GMP管理文件

固體制劑設備清潔消毒

驗證方案

河北國金藥業(yè)有限公司

2012

驗證方案審批

文件名稱

編制者編制日期

編制者編制日期

審核者審核日期

審核者審核日期

批準者批準日期

生效日期

目錄

一、概述

二、目的

三、范圍

四、驗證小組成員及職責

五、產品簡介

六、驗證安排

七、清潔及結果的取樣設定

1、清潔用溶劑

2、清潔方法及取樣部位

八、殘留限度標準的設定

九、取樣和檢測方法

1、取樣方法

2、樣品處理

3.檢測方法

i目測

ii理化檢驗

iii活性成份限度標準

4、微生物限度

5、清潔效果的重現(xiàn)性驗證

6、清潔有效期的驗證

十、驗證實施

H^一、結論與評價

十二、驗證報告

十三、驗證證書

十四、附件

1、產品批生產記錄

2、產品質量檢驗記錄

一、概述

根據GMP要求，為評價設備清潔規(guī)程的效果，需進行清潔再驗證。固體車

間現(xiàn)生產品種有復方氨酚那敏顆粒、復方金銀花顆粒、銀黃顆粒，乳疾靈顆粒,

復方板藍根顆粒等，其中配制復方氨酚那敏顆粒和銀黃顆粒的產量是較大，足我

公司最常生產的品種，因此我們選擇制作復方氨酚那敏顆粒和銀黃顆粒做設備清

潔驗證的品種。

二、驗證目的

通過外觀檢查（目測）、理化檢驗及微生物限度檢查等方法來考查清潔后的

各設備的清潔效果，驗證各設備清潔規(guī)程的可操作性，以表明各設備清潔方法能

夠滿足生產工藝的要求，不會對下一批次的產品造成污染或交叉污染。

三、驗證范圍

本方案適用于固體車間復方氨酚那敏顆粒和銀黃顆粒生產所用設備的清潔

和取樣，所用的設備如下：

序號設備名稱生產能力接觸面積（cm3

1CH200槽型混合機180L/次16834.6

2YKT60D搖擺式顆粒機600-1200Kg/h5984

3DFGTII沸騰干燥機60-80kg/次118911

4ZF-O.5n1,振動篩245OKg/h40578

5EYH-6000A型二維混合機18()0Kg/次197554

6真空上料機210m3/h

709版DXDK40n顆粒包裝機50-100袋/分

8DXDK40I［微電腦顆粒包裝機60-100袋/分3719

9容器具

四、驗證小組成員及職責

驗證小組由相關部門領導、技術骨干或相關人員組成，負責本驗證項目驗

證方案的起草、實施、組織與協(xié)調、驗證結果與評定以及完成驗證報告。

表1驗證小組成員及其職責

姓名部門職責

趙國強質量部負責組織協(xié)調方案、驗證報告的審核會簽、批準

張海會QA負責組織對產品質量的現(xiàn)場監(jiān)控，總結、分析報告

白新濤QC負責驗證過程樣品的檢驗、測試及結果報告數(shù)據的審核

謝順風生產部負責組織協(xié)調和安排生產，方案與報告審核會簽

趙欣生產部負責設備設計選型，安裝確認、運行確認

孟祥云生產部負責驗證方案起草

駱建立固體車間負責驗證方案產品生產的實施

工姍姍固體車間負責對生產操作的監(jiān)控，取樣

許建濤QC負責化驗

五.產品簡介

1.復方氨酚那敏顆粒的有效成分及各成分理化性質:

性狀溶化性

對乙酰氨本品為白色結晶或結晶性粉末；無在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶

基酚臭，味微苦解，在水中略溶

馬來酸氯本品為白色結晶性粉末;無臭,味苦。本品在水、乙醇或氯仿中易溶，在乙

苯那敏酸中微溶。

本品為白色或帶極微黃綠色、有絲光本品在熱水或氯仿中易溶，在水、乙

咖啡因

的針狀結晶；無臭，味苦；有風化性。醇或丙酮中略溶，在乙醛中極微溶。

人工牛黃本品為黃色疏松粉末。味苦，微甘。溶解于水。

本品為無色結晶或白色結晶性的松本品在水中極易溶解，在乙酹中微

蔗糖

散粉末；無臭，味甜。溶，在無水乙醇中幾乎不溶。

橙黃色均勻粉末，0.1%的水溶液呈黃不溶于油脂，微溶于乙醇，溶于甘油、

檸檬黃

色，無臭。丙二醇和水。

應為白色、淡黃色的固體粉末，無肉溶解于水。

桔子粉香

眼可見雜質，具有強烈的桔子味道，

精

味苦、酸。

2.標準批量：萬袋，kg；

3.生產區(qū)域的潔凈級別：30萬級。

4.生產流程

干燥-----制粒-----混合*-----稱量------過篩

整粒------，總混------分裝------夕卜包

六、驗證安排

1、時間安排

時間批號

2、執(zhí)行標準操作程序:

設備名稱執(zhí)行標準操作程序

CH200槽型混合機GJBZ-SOP-09-0223槽式混合機使用、清潔消毒標準操作

YK-160D搖擺式顆粒機GJBZ-SOP-09-0225顆粒機使用、清潔消毒標準操作程序

DFGTII沸騰干燥機GJBZ-SOP-09-0229沸騰干燥器使用、清潔消毒標準操作

ZF-O.5m②振動篩GJBZ-SOP-09-0233振蕩篩使用、清潔消毒標準操作程序

EYH-6000A型二維混合GJBZ-SOP-09-0239二維混合機使用、清潔消毒標準操作

真空上料機

顆粒包裝機GJBZ-SOP-09-0241顆粒包裝機使用、清潔消毒標準操作

容器具GJBZ-SOP-10-0029潔凈區(qū)容器器具清潔消毒程序

七.清潔方法及取樣部位設定

1、清潔用溶劑

清潔劑產品標準

飲用水符合國家飲用水GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標準》標準

純化水符合口國藥典2010版二部純化八項下標準

2、清潔方法及取樣部位

按設備清潔規(guī)程進行清潔，清潔結束后，目視設備，內外應潔凈，無可見殘

留物及污跡。

序號文件名稱最難清潔部位

1CH200槽型混合機主軸與攪拌漿連接處，出料口上方

2YK-160D搖擺式顆粒機料斗內壁連接處，滾輪內壁

3DFGTII沸騰干燥機底板篩孔

4ZF-0.5n?振動篩進料口，出料口

5EYH-6000A型二維混合機出料口周圍

6真空上料機

7顆粒包裝機量杯，量盤，輸送道

8容器具

八、殘留量的計算及限度：

A：殘留總量；

B；單位面積殘留量；

Si（理化指標）：25cm2；

S2（微生物）：100加；

R（回收率）:50%；

F（安全系數(shù)）：10。

①.殘留量

1）A=kgX10X10-6^-10=mg

2）B=A/設備接觸藥品表面積總合

=1820X10;yg4-cm~=Pg/cm'

3）25cm°的殘留量=BXS|XR=0.27ug/cm2X25cm2X50%=3.38Hg

②.設備殘留總量

1）槽型混合機：BX9501XR=2633.01ug

2）搖擺式顆粒機:BX5927.16XR=800.17Ug

3）沸騰干燥機：BX535680XR=72316.80Ug

4）振動篩:BX8021.53XR=1082.91ug

5）二維運動混合機:BX52617XR=7103.30ug

6）顆粒包裝機:BX8674.5XR=1171.06ug

7）真空上料機：BX8674.5XR=1171.06ug

③.設備允許殘留物限度

洗液法直接擦拭法

設備^

CH200槽型混合機Ug/100ml

YKT60D搖擺式顆粒機Ug/100ml

DFGTII沸騰干燥機il.30ug/100ml

3.38ug/

10.82ug/100ml

ZF-0.51n之振動篩25cm-

EYH-6000A型二維混合機71.03ug/100ml

真空上料機71ug/100ml

顆粒包裝機6.11ug/100ml

容器具

九、取樣和檢測方法

1、理化指標取樣

①最終清洗液

取最后一次清洗液作為測試樣品，用洗耳球和移液管吸100ml液體，移至三

角瓶中，供定量檢測。

②擦拭法

夏方氨酚那敏顆粒生產后，經按照相關清潔S0P清潔完成后，與經確定之

相關設備的最難清潔處用棉簽1支，用70%乙醇溶液濕潤（若棉簽供做微生物限

度試驗用，則用無菌生埋鹽水濕潤），并將具靠在溶劑瓶上以除去多余的溶劑。

將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前

移動的同時將其從一邊移動到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉棉簽，讓

棉簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直見:棉簽擦拭取樣示意圖。

棉簽擦拭取樣示意圖:

用浸蘸純化水的棉簽擦拭驗證設備的指定部位，按照5cmX5cm的面積上擦拭

采樣。然后用純化水將棉簽上的樣品溶出供定量測試。

2、微生物檢測取樣

①最終清洗液：取最后一次清洗液作為測試樣品，用洗耳球和移液管吸100ml

液體，移至三角瓶中，作為生物培養(yǎng)。

②擦拭法：

取樣位置：確定之相關設備的最難清潔

取樣工具：普通棉簽（15cm）、錐形瓶（10m：、100ml）。

取樣面積：100cm:

3、檢測方法

3.1在按照設備清潔規(guī)程進行清潔后，立即進行目測檢視：

①設備內表面光潔、干凈、無可見污物、無前批生產遺留物。

②用干凈濕潤棉簽擦拭設備各個部位，棉簽應無污跡。

3.2洗滌擦拭棉簽的水的顏色、pH值及電導率的測定：

①顏色：分別取洗滌擦拭棉簽及空白棉簽后的水10歷1,置25ml納氏比色

管中，兩管同置白色背景上，自上向下透視，洗滌擦拭棉簽及空白棉簽后的水的

顏色應基本一致。

②PH值：分別取洗滌擦拭棉簽及空白棉簽后的水適量，照pH值測定法1《中

國藥典》2010年版一部附錄VIH）測定，陽值應為6?8旦與純化水pH值基本

一致。

③電導率：分別取洗滌擦拭棉簽及空白棉簽后的水適量，測定其電導率，兩

者應基本一致。

3.3淋洗水取樣的測定：

①顏色：分別取最終淋洗水及純化水10mL置25ml納氏比色管中，兩管

同置白色背景上，自上向下透視，最終淋洗水及純化水的顏色應基本一致。

②pH值：分別取最終淋洗水及純化水適量，照pil值測定法（《中國藥典》

2010年版二部附錄VIH）測定，pH值應為6?8且與純化水pH值基本一致。

③電導率：分別取最終淋洗水及純化水適量，測定其電導率，兩者應基本一

致。

4.微生物限度

將擦拭后的棉簽放入無菌錐形瓶中，密封，移至微生物限度檢查室，加入無

菌生理鹽水100ml,振搖10分鐘，經無菌除菌過濾薄膜過濾，用10ml無菌水洗

脫，同時以空白棉簽做空白對照（排除棉簽的微生物的污染），照微生物限度檢

查法（《中國藥典》2010年版二部附錄XIJ）測定，細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不

得過lOOCFU/lOOcm%

7.樣品處理

1）化學指標

①清洗液：樣品采集后，送化驗室，紫外分光光度計檢驗含量。

②擦拭法：樣品采集后，送化驗室，用純化水浸泡，溶出液用紫外分光光度

計檢驗含量。

2）微生物指標

①清洗液：樣品采集結束，送化驗室，細菌用瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)，霉菌用虎紅

培養(yǎng)基培養(yǎng)，大腸桿菌用膽鹽乳糖增菌培養(yǎng)基培養(yǎng)。

②擦拭法：樣品采集結束，即送化驗室，用PH=7.0的蛋白膿緩沖溶液溶解,

細菌用瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)，霉菌用虎紅培養(yǎng)基培養(yǎng)，大腸桿菌用膽鹽乳糖增菌培養(yǎng)

基培養(yǎng)。

5.清潔效果的重現(xiàn)性驗證：驗證過程重復試驗三次。

十、附件

1、產品批生產記錄

2、產品質量檢驗記錄

十一、驗證方案的實施取樣點：如下表，每個取樣點分別取3個棉簽擦拭

樣品，分別進行微生物限度檢定和殘留量測定取樣點明細表：

表1

設備名稱取樣點樣品編號

主軸與攪拌漿連接處A1A2A3

CH200槽型混合機出料口上方B1B2B3

最終淋洗水C1C2C3

料斗內壁連接處D1D2D3

YK-160D搖擺式顆粒機

滾輪內壁E1E2E3

底板篩孔F1F2F3

DFGTH沸騰干燥機

最終淋洗水G1G2G3

進料口H1H2H3

ZF-O.5/振動篩

出料口J1J2J3

出料口周圍K1K2K3

EYH-6000A型一維混合機

最終淋洗水L1L2L3

量杯內壁MlM2M3

顆粒包裝機量盤N1N2N3

輸送道PlP2P3

三批驗證記錄表格

表2第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

A1

顏色應與空白棉簽基本一致A2

A3

A1

應與空白棉簽基本一致

pH值A2

(pH6.0?8.0)

A3

A1

電導率應與空白棉簽基本一致A2

A3

A1

活性成份限度A2

A3

細菌、霉菌和酵母菌總A1

微生物限度數(shù)不得過A2

100CFU/100cm2A3

表3第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

B1

顏色應與空白棉簽基本一致B2

B3

B1

應與空白棉簽基本一致

pH值B2

(pH6.0?8.0)

B3

B1

電導率應與空白棉簽基本一致B2

B3

B1

活性成份限度B2

B3

細菌、霉菌和酵母菌總B1

微生物限度數(shù)不得過B2

lOOCFU/lOOcnrB3

表4第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

C1

顏色應與純化水基本一致C2

C3

C1

應與純化水基本一致

pH值C2

(pH6.0?8.0)

C3

C1

電導率應與純化水基本一致C2

C3

C1

活性成份限度C2

C3

細菌、霉菌和酵母菌總C1

微生物限度數(shù)不得過C2

100CFU/100cm2C3

表5第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

D1

顏色應與空白棉簽基本一致D2

D3

D1

應與空白棉簽基本一致

pH值D2

(pH6.0~8.0)

D3

D1

電導率應與空白棉簽基本一致D2

03

D1

活性成份限度D2

D3

細菌、霉菌和酵母菌息D1

微生物限度數(shù)不得過D2

100CFU/100cm2D3

表6第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

E1

顏色應與空白棉簽基本一致E2

E3

E1

應與空白棉簽基本一致

pH值E2

(pH6.0?8.0)

E3

E1

電導率應與空白棉簽基本一致E2

E3

E1

活性成份限度E2

E3

細菌、霉菌和酵母菌總E1

微生物限度數(shù)不得過E2

100CFU/100cm2E3

表7第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

F1

顏色應與空白棉簽基本一致F2

F3

F1

應與空白棉簽基本一致

pH值F2

(pH6.0?8.0)

F3

F1

電導率應與空白棉簽基本一致F2

F3

F1

活性成份限度F2

F3

細菌、霉菌和酵母菌總F1

微生物限度數(shù)不得過F2

I00CFU/100cm2F3

表8第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

G1

顏色應與純化水基本一致G2

G3

G1

應與純化水基本一致

pH值G2

(pH6.()?8.())

G3

G1

電導率應與純化水基本一致G2

G3

G1

活性成份限度G2

G3

細菌、霉菌和酵母菌總G1

微生物限度數(shù)不得過G2

100CFU/100cm2G3

表9第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

H1

顏色應與空白棉簽基本一致H2

H3

H1

應與空白棉簽基本一致

pH值H2

(pH6.0?8.0)

H3

H1

電導率應與空白棉簽基本一致H2

113

H1

活性成份限度H2

H3

細菌、霉菌和酵母菌總111

微生物限度數(shù)不得過112

lOOCFU/IOOcm2H3

表10第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

J1

顏色應與空白棉簽基本一致J2

J3

J1

應與空白棉簽基本一致

pH值J2

(pH6.0?8.0)

J3

J1

電導率應與空白棉簽基本一致J2

J3

J1

活性成份限度J2

J3

細菌、霉菌和酵母菌息J1

微生物限度數(shù)不得過J2

100CFU/100cm2J3

表11第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

K1

顏色應與空白棉簽基本一致K2

K3

K1

應與空白棉簽基本一致

pH值K2

(pH6.0?8.0)

K3

K1

電導率應與空白棉簽基本一致K2

K3

K1

活性成份限度K2

K3

細菌、霉菌和酵母菌總K1

微生物限度數(shù)不得過K2

100CFU/100cm2K3

表12第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

顏色應與純化水基本?致L1

L2

L3

L1

應與純化水基本一致

pH值L2

(pH6.()?8.())

L3

L1

電導率應與純化水基本一致L2

L3

L1

活性成份限度L2

L3

細菌、霉菌和酵母菌總L1

微生物限度數(shù)不得過L2

100CFU/100cm2L3

表13第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

Ml

顏色應與空白棉簽基本一致M2

M3

Ml

應與空白棉簽基本一致

pH值M2

(pH6.0?8.0)

M3

Ml

電導率應與空白棉簽基本一致M2

M3

Ml

活性成份限度M2

M3

細菌、霉菌和酵母菌息Ml

微生物限度數(shù)不得過M2

100CFU/100cm2M3

表14第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

N1

顏色應與空白棉簽基本一致N2

N3

應與空白棉簽基本一致N1

pH值

(pH6.0—8.0)N2

N3

N1

電導率應與空白棉簽基本一致N2

N3

N1

活性成份限度N2

N3

細菌、霉菌和酵母菌總N1

微生物限度數(shù)不得過N2

100CFU/100cm2N3

表15第1批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

P1

顏色應與空白棉簽基本一致P2

P3

P1

應與空白棉簽基本一致

pH值P2

(pH6.0?8.0)

P3

P1

電導率應與空白棉簽基本一致P2

P3

P1

活性成份限度P2

P3

細菌、霉菌和酵母菌總P1

微生物限度數(shù)不得過P2

lOOCFU/lOOcm2P3

表16第2批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

A1

顏色應與空白棉簽基本一致A2

A3

A1

應與空白棉簽基本一致

pH值A2

(pH6.0?8.0)

A3

A1

電導率應與空白棉簽基本一致

A2

A3

Al

活性成份限度A2

A3

細菌、霉菌和酵母菌總Al

微生物限度數(shù)不得過A2

lOOCFU/lOOcm2A3

表17第2批擦拭棉簽檢測結果記錄表

檢測結果

檢測項目判斷標準

空白對照供試品

B1

顏色應與空白棉簽基本一致B2

B3

B1

應與空白棉簽基本一致

pH值B2

(pH6.()?8.0)