生物制藥學

Biopharmaceuticalscience

研究方向：海洋天然產物提取與檢測；多糖分子修飾及活性研究；制藥工藝學研究。

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教學內容生物制藥學闡述的內容包括生物藥物和生物技術藥物的制備，具體內容以生物技術藥物的制備為主，主要介紹基因工程、動物細胞工程、植物細胞工程、抗體工程、酶工程和發酵工程等方法在生物技術藥物的應用。因此，生物制藥學是一門由生物化學、微生物學、分子生物學、生物工藝學、生物工程學和藥理學等多門學科緊密結合的科學。目的與要求

*1、了解和掌握現代生物制藥的基本知識，掌握常規生物制藥的基本路線和工藝過程。

*2、學會把分子生物學、生物化學、細胞生物學、基因工程及蛋白質工程等技術與動植物資源的利用相結合，理論聯系實際。

*3、培養制藥技能、藥物研發的能力。第一章緒論生物技術制藥是指采用現代生物技術可以人為地創造一些條件，借助某些微生物，植物或動物來生產所需的醫藥品。它包括基因工程制藥，動物細胞工程制藥，抗體制藥，植物細胞工程制藥，酶工程制藥。手段原材料（一）生物技術及發展簡史生物技術：生命科學為基礎，利用生物體（或生物組織、細胞及其組分）的特性和功能，設計具有預期性狀的新物種或新品系，并與工程相結合。主要技術范疇有：基因工程、細胞工程、酶工程、發酵工程、生化工程以及后來衍生出來的第二代、第三代的蛋白質工程、抗體工程、糖鏈工程和海洋生物技術。WhatisbiotechnologyUseoflivingorganismsortheirproductstomodifyhumanhealthandthehumanenvironment現代生物技術農業生物技術醫藥生物技術生物技術疫苗生物技術診斷家畜生物技術海洋生物技術分子生物學微生物學生物化學遺傳學細胞生物學化學工程生物技術的發展簡史1、傳統生物技術階段2、近代生物技術階段3、現代生物技術階段1、傳統生物技術階段公元前幾千年：以釀酒和制醋為特征的釀造技術；微生物到酶的認識；19世紀30年代，陸續出現了許多產品的工業發酵，開創了微生物的新世紀，生產的產品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、檸檬酸、淀粉酶等。這些產品基本上屬于微生物的初級代謝產物。DatedprehistoricaltimesFruitjuice–wineMilk–yogurtMalt–beerdevelopmentofnewtypesanimalsGrowingcropsthataremorenutritiousandnaturallypestresistantSourcesofhumantherapeuticdrugs2、近代生物技術階段1928年，英國Fleming發現青霉菌的效能1940年，Florey及Chain等提取青霉素1941年，美英合作開發得到青霉素微生物發酵技術的發展與抗生素的發展息息相關，其促進了抗生素工業的發展，可以說其為近代生物技術的基礎技術。近代生物技術時期的特點有：①產品類型多，不但有生物體的初級代謝產物（氨基酸、有機酸、酶制劑、多糖等），還有次級代謝產物（抗生素等）、生物轉化（甾體化合物等的轉化）、酶反應（如6-氨基青霉烷酸的酰化反應）等產品。

②生產技術要求高。主要表現在發酵過程中，要求在純種或無雜菌條件下進行運轉；③生產設備規模巨大。技術最高、規模最大的單細胞蛋白工廠的氣升式發酵罐的容積已超過2000m3。④技術發展速度快。最突出的例子是青霉素發酵菌種的發酵。MicrobesforHealthGeneratecertainkeyindustrialchemicals(glycerol,acetone,andbutanol)usingbacteria.AlexanderFleming(in1928)ofpenicillin,anantibioticderivedfromthemoldPenicillium,largescaleproduction-1940.However,themostexcitingthingswerestilltocomeinthepost-wartime3、現代生物技術階段現代生物技術的標志性工作是1953年Watson和英國的Crick共同提出的生命基本物質DNA的雙螺旋結構模型。以下是現代生物技術所涉及的一些重要工作的簡要介紹。現代生物技術的主要內容①重組DNA技術及其它轉基因技術；②細胞和原生質體融合技術；③酶或細胞的固定化技術；④植物脫毒和快速繁殖技術；⑤動植物細胞的大量培養技術；⑥動物胚胎工程技術；⑦現代微生物發酵技術（高密度發酵、連續發酵及其他新型發酵技術）；⑧現代生物反應工程和分離技術；⑨蛋白質工程技術；⑩海洋生物技術，等等。ModernBiotechnologyProteinproductionPharmaceuticalproteins(insulin)VaccinesSurfaceproteinsDNAfragmentsthatcodeforproteinsPestresistantplantsHerbicideresistantplantsPlantswithimprovednutritionalvalueEdiblevaccines（二）生物技術藥物Biopharmaceuticalbiotechnologypharmaceuticalbiopharmaceutical1、藥物的發展：本草學實驗藥物學分子藥物學（古代）（19世紀）（近20年）2、傳統藥物學（1）生藥學（Pharmacognosy）：指以生藥為主要研究對象，對生藥的名稱、來源（基源）、生產（栽培）、采制（采集、加工、炮制）、鑒定（真偽鑒別和品質評價）、化學成分、醫療用途、組織培養、資源開發與利用和新藥創制等的學科。

生藥（crudedrug）是指來源于天然的，未經加工只經過簡單加工的植物、動物和礦物類藥材，具有“生貨原藥”之意。

大黃

全蝎

麝香（2）藥物化學(MedicinalChemistry)：是建立在化學和生物學基礎上，對藥物結構和活性進行研究的一門學科。藥物化學發現、修飾和優化先導化合物藥物及具有生理活性物質的作用機理藥物及生理活性物質在體內的代謝過程3、生物藥物與生物技術藥物（1）生物藥物（Biologicaldrugs)：是指運用生物學、醫學、生物化學等的研究成果，從生物體、生物組織、細胞、體液等，綜合利用物理學、化學、生物化學、生物技術和藥學等學科的原理和方法制造的一類用于預防、治療和診斷的制品。生物藥物，包括生物技術藥物和原生物制藥。（2）生物技術藥物（Biotechdrugs)指采用DNA重組技術、單克隆抗體技術或其它生物新技術研制的蛋白質、抗體或核酸類藥物。生物技術藥物可以是在藥理上有高度活性的，也可以是在免疫或其它生理系統上有活性的。（3）生化藥物（Biochemicalmedicine）：運用生物化學研究方法，將生物體中起重要生理生化作用的各種基本物質經過提取、分離、純化等手段制造出的藥物；或者將上述這些已知藥物加以結構改造或人工合成創造出的自然界沒有的新藥物。主要有氨基酸、多肽蛋白類、核酸類、多糖、脂、細胞生長調節因子等。（4）生物制品（BiologicalProducts）指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始原料，采用生物學工藝或分離純化技術制備，并以生物學技術和分析技術控制中間產物和成品質量制成的生物活性制劑。包括：疫（菌）苗、毒素、類毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、變態反應原、細胞因子、激素、酶及輔酶、發酵產品、McAb、DNA重組產品、體外免疫試劑等。4、生物技術藥物的特性生物技術藥物與其它藥物之間的區別，主要由生物技術藥物的以下特點所決定的：（1）生物技術來源藥物的生產方式，是應用基因修飾的生物體產生的蛋白或多肽類的產物，或是依據靶基因化學合成互補的寡核苷酸，所獲產品往往分子質量較大，并具有復雜的分子結構。（2）生物技術藥物存在著種屬特異性。許多生物技術藥物的藥理學活性與動物種屬及組織特異性有關，主要是藥物自身，以及藥物作用受體和代謝酶的基因序列存在著動物種屬的差異（3）生物技術藥物由于是人類天然存在的蛋白質或多肽，量微而活性強，用量極少就會產生顯著的效應，相對來說它的副作用較小，毒性較低，安全性高。（4）生物技術活性蛋白質或多肽藥物較不穩定，易變性，易失活，也易為微生物污染、酶解破壞。（5）生物技術來源藥物的基因穩定性，生產菌種及細胞系的穩定性和生產條件的穩定性非常重要，它們的變異將導致生物活性的變化或產生意外的或不希望的一些生物活性。（6）生物技術藥物的免疫原性。許多來源于人的生物技術藥物，在動物中有免疫原性，所以在動物中重復給予這類藥品將產生抗體，有些人源性蛋白在人中也能產生血清抗體，主要可能是重組藥物蛋白質在結構及構型上與人體天然蛋白質有所不同所致。（7）生物技術來源藥物，很多在體內的半衰期短，迅速降解，并在體內降解的部位廣泛。（8）生物技術來源藥物的受體效應。許多生物技術藥物是通過與特異性受體結合，信號傳導機制而發揮藥理作用，且受體分布具有動物種屬特異性和組織特異性，因此藥物在體內分布有組織特異性和藥效反應快的特點。（9）生物技術來源藥物的多效性和網絡性效應。許多生物技術藥物可以用于多種組織或細胞，且在人體內相互誘生、相互調節，彼此協同或拮抗，形成網絡性效應，因而可具有多種功能，發揮多種藥理作用。（10）生物技術來源藥物的生產系統復雜性，致使它們的同源性，批次間一致性及安全性的變化大于化學產品。所以對生產過程的檢測、GMP步驟的要求和質控的要求就更為重要和嚴格。5、生物技術藥物新藥評價程序

生物技術來源藥物的新藥評價，原則是相同于一般藥物的新藥評價，可分為臨床前評價和臨床評價及生產兩方面的工作。但由于生物技術藥物的特點，又不完全相同于一般新藥的評價和審批。我國國家藥品監督管理局頒布的新生物制品審批辦法中指出：“生物制品是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質工程、發酵工程等生物技術獲得的微生物細胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備，用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品”。新生物制品的研制和審批按《新生物制品審批辦法》及有關規定的要求辦理。生物技術來源藥物的新藥評價按其特點可分為5個階段，即：（1）實驗室研制與驗證；（3）中試及質量驗證；（3）臨床前藥效、藥代、藥理與毒理驗證；（4）臨床試驗；（5）生產當完成臨床前試驗時向國家藥品監督管理局注冊司提出申請臨床實驗的資料，當臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期結束后，一、二類新藥提出申請試生產的資料。臨床Ⅳ期結束后，一、二類新藥再提出申請轉為正式生產的報告。6、生物技術藥物的生產生物技術藥物的生產是通過基因修飾的活細胞或機體來生產的，因此它與天然來源的材料如血漿、血清、組織中分離的或化學合成的藥物顯然不同。生產過程中一般需要高密度發酵或高密度細胞培養和復雜的提純方法及質量控制分析鑒定方法。對生物技術藥物的評價與驗證過程、生產環境的控制、凈化的無菌操作及質量分析系統與質量控制，基本上與所有的藥物制品相同，但鑒于生物技術藥物系統的復雜性要求較其它一般藥物為高，一定要確保它們的同源性、批次間的一致性及安全性。生產過程中可能危及安全性和有效性的因素需要考慮：（1）由自然界的基因在外源宿主細胞中表達的蛋白產物，可能在結構、生物學和免疫學上與它們的天然蛋白有所不同。這種不同可在基因水平或轉錄后、翻譯后水平或生產與純化期間發生。（2）生物技術藥物可能含有潛在危害的、在常規藥物中不存在的污染物污染物是指在細菌表達產物中的內毒素、動物細胞污染的致瘤性DNA及病毒，這些污染物必須在純化過程中去除。（3）生物技術藥物由實驗室技術擴大到生產規模，在生產培養期間，意外的改變可導致有利宿主/載體系統表達其它的基因，并使多肽發生改變，這些改變可使產品量下降或雜質的質與量的改變，因此要絕對保證生產條件的一致性及最終產品的一致性。（三）生物技術制藥產業生物醫藥產業概念分為廣義和狹義兩種。廣義的定義是指將現代生物技術與各種形式的新藥研究、開發、生產相結合，以及與各種疾病的診斷、防治和治療相結合的產業。狹義的定義是指以基因工程、細胞工程、發酵工程和酶工程為基礎的產業。生物技術制藥產業的特征1、高技術（Hightechnology）高知識層次人才、高新技術手段、多學科高度綜合滲透以基因工程制藥為例：2、高投入（Highinvestment）主要用于新產品的研究開發及醫藥廠房的建造和設備儀器的配置方面。3、長周期（Long-period）長周期是高投入的另一個方面。通常從藥品的研究、開發到市場投放基本要經歷七個階段：臨床前試驗(如毒理、藥理、穩定性研究等)；Ⅰ期臨床；Ⅱ期臨床；Ⅲ期臨床；注冊申報前研究(包括信息分析、編纂和匯總申報注冊材料)；新藥注冊申報與評審；市場投放。這個階段平均需要8年-12年時間。4、高風險（High-risk）產品開發風險、市場風險。藥物“兩重性”成功率5-10%，耗時8-10年，投資1-3億。5、高收益（HighYield）上市后2-3年即可回收所有投資。如：美國1989年推出的促紅細胞生成素（EPO）和1991年推出的粒細胞集落刺激因子（G-CSF）在1997年銷售額已經分別超過和接近20億美元。國際生物技術制藥研究進展從1982年第一個新生物技術藥基因重組人胰島素—低精蛋白胰島素(Humulin)上市至

2008年底，有260多種包括重組(血液)產品、單抗類制劑和重組疫苗等在內的新生物技術藥獲得批準。從1998年開始，全球生物制藥產業的年銷售額連續10年增長速度保持在15%～33%，為發展最快的高技術產業之一。2008年全球生物技術藥的總銷售額為1250億美元，其中“重磅炸彈”級生物技術藥由1998年的3種增加到40種。在超過30億美元的10種生物技術藥中有7種的銷售額超過40億美元，有3種超過50億美元,這說明生物技術藥物有巨大的市場需求和非常高的集約度。發展趨勢1、全球生物制藥產業的發展極不平衡。1993年以前2、生物醫藥產業化進程明顯加快，市場規模迅速擴張。2200種，其中1700余種進入臨床試驗。3、生物醫藥發展呈現市場集中、產品集中的顯著趨勢,發達國家占據主導地位。少數國家（93%）、大跨國公司、單品種4、傳統醫藥產品仍居主導地位，生物技術制藥和天然藥物前景廣闊。5、戰略性技術同盟成為新藥開發的成功模式。

2000年被批準的生物技術藥物中有一半是通過合作的方式研制成功的。（1）戰略同盟（2）委托外包生物技術在制藥中的應用1、基因工程制藥基因工程藥物品種的開發，基因工程疫苗基因工程抗體，基因診斷與基因治療應用基因工程技術建立新藥的篩選模型應用基因工程技術改良菌種，產生新的微生物藥物基因工程技術在改進藥物生物工藝中的應用利用轉基因動、植物生產蛋白質類藥物2、細胞工程制藥單克隆抗體技術，動物細胞培養，植物細胞培養3、酶工程制藥4、發酵工程制藥生物制藥產業總體國內生物制藥企業分一下三類:

第一類：原化學制藥企業參與到生物制藥，如華北制藥。第二類：新建立的生物制藥公司，如沈陽三生、深圳科興等。第三類：上市醫藥版塊企業引入生物制藥項目。我國生物技術制藥存在的問題1、模仿為主，缺乏創新，知識產權意識淡薄生物技術產品技術含量高、資金投入多、知識產權比重大，是各國重點保護的品種。在已經形成產業化的10幾種品種中,絕大多數都是仿制產品,僅有4種是獨創的一類新藥,缺乏有自主知識產權的品種,因此市場競爭能力弱。2、大企業過于重視硬件建設，技術創新能力不足前期研究開發投入嚴重不足，主要原因：（1）把醫藥產業投資模式套在生物制藥產業，以為開展項目就是蓋廠房、買儀器。（2）投入風險大，資金需要多，見效慢，導致企業領導任期內很難見到績效，所以不愿意投入。3、科研成果過于前沿，科研和產業脫節現象嚴重。我國在基礎研究領域,實驗室、臨床前研究,即“上游”技術與國外先進水平差距縮小,但“下游”技術,尤其是純化處理技術與先進國家比,仍有很大差距。由于資金短缺、技術要求的逐步提高和企業的科研能力不夠,使得下游提純環節比較薄弱,影響了科研成果向生產力的轉化,束縛了生物技術產業化的步伐。我國有獨立的藥物研究所130個，分屬中國科學院、中國醫學科學院、中醫研究院、軍事醫學科學院等國家和地方科學院研究系統，著名的藥物研究單位有中國科學院上海藥物研究所、中國醫學科學院藥物研究所、中國中醫藥研究院中藥研究所、軍事醫學科學院藥物毒理研究所、上海醫藥工業研究院、天津藥物研究院等。我國醫藥產業創新環境的SWOT分析1、內部優勢(strength，S）（1）政府高度重視醫藥產業（2）市場需求大（3）中藥資源豐富（4）研發成本低（5）我國生物醫藥產業水平較高2、內部劣勢(Weakness，W）（1）研發投入不多。（2）研發主體錯位（3）研發以仿制為主（4）醫療科技隊伍基礎薄弱（5）專利成果產出率低（6）知識產權保護意識薄弱3、外部機遇(Opportunity，O)

（1）新藥研究和開發中心向亞洲國家轉移（2）新發疾病的不斷涌現，迫切需要新的治療藥物（3）通用名藥市場成長迅速，為國內企業帶來新的機遇（4）天然藥物成為創新源泉4、外部威脅(Threat，T)（1）我國醫藥產業面臨更加激烈的市場競爭（2）國外醫藥企業投巨資開發專利藥（3）國外植物藥和生物制藥發展迅速（4）國家多次降低藥價我國生物技術制藥研究對策1.引進風險資金。科技創新與企業運營規模是生物制藥企業提高自身競爭力的兩個主要手段。然而新藥的三發往往需要投入巨額資金。隨著WTO的加入,開發具有自主知識產權的產品已成為我國生物制藥企業生存與發展的需求。過去傳統的各自為陣的小本經營與開發模式已不能滿足當今日益激烈的競爭需求,面對新的更加嚴峻的市場競爭,只有引進風險資金,才能有效地擴大研發資金的投入,促進科研成果向產業化的轉變。2.建立吸引人才機制。目前，中國生物醫藥技術的發展更多地依賴于人力資本集約，而不是設備集約。技術創新的主體是人，在市場經濟條件下，個人和企業都是市場的主體，都有自己的經濟利益。人力資源應通過市場，在利益的驅動下實現優化配置。因此，能否在利益驅動下吸引人才、留住人才是生物醫藥技術企業發展的原動力。3.健全市場機制。如規范市場競爭環境健立統一、開放、競爭、有序的現代市場體系，避免過度競爭，在更大程度上發揮其在資源配置中的作用。同時發展市場中介服務機構,提供咨詢新藥、仿制藥、出口藥的政策信息和程序以及國內外的專利咨詢，可以建立類似美國的生物技術工業協會等民間組織，主要為我國生物技術企業服務，另外還可為建立企業與科研院所的合作平臺服務。4.創新、仿制并舉。在制藥行業能銷售的真正有價值的產品只有一種：那就是患者使用的藥物。創新是一個商業過程而不僅僅是學術過程，而企業創新應當首先從需求開始，然后尋找滿足這種需求的功能，由功能確認技術構思，再由技術構思考慮技術方案，從而可以降低產品研發的技術風險。醫藥生物技術發展展望（1）生物技術制藥（2）基因組研究（3）疾病相關基因研究FutureofBiopharmaceuticalIndustryBiologicaldrugsbecomeincreasinglyimportantandprevalentGettingintohumanisverychallengingSoundscientificbasisisneededImportantingainingearlyunderstandingofmechanismsofactionEthicsbecomesmorecomplexTheindustrywillgro