臨床用藥的常見不良反響dGh

解放軍總醫院藥品保障中心郭代紅WHO合理用藥標準:病人接受到適宜的、調配正確的藥物，

病人用藥劑量準確、用法時間療程正確，藥物質量平安有效、價格可接受并保證供給。有效

安全

經濟

避免或減少ADR對癥選藥承受力合理用藥基本原則用藥過程

衛生部、國家中醫藥管理局和總后衛生部聯合下發衛辦醫政發〔2021〕13號文件?關于加強全國合理用藥監測工作的通知?，建立全國合理用藥監測系統，組織制訂全國合理用藥監測方案，并確定第一批全國合理用藥監測系統960個監測點醫院，其中核心監測點醫院473個。

監測方案包括4個子系統：藥物臨床應用監測子系統、處方監測子系統、用藥〔械〕相關醫療損害事件監測子系統、重點單病種監測子系統。

目的：推進臨床合理、平安用藥，保障醫療質量和醫療平安。

一、藥品不良反響/藥品不良事件

用藥非預期結果

治療失敗不良反應貽誤病情危及生命無效病程延長增加病痛醫藥資源浪費社會家庭負擔不和諧因素社會家庭負擔致殘、亡不和諧因素社會家庭負擔藥品不良反響監測質量問題用藥錯誤不合理用藥治療失敗不良反應貽誤病情危及生命無效病程延長增加病痛醫藥資源浪費社會家庭負擔不和諧因素社會家庭負擔致殘、亡不和諧因素社會家庭負擔藥品不良事件監測藥源性疾病藥品不良反響〔ADRSFDA〕：合格的藥品用于預防、診斷或治療人的疾病，改善人的生理功能而給予正常劑量的藥品所出現的有害且非預期的反響。藥物不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。不良事件(AE)：治療期間所發生的任何不利的醫療事件。藥品不良反響/事件的定義用藥錯誤不合理用藥藥品不良反應

質量問題不良事件藥物不良事件技能經驗質控評價繼續教育敬業盡職監督管理酮康唑康泰克西沙比利拜斯亭關木通萬絡加替沙星澤馬可

培高列特藥品不良反響發生率十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000~＜1/1000十分罕見：＜1/10000藥品不良反響監測藥品不良反響藥物安全梅花K魚腥草亮菌甲素欣弗靜丙(佰易)、(博雅)甲氨喋呤阿糖胞苷肝素鈉糖脂寧刺五加貼簽疫苗汽車司機雙腿癱瘓變形，再也無法駕駛汽車藥物不良事件監測藥品質量問題藥物平安

中藥注射液混配雙黃連茵枝黃

刺五加白蛋白瘦肉精FQNS不合理用藥用藥錯誤藥物平安藥物不良事件監測上世紀八十年代末，農業部七五重點課題：克倫特羅等β興奮劑作營養重分配劑或促生長劑，并獲獎。WHO專家組調查結論:住院病人中5%是由于藥品不良反響而入院、住院病人的10-15％會發生ADR。因嚴重不良反響而住院的患者：挪威11.5%；法國13.0%；英國16.0%。美國醫學研究所〔IOM〕2006年7月公布的研究報告：全美每年有近150萬人由于用藥錯誤導致不良事件，造成額外的花費，高達35億美元。英國內科住院患者中約11%因發生ADE，使住院日延長8.5天,開支升高11億英鎊。

美國，嚴重藥品不良反響(SADRs)導致每年近萬人死亡，占主要死因的笫4-6位。FDA統計：1/3患者死于用藥不當，1/7病死者涉及用藥錯誤。經濟損失：某600床醫院用于ADR年醫療費年540萬；全美ADR年消耗經費為766億美元。責任判罰:1976-1995年因藥物ADR致死共447例,44%追究醫師責任,其中57%的病例需賠償，支付3.5萬?900萬美元，平均每例106.13萬美元。

藥品不良反響表現副作用毒性作用首劑效應特異質反應后遺效應變態反應繼發反應藥物依賴性致癌作用致突變作用致畸作用撤藥反應

氨基比林導致白細胞減少癥，致癌

三苯乙醇導致白內障

氯碘羥喹亞急性脊髓視神經

心得寧導致眼-耳-皮膚-粘膜綜合癥

己烯雌酚孕期用藥致女兒青少年期患陰道癌。重大ADR事件反響停:1956年上市,治療妊娠嘔吐，不久即發現缺少臂和腿的畸形兒,伴眼、耳、心臟、消化道和泌尿道畸型。5年間在歐州各國、澳、加、日、拉美及非洲17個國家引起海豹肢畸形兒12000多人，死亡6000人。禁用36周后不再出現新的病例。藥物性耳聾90年代統計，我國聾、啞兒童達180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖甙類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手觀音〞21位演員中18人因藥致聾。2006年5月廣東等局部患者使用了齊二藥生產的以二甘醇代替丙二醇“亮菌甲素注射液〞出現急性腎衰或神經損傷的嚴重不良事件，最終導致13人死亡。

2006年6-7月，多省患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現熱源性反響病癥。安徽華源嚴重違反GMP要求，擅自改變生產工藝，消毒、質檢不標準……。

2007年7-9月，上海華聯多重違規生產混入了微量硫酸長春新堿的甲氨喋呤、阿糖胞苷，致殘130多，病癥為下肢疼痛乏力、進而行走困難癱瘓等。重大ADE事件疫苗事件：凍干人用狂犬病疫苗：2021年，大連金港安迪生物制品違法添加核酸物質(聚肌胞注射液)。江蘇延申公司4批產品、河北福爾公司1批產品抗原含量低于國家標準，注射后達不到應有藥效；3月停止“批簽發〞后又各有2批產品效價不符合標準；共計銷售215833人份，20余省數百個疾控中心。7月召回時已經使用完畢。5月16日報道罰款3128.61萬元。

貼簽疫苗：山西省疾控中心與經營公司違反操作規程，貼簽過程疫苗高溫暴露受質疑，并引發公眾對預防接種和疫苗質量的信任危機。

重大藥品平安事件及其所致的嚴重藥源性傷害，使得藥品平安愈加成為全社會關注的焦點；藥品平安性監測工作得到政府、社會和醫藥衛生工作者的重視。

藥品平安性監測不僅包括藥品不良反響監測，也涵括了臨床用藥錯誤、藥品質量問題導致的藥品不良事件監測；

有些ADE，嚴格意義上不屬于ADR的定義范疇，但借助ADRM系統能夠及時發現并得到遏止；ADR監測工作成為有效的預警渠道；特別是近年來藥品平安重大事件的接連發生，更凸現ADR監測的作用。

通報1-2期：2001年9月,5種藥品：乙雙嗎啉:致白血病57例；壯骨關節丸:致肝損害110例，高血壓38例；清開靈針:致過敏反響41例，1例死亡；雙黃連針:致過敏反響28例，死亡2例；苯甲醇針:致兒童臀肌痙攣128例。2002年7月,9種藥品：感冒通片:引起血尿、上消化道出血 氯氮平片:引起粒細胞減少龍膽瀉肝丸:馬兜鈴酸腎病噻氯匹啶片:引起再生障礙性貧血，肝損害阿司咪唑片:心血管反響、過敏反響及藥物相互作用酮康唑片:引起肝損害、過敏反響及藥物相互作用安乃近片、注射液:引起過敏性休克、血液、消化系統反響，注射液易致休克虛脫甲紫溶液:引起皮膚癌、皮炎、潰瘍等腦蛋白水解注射液:主要引起寒戰、高熱、皮疹以及過敏性休克樣反響國家ADR中心發布ADR信息通報〔2002年至今共27期70種/類〕通報3-5期：2003年1月,5種藥品：右旋糖酐40注射液甘露聚糖肽注射液葛根素注射液過敏性休克穿琥寧注射液參麥注射液

2003年12月,第五次通報4種藥品：

阿米卡星致耳、腎不良反響、過敏性休克、呼吸心跳驟停等；

林可霉素致呼吸困難、聽力下降、休克樣反響等；

環丙沙星致皮損、靜脈炎、消化、呼吸、白細胞減少、過敏性休克等；

克林霉素致皮膚損害、消化系統病癥、呼吸困難、過敏性休克等

通報6-9期：2004年4月,3種藥品：含馬兜鈴酸的中藥,致腎病31例左旋咪唑致腦炎綜合征1例;鹽酸芬氟拉明致嚴重心血管不良反響2例。2005年4月,3種藥品：蓮必治注射液,羥乙基淀粉氯化鈉注射液,致急性腎功能損害,克銀丸(土茯苓、白鮮皮、北豆根、拳參)致嚴重肝損害和剝脫性皮炎。2005年9月,2種藥品：

白蝕丸致肝損害；

注射用頭孢拉定致血尿。

通報10-14期：2006年1月,1種藥品：

葛根素致急性血管內溶血。2006年7月,3種藥品：

加替沙星致血糖異常;阿昔洛維致腎損害;利巴韋林致生殖毒性、貧血。2007年1月,1種藥品：

頭孢曲松與含鈣溶液配伍致兒童死亡。2021年2月,?種藥品：

抗抑郁藥、抗癲癇藥與自殺行為；嗎替麥考酚酯的生殖毒性；應用重組人紅細胞生成素需控制血紅蛋白濃度。通報15-19期：2021年8月,1種藥品：

壯骨關節丸致肝損害。2021年7月,1種藥品：

頭孢曲松的平安性問題。2021年10月,1種藥品：

痔血膠囊致肝功能損害腎功差者腎衰。2021年12月,1種藥品〔9期〕：

頭孢拉定與血尿。2021年1月,1種藥品〔11期〕：

阿昔洛維致急性腎功損害。2021年3月,2種藥品：克林霉素致急性腎功能損害、血尿藻酸雙酯鈉致全身性/呼吸系統/心血管系統損害通報20-23期：2021年4月,2種藥品：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致全身性損害、呼吸系統損害清開靈注射劑致全身性損害、呼吸系統損害2021年5月,1種藥品：左氧氟沙星全身性(中樞及外周神經系統、皮膚及其附件、呼吸系統、胃腸系統以及過敏反響等〕2021年9月,2種藥品：穿琥寧、炎琥寧致全身性損害2021年2月,1種藥品：西布曲明致心血管事件風險通報24-27期：2021年3月,1種藥品：鼻炎寧制劑引起嚴重過敏反響2021年3月,2種藥品：骨肽、復方骨肽注射劑致過敏樣反響2021年10月,1種藥品：加替沙星致血糖異常不良反響在我國實施藥品不良反響信息通報制，對發生嚴重ADR藥品進行上市后跟蹤監測，為進一步開展藥物平安性再評價、提供相關部門依法及時采取行政措施的科學評估依據，是藥品監管工作的重要進步。而歷次通報的發布情況比照，顯示出的特點：發布時間間隔縮短、單次涉及品種少而集中、信息提供更及時、相關內容更豐富，并且為進一步出臺監管舉措、躲避用藥風險提供了科學依據。苯甲醇〔注射用溶媒〕

2001年11月通報苯甲醇〔注射用溶媒〕致兒童臀肌攣縮，次年發文限制其使用范圍；2005年，明確規定所有含苯甲醇注射液禁止用于兒童肌肉注射；并要求修改說明書。躲避風險監管舉例加替沙星2005－2006年美國加拿大發布加替沙星導致嚴重血糖異常不良反響信息。2006年4月百時美施貴寶公司自愿全球撤市加替沙星.國內：我院調研使用該藥住院患者686例，密切相關14例。論文2006年10月發表于“藥物流行病學雜志〞。ADR監測情況：加替沙星不良反響/事件報告中，血糖異常的報告占總報告數的1.6%。血糖異常報告中14.6%是嚴重報告。SFDA采取的措施：修訂說明書、發布不良反響信息通報〔06年9月第一次通報，09年第二次通報〕、加強監測說明書修訂的主要內容：1、參加警示語，警告血糖異常的不良反響2、在[禁忌]中明確：糖尿病患者禁用。3、在[本卷須知]、[老年患者用藥]、[藥物相互作用]中進一步加強了對血糖異常不良反響的警示。葛根素注射劑2003.1，通報(3)葛根素注射劑可引起急性血管內溶血等相關平安性問題。此后，2003年1月1日-2005年6月30日，在國家ADR中心病例報告數據庫中有關葛根素注射劑的新發病例1006例；中嚴重不良反響報告30例，其中11例死亡。嚴重不良反響報告以急性血管內溶血為主，共18例，其中8例死亡〔占死亡病例的73%〕。2004.11,SFDA發布“關于修訂葛根素注射劑說明書的通知〞。2005.11-6.30,收到ADR報告243例；2006.2,通報(10)回憶了通報(3)以來的相關情況，發專題文章并重申通報(3)中的有關內容。魚腥草注射液

03年ADR信息通報魚腥草注射液引起的嚴重ADR。

致06年5月收到魚腥草相關7個注射品種的ADR報告5000余例〔過敏性休克、全身過敏反響、胸悶心悸、呼吸困難、藥疹等〕。

SFDA從06年6月1日起暫停其使用和審批，并啟動平安性鑒定和再評價工作，根據對相關品種的根底研究、生產及ADR發生情況等進行的調查和分析，按照區別風險、分步驟分階段有條件的恢復使用的原那么，作出了關于魚腥草注射液等7個注射劑有關處理決定。提出安全建議通報該品種分析、評價清熱解毒利濕控制感染魚腥草注射液過敏性休克暫停該藥選用中藥注射劑應嚴格掌握適應癥，合理選擇給藥途徑。辨證施藥，嚴格掌握功能主治。嚴格掌握用法用量及療程。嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥。中藥注射劑應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。用藥前應仔細詢問過敏史，對過敏體質者應慎用。對老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應慎重使用，加強監測。對長期使用的在每療程間要有一定的時間間隔。加強用藥監護。用藥過程中，應密切觀察用藥反響，特別是開始30分鐘。發現異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。?中藥注射劑臨床使用根本原那么?—2021年12月24日衛生部發布二、常用藥物的藥品不良反響

抗菌藥物的常見不良反響ADR類型（臨床表現）抗菌藥物過敏反應（過敏性休克、血清病型反應、藥物熱、皮疹、血管神經性水腫）青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖類、四環素類、氯霉素、磺胺類等神經系統毒性（驚厥、癲癇發作、精神障礙）青霉素、氨芐西林、氧氟沙星、環丙沙星、亞胺培南-西司他丁、四環素腎臟毒性（蛋白尿、管型尿或血尿，腎功能異常）氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素、磺胺類肝臟毒性（發熱、皮疹、黃疸、轉氨酶增高）青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、抗結核類、林可霉素、克拉霉素、阿奇霉素、酮康唑血液系統毒性（血細胞減少、凝血酶原減少所引起的出血、貧血）大多數青霉素類、頭孢菌素類、利奈唑胺、鏈霉素、利福平、喹諾酮類、兩性霉素B、氯霉素等胃腸道毒性（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）四環素類、青霉素類、大環內酯類、氯霉素等青霉素致血清病樣反響，是一種較輕的變態反響。血管神經性水腫一般并不嚴重，但涉及呼吸系統及腦部時有危及生命的可能。與鏈霉素、青霉素等抗菌藥物經常接觸的人員有可能發生接觸性皮炎；光敏感反響有青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、氯霉素、氟喹諾酮類等，表現為不同程度的日光灼傷，暴露處有紅、腫、熱、痛，繼以水皰和滲液。心臟損害直接的心臟損害如兩性霉素B、萬古霉素靜滴過快時可導致心室顫抖或心跳驟停；青霉素大量靜滴時偶可引起暫時性心電圖變化。間接的心臟損害如兩性霉素B、氨基糖苷類所引起的低血鉀癥等乃電解質紊亂所致；發生率均較低。其它四環素類導致兒童牙齒黃染、牙釉質發育不全、骨骼生長抑制。抗菌藥物相關性腹瀉是應用抗菌藥物后，由于抗菌藥物破壞了腸道內菌群的平衡，生理性有益菌明顯減少，其他致病細菌增加導致繼發的腹瀉。發生率因不同抗菌藥物而異，發病率5％～39％。除萬古霉素外，幾乎所有抗生素均可發生。以氨芐青霉素、克林霉素、頭孢菌素等最為常見。通常在抗菌藥物應用4～10天出現病癥，但變異很大，最短的在服藥4小時即可發病，1/3的患者可在抗生素已經停用，甚至停用1～2周后發病，表現為腹瀉〔24小時≥3次〕、大便性狀改變。局部刺激很多抗菌藥物肌注、靜注或吸人后可引起一些局部反響。肌注后發生局部疼痛者相當多見，可伴硬結形成，青霉素鉀鹽的情況尤為突出，應用后訴劇痛者達20％。靜注或靜滴抗菌藥物后，如濃度過高或速度過快常可導致血栓性靜脈炎，伴不同程度的疼痛和靜脈變硬，這一情況尤易發生于靜滴紅霉素乳糖酸鹽的過程中。常用的氣溶吸入藥物為氨基糖苷類、兩性霉素B等，如吸入的濃度過高，易出現咽痛、嗆咳等上呼吸道刺激病癥。臨床腫瘤化療中，絕大多數抗腫瘤藥因缺乏選擇性，在殺傷和損害腫瘤細胞的同時，對正常組織細胞〔骨髓、胃腸道上皮、毛囊、生殖細胞〕亦產生毒性作用，可出現全身性毒性及免疫抑制作用，在化療期間出現或多或少的毒副反響，給患者帶來諸多不適和痛苦，嚴重毒性反響不可逆，可導致死亡。抗腫瘤藥物的常見不良反響系統毒性

主要表現代表藥物血液毒性白細胞或/和中性粒細胞減少、貧血、血小板減少紫杉類、亞硝脲類、卡鉑、長春瑞濱、蒽環類等消化道毒性惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘順鉑、環磷酰胺、氟尿嘧啶、伊立替康等肝腎毒性肝、腎功能不同程度損害門冬酰胺酶、順鉑等肺毒性間質性肺炎、肺纖維化博來霉素、大劑量環磷酰胺等心臟毒性心肌損害、心律失常、心功能異常蒽環類神經毒性末梢和中樞神經毒性長春新堿、紫杉類等皮膚毒性皮疹、脫發、手足綜合征、色素沉著等氟尿嘧啶類藥物抗腫瘤藥物常見不良反響及代表藥物電解質紊亂是伴隨著利尿劑的利尿作用的常見副作用，在大劑量、長療程、應用襻利尿劑的情況下尤其容易發生，且低鉀和低鈉血癥最常見。低鉀血癥可以引起乏力、心律失常、腸蠕動紊亂〔甚至腸麻痹〕、洋地黃過量；低鈉血癥引起倦怠、嗜睡、煩躁甚至昏迷；低鈣血癥引起心律失常、肌肉痙攣、抽搐等；低鎂血癥引起心律失常。利尿劑主要不良反響血尿酸升高、痛風：是大劑量長期應用利尿劑的不良反響。在心力衰竭患者比較常見。應定期測定血尿酸水平，必要時加用降尿酸藥物如別嘌呤醇。

糖耐量減低：也是大劑量長期應用利尿劑的不良反響。應盡量減少用藥劑量以防止之，對于劑量不能降低的患者，應注意適當減輕體重、增加活動量。

脂質代謝紊亂：為大劑量長期應用利尿劑的不良反響。表現為甘油三酯和膽固醇升高，心動過速：為藥物擴血管反射性激活交感神經系統所致。與β受體阻滯劑阻滯劑合用可減少其發生。最好選用新一代鈣離子拮抗劑非洛地平、氨氯地平，具有持久的降壓作用，而不引起交感神經活性上升。頭痛、顏面潮紅：為藥物的擴血管作用所致，隨用藥時間的延長可以減輕或消失，必要時可換用另一類的降血壓藥物。鈣離子拮抗劑主要不良反響便秘：為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉運所致，較常見，可用中藥緩瀉藥物減輕病癥，必要時換用其它藥物。脛前、踝部水腫：可見于各類鈣拮抗劑；是主要擴張毛細血管前括約肌，對毛細血管后括約肌的靜脈系統擴張有限，因此產生靜壓增加，從而加速血管內液體濾出、組織間液增加，導致外周水腫。與利尿劑合用時可以減輕或消除水腫病癥，ACEI類或ARB類藥物有擴靜脈作用，可抵消CCB常見的踝部水腫。咳嗽：最常見不良反響，發生率10～30%，與劑量無關，隨用藥時間延長病癥也不緩解。為無痰干咳，夜間影響睡眠。腎功能減退、蛋白尿：主要擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球濾過壓，使腎小球濾過率呈不同程度降低，從而出現程度不等的血肌酐升高現象，升高超過根底狀態的50%或絕對值超過2.5mg/dl，應考慮停藥，在血肌酐水平大于3mg/dl時應防止使用ACEI。高鉀血癥：為用藥后抑制醛固酮的釋放所致；在合用保鉀利尿劑或口服補鉀時更容易發生。肝功能異常、味覺和胃腸功能紊亂：一過性轉氨酶升高，一般不影響治療。少數患者出現腹瀉而不能堅持服藥，可試用另一種ACEI或者停藥。皮疹、血管神經性水腫：為藥物的過敏反響，一旦出現應立即停藥。血管緊張素轉化酶抑制劑主要不良反響他汀類調脂藥物常見不良反響他汀類藥物常見副作用中最嚴重的是肝臟損害和肌病。肝臟損害可見血清轉氨酶水平升高，常發生在治療的最初3個月，多為輕度、一過性、可逆性，且與劑量相關。尚可見肝炎、膽汁淤積性黃疸。如肝酶水平升高至超過正常上限的3倍以上，建議減量或停藥。肌肉骨骼系統可見血清CK水平升高、肌痛、肌炎、肌無力、肌病、橫紋肌溶解。胃腸道可見口干、惡心、嘔吐、消化不良、胃腸脹氣等多見皮疹，罕見血管神經性水腫、狼瘡樣綜合征、光敏反響、皮膚潮紅等。精神神經系統偶見頭痛，眩暈、失眠、感覺異常及外周神經病;其他罕見脈管炎、血小板減少、嗜酸粒細胞增多、呼吸困難、陽痿等長期使用呈庫欣綜合征面容和體態，治療劑量時多見水鈉潴留、血鈣、血鉀降低、體重增加、下肢浮腫；易出血傾向、創口愈合不良、痤瘡、月經紊亂、肱或股骨頭缺血性壞死、骨質疏松及骨折〔包括脊椎壓縮性骨折、長骨病理性骨折〕、肌無力、肌萎縮；胃腸道刺激、惡心、嘔吐、消化性潰瘍或穿孔等。激素類主要不良反響三、重點關注的藥品不良反響

上世紀90年代中，美國醫療平安協會(ISMP)調查161個醫療機構提交的研究期間發生的嚴重錯誤。結果說明：大多數致死或嚴重傷害的藥品過失是由少數特定藥物引起的。ISMP定義這些使用不當會對患者造成嚴重傷害或死亡的藥物為“高風險藥品〞；并于2003發布高風險藥品目錄，2021年修改后公布，含19類高風險藥品，同時還有13種高風險藥品。2007年我國SFDA發布29種類的化學藥品注射劑風險品種，同時還發布有嚴重不良反響報告的注射劑80種。高風險藥品2021年ISMP發布高風險藥品目錄2007年SFDA發布29種類化學藥品注射劑風險品種當年有嚴重不良反響報告的注射劑80種關注特殊個體—老年用藥患者老年患者腎肝活性下降、常多發疾病、營養欠佳，會誘發不良反響。60歲以上患者的ADR發生率約為30～40歲患者的2倍。老年人對作用于中樞神經系統藥物聯合應用所產生的不良反響尤其敏感，合用時易出現精神錯亂、定向力障礙、暴躁、暈厥、喪失意志等病癥。對有肝、腎功能損害者,通過監測肝、腎功能及時調整給藥劑量,以免產生蓄積毒性反響。1994年1月-2000年12月；≥65歲住院老人共909例，對照組為25807-51896例；研究結果格列苯脲〔優降糖〕、地高辛和ACEI相互作用最多、最重。優降糖與復方新諾明并用，引起嚴重低血糖，其中12例死亡，平均住院天數延長4天；地高辛與克拉霉素并用，出現地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天數延長5天；ACEI與留鉀利尿劑并用，出現高鉀血癥，其中死亡21例，平均住院天數延長3天。老年人常發生的嚴重藥物相互作用適當的聯合用藥能起到增強療效的作用，但在大多數情況下，不良反響的發生率有隨用藥品種數增加而增加的傾向。一般聯合用藥的品種數越多，發生藥物不良反響的可能性越大:藥物不良相互作用不易引起注意，其藥理效應復雜，但根據藥物的藥理作用及其在藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄渠道的相互影響可進行預測，一般以代謝性相互作用發生率最高。

利福平和異煙肼合用有防止耐藥菌發生的作用，但肝毒性比單用高數倍:利福平具酶誘作用，使異煙肼代謝加速產生大量乙酰異煙肼，后者和肝細胞蛋白質結合致肝壞死。不良藥物相互作用人體P450家族及其亞族抗深部真菌感染藥物類別藥物名適應癥備注三唑類氟康唑白念珠菌、隱球菌伊曲康唑非念珠菌、曲霉菌賦形劑經腎排泄,腎功能減者不宜.可口服伏立康唑二線用藥同上抗生素類兩性霉素Ｂ隱球菌、念珠菌、毛霉菌，曲霉菌腎功能損害常見，肝損、低鉀、血液棘白霉素類卡泊芬凈、二線用藥其他氟胞嘧啶隱球菌、念珠菌；單用時易引起真菌耐藥。嚴重腎功能不全禁用真菌與人類細胞同為真核細胞，長期用藥后往往對宿主具有相當的毒性;氟康唑是CYP2C9及CYP3A4的抑制劑,伊曲康唑也顯示出抑制CYP3A4活性,聯合用藥時需要仔細斟酌。嚴重腎功能不全者對兩性霉素Ｂ禁用，但脂質體兩性霉素Ｂ可使用，但應減量并監測腎功能；氟康唑、伊曲康唑應根據肌酐去除率酌情減量。中重度肝功能不全者，對兩性霉素Ｂ、伊曲康唑、氟康唑均慎用,并嚴密監測肝功能。氟康唑是CYP2C9及CYP3A4的抑制劑,伊曲康唑也顯示出抑制CYP3A4的活性,而作用于心血管的許多藥物都經過CYP3A4或/和CYP2C9或/和CYP2D6代謝,所以在與抗真菌藥合用時應密切注意,以防不良反響。地高辛聯用伊曲康唑可以產生地高辛中毒病癥,如惡心、嘔吐、視覺平衡失調、竇性心動過速等。病癥一般在合用7～13ｄ后最明顯,地高辛的血藥濃度可以增加2～4倍。有學者建議在合用時為免于產生毒性，應降低地高辛的劑量60～75%。藥品名稱商品名稱開發時間上市時間奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑洛賽克達克普隆潘妥洛克波利特耐信瑞典阿斯特拉日本武田制藥德國百克頓日本衛材制藥瑞典阿斯利康1987年1992年1994年1998年2000年質子泵抑制劑的上市情況

人體中質子泵抑制劑與其它藥物的代謝相互作用局部細胞色素P450酶及其代表性底物與酶特異的誘導劑和抑制劑器官移植者高脂血癥比普通人群常見，較廣泛使用他汀類藥物降脂。環孢素是由CYP3A4通路代謝的，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4代謝,可升高環孢素血漿濃度;反過來，環孢素也使他汀類藥物血漿濃度明顯升高，發生相互作用引起的肌病。它汀類藥物中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4代謝，氟伐他汀主要由CYP2C9代謝，小局部由CYP3A4及CYP2C8代謝。只有普伐他汀例外，被肝臟胞漿中的酶所轉化。降脂治療的病人聯用伊曲康唑后，辛伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀的藥物濃度均升高，并引起橫紋肌溶解癥及肝臟損害等病癥；即因伊曲康唑抑制CYP3A4的活性而致。1.及時停藥，祛除病因