生的免疫力，能抵抗同種瘧原蟲(chóng)的再感染，但同時(shí)其血液內(nèi)又有低水平的原蟲(chóng)血癥，這種免疫狀態(tài)稱之。免疫逃避機(jī)制十分復(fù)雜，包括下列幾個(gè)方面：1）寄生部位：在宿主細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育以逃避宿主免疫攻擊。2）抗原變異(antigenicvariation)同一瘧原蟲(chóng)蟲(chóng)種內(nèi)存在著許多抗原性有差異的株。抗原多態(tài)性（polymorphism）瘧原蟲(chóng)蛋白質(zhì)序列多態(tài)性很常見(jiàn)，如環(huán)子孢子蛋白(CSP)，該抗原能下調(diào)抗體成熟和高親和力抗體產(chǎn)生；惡性瘧裂殖子表面蛋白-1(MSP-1)可以誘導(dǎo)MSP-1的“阻斷抗體”，這種抗體可以阻止任何有抑制能力抗體的連接。3）改變宿主免疫應(yīng)答性患急性瘧疾時(shí)，一般均有T細(xì)胞絕對(duì)值減少，B細(xì)胞相對(duì)值增加，同時(shí)表現(xiàn)有免疫抑制、多克隆淋巴細(xì)胞活化，毒殺淋巴細(xì)胞抗體(lymphocytotoxicantibody)及可溶性循環(huán)抗原等。（5）瘧疾疫苗子孢子疫苗（抗感染疫苗）肝期疫苗（抗紅細(xì)胞外期疫苗）無(wú)性血液期疫苗（抗紅細(xì)胞內(nèi)期疫苗和抗裂殖子疫苗）有性期疫苗（傳播阻斷疫苗）等。多蟲(chóng)期多抗原復(fù)合疫苗是目前研究的重點(diǎn)如利用瘧原蟲(chóng)CS段重復(fù)序列的B細(xì)胞表位和非重復(fù)區(qū)的輔助T細(xì)胞表位組成的多抗原系統(tǒng)（MASP）免疫動(dòng)物后能產(chǎn)生較高的保護(hù)性免疫力，但離實(shí)際應(yīng)用還有一段距離。二．媒介按蚊(Anopheles)對(duì)瘧原蟲(chóng)的免疫按蚊的免疫系統(tǒng)對(duì)瘧原蟲(chóng)的發(fā)育和繁殖發(fā)揮抑制作用。蚊吸入大量配子體，但只約1/10～1/20能發(fā)育成動(dòng)合子；動(dòng)合子穿過(guò)蚊胃上皮細(xì)胞，只有極少數(shù)卵囊成熟；孢子生殖產(chǎn)生大量的子孢子，但能在唾液腺內(nèi)發(fā)育成感染性子孢子的只有很少一部分。受染按蚊產(chǎn)生的NO和抗菌肽也對(duì)瘧原蟲(chóng)在蚊體內(nèi)的發(fā)育具有一定的抑制作用。按蚊對(duì)瘧原蟲(chóng)的殺滅作用主要通過(guò)黑化包被反應(yīng)，其為一種體液性黑化反應(yīng)(humoralmelanization)。按蚊的黑化反應(yīng)是由前酚氧化酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)(prophenoloxidasecascade)介導(dǎo)的。通過(guò)激活前酚氧化酶活化酶，使前酚氧化酶轉(zhuǎn)變成有活性的酚氧化酶(phenoloxidase,PO)，然后，PO羥化單酚氧化酶并氧化雙酚氧化酶，產(chǎn)生大量的醌類中間產(chǎn)物聚合形成黑色素。這些黑色素協(xié)同具有細(xì)胞毒性的醌類中間產(chǎn)物沉積到入侵的病原體周圍，起到隔離殺死病原體的作用，即黑化包被反應(yīng)。四、診斷1病原檢查血涂片：取外周血（耳垂），制成厚、薄血膜，經(jīng)吉氏或瑞氏液染色后光鏡檢查。采血時(shí)間：惡性瘧：發(fā)作時(shí)、查環(huán)狀體，發(fā)作數(shù)小時(shí)后因晚期滋養(yǎng)體寄生的紅細(xì)胞滯留于皮下脂肪及內(nèi)臟微血管中，不易查見(jiàn)。間日瘧和三日瘧：發(fā)作后10小時(shí)內(nèi)，太久后原蟲(chóng)數(shù)量要下降。主要診斷--外周血涂片檢查厚血膜涂片：原蟲(chóng)變形，且紅細(xì)胞已溶，鑒別有困難，但原蟲(chóng)集中，易發(fā)現(xiàn)薄血膜涂片：原蟲(chóng)形態(tài)結(jié)構(gòu)完整，清晰，可辯認(rèn)原蟲(chóng)的種類和各發(fā)育階段的形態(tài)特征，適用于臨床診斷，但蟲(chóng)數(shù)較少易漏檢。Plasmodiumvivax:BloodStageParasites(ThickBloodSmears)Illustrationsfrom:WilcoxA.ManualfortheMicroscopicalDiagnosisofMalariainMan.U.S.DepartmentofHealth,EducationandWelfare,Washington,1960.P.f.Thickfilm(CMU)2免疫診斷1.查抗原

放射免疫試驗(yàn)、抑制法ELISA、夾心法ELISA、快速免疫色譜測(cè)試卡(ICT)等。可診斷現(xiàn)癥病人和帶蟲(chóng)者。血中有瘧原蟲(chóng)時(shí)才能查出其抗原，一旦治愈，抗原在短期內(nèi)即行消失。2.查抗體

IFA、IHA和ELISA等。適用于多次寒熱發(fā)作又未查明原因者。原蟲(chóng)血癥后1周可查出抗體，故早期無(wú)診斷價(jià)值。[Plasmodiumfalciparum][Plasmodiummalariae][Plasmodiumovale][Plasmodiumvivax]PositivemalariaIFAshowingafluorescentschizont.3.分子生物學(xué)檢驗(yàn)LaneS:molecularbasepairstandard(50-bpladder).

Lane1:P.vivax(size:120bp)Lane2:P.malariae(size:144bp)Lane3:P.falciparum(size:205bp)Lane4:P.ovale(size:800bp)PCR檢測(cè)五、流行據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，目前世界上仍有90多個(gè)國(guó)家為瘧疾流行區(qū)，全球每年發(fā)病人數(shù)達(dá)3億～5億，年死亡人數(shù)達(dá)100萬(wàn)～200萬(wàn)，其中80%以上的病例發(fā)生在非洲。流行概況DistributionofMalariaintheWorld我國(guó)瘧疾流行區(qū)，分為四類：