1糖尿病hissymbolhasbeenusedtorepresentdiabetessinceMarch2006糖尿病（diabetesmellitus)古稱消渴病，是由多種病因引起的代謝紊亂疾病，特點是慢性高血糖，伴有胰島素分泌不足和/或作用障礙，導致碳水化合物、脂肪、蛋白質代謝紊亂，造成多種器官的慢性損傷、功能障礙衰竭。臨床表現：“三多一少”：多尿、多飲、多食、消瘦2糖尿病癥狀多尿：機體試圖清除尿中過多的葡萄糖，從而用水來進行urineFrequentUrination口渴，飲水量增多

Excessivethirst疲勞：因為葡萄糖沒有被轉化成能量Fatigue體重減輕：Lossofweight酮癥食欲增加Increasedappetite視力模糊：BlurredvisionExcessiveThirst免疫力降低，易感染，感染后難以痊愈3糖尿病的診斷標準診斷條件靜脈(全血)毛細血管靜脈(血漿)糖尿病空腹≥6.1≥6.1≥7.0

服糖后2小時≥10.0≥11.1≥11.1糖耐量受損空腹<6.1

<6.1

<7.0

服糖后2小時6.7～10.07.8～11.17.8～11.1空腹血糖受損空腹5.6～6.1

5.6～6.1

6.1～7.0

服糖后2小時<6.7

<7.8

<7.84糖尿病發病率567Insulinisproducedbythepancreasandactsasakey.Itattachestoinsulinreceptorsonyourbloodcellsandletsyourbloodcellsknowitistimetoopenupandlettheglucosein胰島素的作用8促進肝臟、脂肪、肌肉等靶組織的糖原與脂肪的儲存glycogen

synthesisglycolysis9糖尿病的分型Type

1diabetes胰島素依賴型糖尿病:

resultsfromthebody‘sfailuretoproduceinsulin,andpresentlyrequiresthepersontoinjectinsulin.Type

2diabetes非胰島素依賴型糖尿病:

resultsfrom

insulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtouseinsulinproperly,sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency.Gestationaldiabetes:

妊娠糖尿病10Type

1diabetes發病率低，僅占糖尿病患者的5%年齡主要是幼年及青少年，較瘦小

患者胰島B細胞由于病毒、自身免疫等原因遭到破壞，引起胰島素完全不分泌或分泌胰島素量不足，使得機體細胞無法利用葡萄糖治療需要每日注射胰島素1112Type

2diabetes在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%2型糖尿病多見于中、老年人，其胰島素的分泌量并不低，甚至還偏高，臨床表現為機體對胰島素不夠敏感，即胰島素抵抗(InsulinResistance，IR)。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態IR是1型與2型糖尿病的重要區別1314Whenthecellsbecomeinsulinresistant,theydon'tlettheglucosein.Thenthecellsbecomestarvedforenergyandyourbloodsystembecomestoofullofsugar并發癥-糖尿病足15糖尿病足是指因糖尿病神經病變，未梢神經感覺障礙及植物神經損害，下肢血管病變——動脈硬化引起周圍小動脈閉塞癥，或皮膚微血管病變以及細菌感染所導致的足部疼病、足部潰瘍及足壞疽等病變糖尿病的藥物治療I型糖尿病---定期注射胰島素或新型的胰島素吸入劑II型糖尿病----口服藥物

磺酰脲類

雙胍類a-葡萄糖苷酶抑制劑

胰島素增敏劑

血糖調節劑16一注射用普通胰島素多由豬、牛胰腺提得。其結構有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發揮作用，但可成為抗原，引起過敏反應。目前可通過重組DNA技術利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Insβ鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人Ins。17藥理作用降低血糖:?加速葡萄糖的氧化和酵解?促進糖原的合成和貯存?抑制糖原分解和異生。能促進脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉運，使其利用增加增加氨基酸的轉運和核酸、蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解。18臨床應用I型糖尿病。II型糖尿病經飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者糖尿病發生各種急性或嚴重并發癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創傷以及手術的各型糖尿病。細胞內缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內流。19不良反應?1.過敏反應可用其它種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。?2.低血糖癥為胰島素過量所致，嚴重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。?3.胰島素抵抗可分兩型:(1)急性型:并發感染創傷、手術、情緒激動等所致應激狀態時血中拮抗Ins作用之物質增多(2)慢性型:臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無并發癥的糖尿病人。?4.脂肪萎縮見于注射部位，女性多于男性20吸入型胰島素InhaledInsulin最具革命性的產品，已獲FDA批準21TheFDAapprovedthefirstinhaledversionofinsulincalledExuberafromPfizerInc.inJanuary2006胰島素增敏劑胰島B細胞功能受損與胰島素抵抗是臨床糖尿病的難題?噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發癥均有明顯療效。?臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環格列酮、恩格列酮等22作用機制該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調節胰島素反應性基因的轉錄有關。臨床應用

主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病不良反應

該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡23甲苯磺丁脲甲磺丁脲（甲糖寧)是在磺胺類基礎上發展而來，與氯磺丙脲同屬第一代磺酰脲類降糖藥。若在苯環上接一帶芳香環的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(優降糖)及格列吡嗪(吡磺環已脲)，作用可加強數十至上百倍。若在磺酰脲的尿素部分加一個二環雜環，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題可能有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(達美康)。24?降血糖作用該類藥降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，而對I型或嚴重糖尿病病人及切除胰腺之動物則無作用。?對水排泄的影響促進ADH分泌和增強其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩癥。?對凝血功能的影響為第三代磺酰脲類的特點。能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數減少，刺激纖溶酶原的合成25三、雙胍類

國內常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)。糖尿病人用之血糖可較明顯降低，但對正常人血糖無明顯影響。其作用機制可能是促進脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖等在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無效者26阿卡波糖(acarbose）α-葡萄糖甙酶抑制劑機制：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收27瑞格列奈(Repaglinide)

餐時血糖調節劑作用機制：與胰島β細胞膜上的特異性受體結合來促進胰島細胞膜上ATP敏感性K+通道關閉，抑制K+從β細胞外流，使細胞膜去極化，開放電壓依賴的Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入胞內，促進儲存的胰島素分泌。28胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)Glucagonlikepeptide依克那肽（exenatide）29“胃腸-胰島軸”胃腸內分泌細胞產生的腸促胰島素類物質，可以引起引起血糖依賴性的胰島素分泌增加，抑制胰高血糖素的分泌，從而降低血糖醋酸普蘭林肽(pramlintideacetate)胰淀粉樣多肽類似物–淀粉不溶素Amylin普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制的作用。--第二個批準用于I型糖尿病的藥物30Amylin：37-residuepeptidehormonesecretedbypancreaticβ-cellsatthesametimeasinsulin(inaroughly1:100amylin:insulinratio)糖尿病藥物篩選實驗性糖尿病模型胰腺切除糖尿病模型，切除75%-90%胰化學性糖尿病---用四氧嘧啶或鏈佐霉素注射破壞胰島I型：大劑量注射化學毒劑，廣泛破壞胰島II型：小劑量注射化學毒劑，配以高糖高脂飼料免疫性糖尿病：注射抗胰島素血清，導致胰島素缺乏312.自發性糖尿病模型1型DM自發性動物模型：包括BB（BioBreeding）鼠、db(diabetes)鼠和NOD(nonobesiwdiabetes)鼠等2型DM自發性動物模型：中國地鼠(Chinesehamster)，GK(CotoKakisakiWistarrats)大鼠和NSY鼠(NagoyaShibataYasuda)。肥胖Zucker大鼠(obeseZuckerrat)則是研究2型DM伴高血壓的理想的動物模型3.

轉基因模型32血糖測定方法葡萄糖氧化酶法（4-AA-酚顯色法）己糖激酶法鄰甲苯胺法33調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥34第一節調血脂藥1.脂蛋白系統血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL)35

血漿中所含的脂類膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）＋載脂蛋白（apo）脂蛋白系統（LPs）血漿總膽固醇TC36二、血漿脂質代謝紊亂：極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度高密度脂蛋白（HDL）濃度<正常血脂代謝紊亂37三、高脂血癥：主要是指血漿中CM（乳糜微粒）、VLDL和LDL高于正常值，1970年世界衛生組織將其分為六型。通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起動脈粥樣硬化。38動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）

主要表現為受累動脈內膜脂質沉積，單核細胞和淋巴細胞浸潤及血管平滑肌細胞增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導致冠心病、腦血管病和周圍血管病。AS的治療：早期或輕癥患者多采用飲食療法，低膽固醇和低動物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以體力勞動和體育鍛煉；上述療法無效或較重患者可應用藥物、介入療法、外科手術或基因治療等手段。具有抗AS作用的藥物統稱為抗動脈粥樣硬化藥（antiatheroscleroticdrugs）。3940一、主要降低TC和LDL的藥物(一)他汀類，HMG－CoA還原酶抑制劑羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是內源性Ch合成的關鍵步驟,抑制HMG－COA還原酶則減少內源性Ch合成。是目前治療高膽固醇血癥的新型藥物洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）洛伐他汀作用機制1.調血脂作用他汀類與HMG-CoA的化學結構相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數千倍，對該酶發生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。本藥對肝臟有高度的選擇性，口服后能劑量依賴性地降低血漿TC和LDL-C水平，大劑量時可降低血漿TG水平和略升高HDL-C水平，久用可促使動AS斑塊消退，減輕冠狀動脈狹窄的程度。2．對血管平滑肌的作用Lovastatin能抑制血管平滑肌細胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，有助于抗動脈粥樣硬化41影響膽固醇吸收和轉化的藥物膽固醇在體內代謝的主要去路是在肝臟內轉化為膽汁酸，其中約95%可被重吸收形成肝腸循環。本類藥物作為陰離子交換樹脂，口服后不被消化道吸收，在腸道內與氯離子和膽汁酸進行離子交換，形成膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接降低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有

考來烯胺和考來替泊（二）膽汁酸結合樹脂類藥42

Colestyramine（消膽胺、降脂樹脂1號）為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，1960年被發現并成功地用于高脂蛋白血癥的治療。

Colestyramine口服后，在腸道內不被吸收，以三甲苯甲銨基發揮離子交換作用。與膽汁酸結合后，阻斷膽汁酸的肝腸循環，并增加其在腸道的排泄。可解除膽汁酸對肝細胞微粒體α-羥化酶的抑制，加速膽固醇轉化為膽汁酸。因腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡合后，也影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇水平降低。考來烯胺（colestyramine）4344CH7-а-

羥化酶肝..膽汁酸腸道

重吸收.負反饋考來烯胺

腸道

絡合物排出體外膽汁酸重吸收

膽汁酸

7-а-羥化酶活性CH轉化成膽汁酸肝CH

腸膽汁酸CH吸收Colestyramine是目前最安全的降膽固醇藥物。本藥主要治療Ⅱa型高脂蛋白血癥，選擇用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死的危險性。可與煙酸或HMG-CoA還原酶抑制劑合用，本藥對純合子家族性高脂血癥無效。同類藥物考來替泊（colesipol），又稱降膽寧、降脂樹脂Ⅱ號。作用、臨床應用同colestyramine。【臨床應用】45

常見：惡心、腹部不適、便秘及堿性磷酸酶和氨基轉移酶活性暫時增高。干擾脂溶性維生素（如維生素A、D、K）、葉酸及鐵、鎂、鋅的吸收。大劑量可產生脂肪痢、骨質疏松和增加出血的傾向。久用可引起高氯性酸血癥。【不良反應】46（三）酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制藥

甲亞油酰胺（melinamide）抑制酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶（ACAT)阻滯細胞內膽固醇向膽固醇酯的轉化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇酯的蓄積和泡沫細胞的形成，有利于膽固醇的逆化轉運，使血漿及組織膽固醇降低。適用于Ⅱ型高脂蛋白血癥抑制ACAT可發揮調血脂和抗動脈粥樣硬化的效應47二、主要降低TG及VLDL的藥物

（一）貝特類(fibrates，苯氧芳酸衍生物）目前常用的貝特類：吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）

（二）煙酸

（三）降低LP（a）的藥物48(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調血脂作用也有非調脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強非調脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發揮抗動脈粥樣硬化的效應。49臨床應用與不良反應臨床應用：用于原發性高TG血癥對Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。不良反應主要為消化道反應，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。50煙酸（nicotinicacid）維生素B3

煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預防實驗性動脈粥樣硬化，并證明其抗動脈粥樣硬化作用與在體內轉化煙酚胺的作用無關；煙酸降低血漿TG和VLDL，服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱，用藥5～7日生效，3～5周達Emax

與膽汁酸結合樹脂伍用，作用增強，升高血漿HDL最近認為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物51煙酸（nicotinicacid）

除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應用顯著降低非致死性心肌梗塞發生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時，因煙酸擴張血管常致面紅和皮膚瘙癢。52阿昔莫司（acipimox）

?作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL2升高?除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用高LP?（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。5354三、降低Lp（a）的藥物

脂蛋白（a）(Lp（a）)

是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質和組成與LDL有很大的共同性流行病學調查證明，血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，也是PTCA后再狹窄的危險因素降低血漿LP（a）水平，已經成為防治AS研究的熱點。55

第二節抗氧化劑

氧自由基（oxygenfreeradical）在動脈粥樣硬化的發生和發展中發揮重要作用。已經證明Ox-LDL影響動脈粥樣硬化病變發生和發展的多個過程，LP（a）和VLDL也可被氧化增強致動脈粥樣硬化作用；具抗動脈粥樣硬化效應的HDL也可被氧化,轉化為致動脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動脈粥樣硬化發生和發展的重要措施。5657普羅布考（丙丁酚）

為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(為vitE的5-6倍)，進人體內分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質過氧化，減少脂質過氧化物的產生，減緩動脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制HMG－COA還原酶，使Ch合成減少２５％并能增加LDL的清除，血漿LDL－C水平降低

１０－１５％，HDL-C降低30%，.對VLDL、TG影響較少提高HDL數量和活性，增加HDL的轉運效率，使Ch逆轉運清除加快。58

【作用機制】

普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調血脂作用的綜合結果。1．抗氧化作用抑制OX－LDL的生成及其引起的一系列病變過程2．調血脂作用

3．對動脈粥