FDA警告信典型案例分析

目錄

1.什么是FDA警告信2.引發(fā)警告信的常見缺陷3.警告信案例分析FDA警告信典型案例分析什么是FDA警告信？警告信是FDA針對企業(yè)嚴重違法行為的一個事先通知，目的是給企業(yè)一個時機，在啟動強制措施前，企業(yè)自愿并立即采取相應的改進措施。企業(yè)的改進措施包括停止發(fā)貨、召回違規(guī)產(chǎn)品、改進內(nèi)部程序與控制措施等。FDA警告信典型案例分析什么是FDA警告信？對企業(yè)違法行為進行警告不是法律賦予FDA的責任。警告信是非正式的，只有告戒性質(zhì)。根據(jù)違法的實際情況，在發(fā)警告信之后或同時，F(xiàn)DA可能采取強制措施，包括召回、沒收、禁止使用、行政扣留、民事罰款、起訴等。FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷藥品被污物、微生物、毒性化學物質(zhì)、或一定數(shù)量的其他化學物質(zhì)污染，或因發(fā)現(xiàn)有明確污染途徑的潛在的污染〔設施設備系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)〕。FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有展示原料藥批次符合已建立的質(zhì)量標準，如USP、客戶標準，而標簽上曾聲明符合某標準?！操|(zhì)量系統(tǒng)〕沒有履行藥物申請中的承諾，包括DMF文件。DMF文件中所有要求的文件應準確，并是現(xiàn)行的，如生產(chǎn)工藝過程、雜質(zhì)檔案，以及與原料藥生產(chǎn)有關(guān)的其他標準與程序?！操|(zhì)量系統(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷售出的原料藥產(chǎn)品不符合已建立的質(zhì)量標準?！操|(zhì)量系統(tǒng)〕成心混批以稀釋或掩蓋污物或其他有害的污染物，或混批以掩飾一個關(guān)鍵的質(zhì)量缺陷，以便得到合格批次?！采a(chǎn)系統(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷未能從化學、微生物方面證明用于原料藥最后工序的水和其他溶劑適用、而沒有對產(chǎn)品質(zhì)量有副面影響。〔物料系統(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷關(guān)鍵工藝步驟缺乏充分驗證，尤其是原料藥的最后別離與純化工藝，或有證據(jù)說明原料藥工藝過程控制不充分。工藝控制不充分表現(xiàn)在：重復出現(xiàn)失敗批，或出現(xiàn)最后收率大范圍的波動?！操|(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷對原料藥工藝采用回憶性驗證的方式進行驗證，工藝發(fā)生了重大變更，或沒有雜質(zhì)檔案數(shù)據(jù)，或由于工藝的變數(shù)，重復出現(xiàn)批失敗的情況?！操|(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)〕沒有對每個原料藥的工藝建立雜質(zhì)檔案?！苍囼炇蚁到y(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有展示返工產(chǎn)品〔Reprocessedproduct〕符合所有已建立的標準、規(guī)程和產(chǎn)品特性?！操|(zhì)量系統(tǒng)、試驗室〕沒有檢測可能轉(zhuǎn)入產(chǎn)品中的生產(chǎn)過程中使用的溶劑的殘留。溶劑殘留的測定方法要求有一定的靈敏度。〔試驗室系統(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有正式的工藝變更控制程序，以評估可能影響產(chǎn)品質(zhì)量起始物料、設施、公用系統(tǒng)、設備、工藝過程和包裝材料的變更。〔所有系統(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有保存批記錄和質(zhì)量控制記錄。〔質(zhì)量系統(tǒng)〕制定原料藥的使用期限基于不完整的穩(wěn)定性研究結(jié)果?；驔]有進行強化降解試驗，對可能在貯存期間升高的降解產(chǎn)物進行別離、鑒別和平安性確認?！苍囼炇蚁到y(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷檢驗方法不完善，或沒有經(jīng)過驗證。或使用的對照品確認數(shù)據(jù)不充分、或?qū)φ掌窡o法追蹤?！苍囼炇蚁到y(tǒng)〕包裝與貼簽過程可能會導致標簽錯誤的重大風險。〔包裝貼簽系統(tǒng)〕FDA警告信典型案例分析案例1工廠名稱Spolanaa.s國別捷克檢查日期2000.06.27-29483答復日期2000.07.25警告信日期2000.10.30檢查范圍原料藥（API）FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1缺陷描述：QC用于原料、成品和穩(wěn)定性試驗的分析儀器和設備沒有建立書面校驗規(guī)程。另外，委外校驗的數(shù)據(jù)和結(jié)果也沒有QC/QA的檢查、審核和批準。檢查發(fā)現(xiàn)：-分析儀器設備沒有根據(jù)一個規(guī)程定期校驗；許多儀器沒有校驗標簽；校驗記錄不完整，沒有原始數(shù)據(jù)、色譜圖、光譜圖和計算過程。校驗記錄沒有經(jīng)過審核與批準。FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1缺陷分析：2000.07.25答復8月30日前建立儀器校驗通用規(guī)程，10月31日前建立各儀器校驗規(guī)程與標準。這些程序?qū)⒁?guī)定校驗頻率，校驗工程，校驗范圍，記錄、報告、數(shù)據(jù)保存的與QA/QC審核的程序等。FDA要求提供這些書面程序，以便審核。

FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷2

缺陷描述：某一雜質(zhì)內(nèi)部工作標準品沒有對照USP對照品正確地標定。檢查發(fā)現(xiàn)：標定時使用的儀器沒有根據(jù)其使用目的校驗。

缺陷分析：答復時承諾在2000年12月31日前對儀器校驗后，重新對工作標準品標定。FDA認為，該工廠年末前仍會用未標定的工作標準品檢驗。FDA警告信典型案例分析案例2工廠名稱西安一工廠國別中國檢查日期2009.07.27-30483答復日期2009.09.02警告信日期2010.01.28檢查范圍原料藥（API）FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷1

缺陷描述：質(zhì)量部門不能保證對物料正確檢驗，并報告檢驗結(jié)果。檢查發(fā)現(xiàn)：用一批原料Y584-090301的紅外光譜代替另外二批原料Y584-090401,Y584-090701的原始記錄，以支持放行。缺陷分析：答復不充分，僅粗略地對記錄進行了復核，沒有綜合性調(diào)查。FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2缺陷描述：質(zhì)量部門不能對紅外光譜替代使用進行有效控制。檢查發(fā)現(xiàn)：質(zhì)量部門不能履行自己的職責，保證原料藥按GMP要求控制，以滿足事先確定的質(zhì)量標準要求。缺陷分析：答復中提到撤換相應檢驗人員和部門經(jīng)理，沒有一個全面的方案，確保檢驗數(shù)據(jù)的可靠性。FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2缺陷描述：紅外光譜的原始數(shù)據(jù)可以改動。檢查發(fā)現(xiàn)：沒能充分控制日常檢驗中原始數(shù)據(jù)的任意改動。缺陷分析：答復中僅提到購進并安裝新的計算機效勞器貯存與打印原始數(shù)據(jù)，但沒有提供工廠如何保證數(shù)據(jù)的可靠性。FDA警告信典型案例分析案例3工廠名稱桂林一藥廠國別中國檢查日期2006.03.13-16483答復日期2006.04.24警告信日期2006.07.23檢查范圍獸用和人用原料藥（API）FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1缺陷描述：不能確保GMP有關(guān)的記錄真實準確，這些記錄包括但不限于批生產(chǎn)記錄、過程控制記錄和確認報告。

FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：左旋咪唑批記錄和確認報告中的數(shù)據(jù)不可靠。

FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1

缺陷分析：答復中提到修訂批生產(chǎn)記錄管理程序、原始數(shù)據(jù)管理程序，解聘責任人員，重新對員工GMP培訓。FDA認為答復中沒有提及確認報告真實性如何保證。培訓只有2006年4月1日的開始時間，沒有提到什么時間完成。

FDA警告信典型案例分析案例4工廠名稱沈陽一藥廠國別中國檢查日期2007.08.27-30483答復日期2007.10.01警告信日期2007.10.31檢查范圍原料藥（API）FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1缺陷描述：生產(chǎn)設施設備沒有得以維護，以防止原料藥受到污染。FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：設備口上方的天花板損壞，且沒有清潔；設備口附近的窗戶敞開；油漆小滴流入設備口；設備上有油漆剝落碎片；加料管道中有一棕色殘渣。

FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1

缺陷分析：答復中提到2006年5月后沒有生產(chǎn)，但管道中殘留的棕色雜質(zhì)有可能與工藝過程有關(guān)。如是這樣，這些雜質(zhì)很可能是產(chǎn)品生產(chǎn)時長時間累積起來的。從現(xiàn)場看，產(chǎn)品會受到潛在的污染。FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2缺陷描述：質(zhì)量管理部門沒有全面監(jiān)控和評估生產(chǎn)與試驗室有關(guān)的控制。

FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2檢查發(fā)現(xiàn)與分析：本次483發(fā)現(xiàn)的問題，在2003年檢查后于10月7日出具的483中的缺陷重復發(fā)生，包括穩(wěn)定性樣品沒有定期檢驗等。上次檢查后的承諾沒有履行。

FDA警告信典型案例分析案例5工廠名稱TomitaPharmaceuticalCo.,Ltd國別日本檢查日期2007.07.31-08.02483答復日期---警告信日期2008.01.14檢查范圍原料藥（API）FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1缺陷描述：沒有對OOS結(jié)果進行調(diào)查，以確定需要采取的糾正與預防措施。

FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：檢查過程中最少發(fā)現(xiàn)7起OOS結(jié)果，該結(jié)果沒有展開試驗室以外的調(diào)查，以確認事件的起因。

FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1案例分析：任何OOS結(jié)果都應該根據(jù)規(guī)定的程序進行調(diào)查，并記錄。調(diào)查程序應包括數(shù)據(jù)分析、調(diào)查范圍的評估、問題原因、糾正與預防措施及結(jié)論。

OOS調(diào)查應聯(lián)系到與失敗或偏差有關(guān)的其他批批次。FDA警告信典型案例分析案例6工廠名稱PierreFabreMedicamentProduction國別法國檢查日期2009.09.01-09.08483答復日期2009.09.29警告信日期2010.03.26檢查范圍制劑FDA警告信典型案例分析案例6/缺陷1缺陷描述：沒有全面深入調(diào)查無法解釋的偏差和失敗批次。

FDA警告信典型案例分析案例6/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)與缺陷分析：一注射劑產(chǎn)品驗證批生產(chǎn)收率超出正?？刂品秶?，工廠調(diào)查后認為是由于燈檢時發(fā)現(xiàn)單位體積中微粒含量較高引起。

FDA認為問題的根源沒有找到，檢查中發(fā)現(xiàn)后續(xù)的二個驗證批次收率也出現(xiàn)了超標。微粒對產(chǎn)品質(zhì)量的影響也沒有全面地評估。FDA警告信典型案例分析案例7工廠名稱EliLilly&Company國別美國檢查日期2009.07.08-31483答復日期2009.08.21警告信日期2010.02.05檢查范圍原料藥FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1缺陷描述：工廠沒有對關(guān)鍵偏差或不符合質(zhì)量標準的失敗批進行充分調(diào)查。

FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：偏差調(diào)查后對36個批次產(chǎn)品進行了處置，處置依據(jù)是沒有驗證的檢驗方法的檢驗結(jié)果。缺陷分析：36個批次中24批根據(jù)調(diào)查結(jié)果得以放行，但沒有評估為什么這些批次符合其適用目的。FDA要求提供測定方法與其原理，對制劑產(chǎn)品的影響和產(chǎn)品平安性有關(guān)信息等。FDA警告信典型案例分析案例8工廠名稱TaroPharmaceuticalsU.S.A.,Inc.國別美國，工廠在加拿大檢查日期2008.07.28-31483答復日期2008.09.26警告信日期2009.02.05檢查范圍制劑FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：有5個失敗批次的倍他米松戊酸酯沒有調(diào)查出根源，這些批次在穩(wěn)定性試驗時出現(xiàn)某雜質(zhì)和總雜不合格，批間有大的波動。

缺陷分析：答復時提出因在美國的工廠停產(chǎn)，工藝有關(guān)的調(diào)查無法進行。FDA認為致少應采取將售出產(chǎn)品召回、縮短產(chǎn)品有效期等糾正措施。FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1缺陷描述：

OOS結(jié)果或無法解釋的偏差沒有及時調(diào)查和處理。

FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷2檢查發(fā)現(xiàn)：在6個月時間內(nèi)，多個批號，如###,###的1%氫化可松乳膏被酵母菌污染，另外，2021年7月份又發(fā)現(xiàn)霉菌污染的一些批次。多個OOS事件沒有及時調(diào)查，根源也沒有找到。缺陷分析：沒有及時調(diào)查并找到根源。FDA警告信典型案例分析案例9工廠名稱江蘇一藥廠國別中國檢查日期2007.04483答復日期2007.05.29警告信日期2007.09.06檢查范圍原料藥FDA警告信典型案例分析案例9/缺