兒童遺傳性擴(kuò)張型心肌病診治進(jìn)展2025擴(kuò)張型心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM)表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)心室擴(kuò)大伴收縮功能減退的異質(zhì)性病變，是1歲以上兒童心臟移植的首要原因。基于不同國(guó)家流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，兒童心肌病年發(fā)病率為(0.7~1.24)/10萬(wàn)，年齡分布差異明顯，1歲以下嬰兒年發(fā)病率為8.3/10萬(wàn)，其中DCM約占50%[1]。同時(shí)，嬰兒期出現(xiàn)DCM臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，心力衰竭發(fā)生率及病死率更高[2]。基因突變所致DCM有遺傳性，近年發(fā)現(xiàn)部分早期診斷及治療。該綜述旨在總結(jié)兒童遺傳性DCM的臨床診治特點(diǎn)。肌絲，以Z線相連。細(xì)胞骨架是一組連接肌漿膜和細(xì)胞通道通過(guò)調(diào)控細(xì)胞膜鈉/鈣交換及Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)，維持細(xì)胞內(nèi)離子平衡，影響的基因發(fā)生突變導(dǎo)致心肌發(fā)育不良。目前發(fā)現(xiàn)約110個(gè)核蛋白編碼基因及24個(gè)線粒體DNA編碼基因與DCM相關(guān)[3]。部分突變基因的遺傳方式遵循孟德?tīng)栠z傳定律，多為常染色體顯性遺傳(AD),少數(shù)為常染色體隱性遺傳(AR)、X連鎖遺傳及線粒體遺傳。常見(jiàn)的基因如ACTC1、致DCM具有早發(fā)、嚴(yán)重的心力衰竭、伴高病死率、高嚴(yán)重心律失常發(fā)生遺傳性DCM患兒發(fā)病呈與年齡相關(guān)的外顯性，陽(yáng)性表型發(fā)生在任意年齡煩躁、暈厥甚至休克[9,10]。此外，臨床表現(xiàn)也有鮮明的年齡特點(diǎn)，嬰現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后氣促、乏力、納差、腹痛[4,11]。部分患兒確診時(shí)無(wú)癥狀，多因家族性DCM篩查或因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)[2]。DCM易并發(fā)心律失常，LMNA基因及RBM20基因突變伴惡性心律失常事件的發(fā)生率較高[6,12]。DCM患兒心臟血栓栓塞發(fā)生率為4.2%,可增加死亡及致殘的風(fēng)險(xiǎn)[10]。end-diastolicdiameter,LVEDD)及左心室收縮末期內(nèi)徑的Z值均需>2,rate,LVFS)為28%~38%,左室射血分?jǐn)?shù)(leftventricularejectionfraction,LVEF)>55%,測(cè)量的任何數(shù)值低于正常值便考慮運(yùn)動(dòng)減退[1]。2017年英國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)指出LVFS<25%伴左心室擴(kuò)大時(shí)也提示DCM。超聲心動(dòng)圖同時(shí)可檢查DCM是否合并瓣膜病變、心包積液及心臟血栓，體表面積標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換后的左心室舒張末期Z值也可預(yù)測(cè)恢復(fù)[13,14]。SCN5A基因突變多見(jiàn)長(zhǎng)QT綜合征和Brugada綜合征；RBM20基因突變多見(jiàn)室性心律失常；PLN基因突變多見(jiàn)QRS波低電壓，R波遞增不心臟MRI已成為評(píng)估心室容積及功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”,是唯一提供無(wú)創(chuàng)組像，30%的DCM可以觀察到非冠狀動(dòng)脈分布的中壁LGE,提示纖維化改變[17,18]。由于DCM心肌纖維化在病程階段中較早出現(xiàn)，心臟MRI對(duì)早期診斷DCM可提供有力依據(jù)[19]。同時(shí)，心臟MRI中各項(xiàng)指標(biāo)如部分突變基因有特定的心臟MRI改變，LMNA基因突變可見(jiàn)明顯的右心中段纖維化；DSP基因和FLNC基因突變可見(jiàn)環(huán)狀LGE;可見(jiàn)LGE在心室中層心肌和心外膜下，疾病晚期形成透壁性瘢痕；TTN基因突變可見(jiàn)更薄的心室壁，左心功能障礙更嚴(yán)重[21]。2.2.4心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardialbiopsy,EMB)EMB是有創(chuàng)性檢查。有研究對(duì)22例患兒完善EMB,2例鏡下所示心肌2.2.5基因檢測(cè)建議對(duì)所有考慮DCM的患兒完善基因檢測(cè)，隨著二代測(cè)序基因發(fā)展及應(yīng)用，學(xué)者發(fā)現(xiàn)在同一家族中，超過(guò)38%的DCM存在兩種及以上基因突變[23]。基因檢測(cè)有助于了解基因起源及遺傳方式，指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)2.2.6實(shí)驗(yàn)室檢查(1)B型利鈉肽(B-typenatriuretic利鈉肽原(NT-proBNP):BNP和NT-proBNP是心力衰竭的標(biāo)志物，當(dāng)DCM伴心力衰竭時(shí)，該指標(biāo)明顯升高。(2)抗心肌抗體(anti-myocardial (β1AR-AAB)、抗肌球蛋白重鏈抗體、抗M2膽堿能受體蛋白I抗體、抗腺苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抗體[24]。其中β1AR-AAB被廣泛研究，常，表明與DCM的心力衰竭嚴(yán)重程度、心源性猝死(suddencardiacdeath,SCD)及惡性心律失常相關(guān)[25]。(3)其他：血常規(guī)、肝腎肌鈣蛋白是心力衰竭的常規(guī)檢查項(xiàng)目，對(duì)評(píng)估患兒評(píng)估有重要意義[11]。將DCM分為兩個(gè)階段，一是臨床前期及早期階段，包括：(1)正常心臟結(jié)構(gòu)伴基因突變和(或)AHA陽(yáng)性。(2)孤立性左心室擴(kuò)張伴或不伴基因突變及AHA陽(yáng)性。(3)心律失常性心肌病伴或不伴基因突變及AHA陽(yáng)性。另一個(gè)是臨床階段，包括：(1)運(yùn)動(dòng)減退性非擴(kuò)張型心肌病建議完善家族系譜、心電圖、心臟影像學(xué)檢查(建議兩種如超聲心動(dòng)圖及心臟MRI不同檢查評(píng)估)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及基因檢測(cè)。同時(shí)，排除繼發(fā)性病因。檢測(cè)出突變基因可確認(rèn)其遺傳方式及特點(diǎn)是否為遺傳性DCM,則需要根據(jù)家族譜系篩查，一級(jí)或二級(jí)親屬中有2名及以上者符合DCM/HNDC診斷標(biāo)準(zhǔn)，或有1名一級(jí)親屬(<50歲)出現(xiàn)SCD且尸檢證實(shí)DCM,診斷為家族遺傳性DCM[26]。4治療及管理4.1DCM治療臥床，吸入氧氣。躁動(dòng)者予以鎮(zhèn)靜。參考2023年AHA兒童心肌病的治療策略，將DCM分A期(高危患者)、B期(無(wú)癥狀患者)、C期(有癥狀患者)及D期(難治性患者)進(jìn)行特定治療[27]。4.1.1A期(無(wú)癥狀、無(wú)心臟結(jié)構(gòu)改變)抗肌萎縮蛋白(dystrophin,DMD)基因突變可導(dǎo)致遺傳性DCM,A期多見(jiàn)于DMD基因突變所致的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中，存在DCM風(fēng)險(xiǎn)，建議在青春期前予以ACEI類藥物治療。ACEI類藥物可抑制RASS系統(tǒng)，阻止心臟擴(kuò)大及重塑，短效制劑如卡托普利，利、雷諾普利，口服持續(xù)至少6個(gè)月，建議嬰兒選擇卡托普利，2歲以上患兒選擇長(zhǎng)效制劑[28]。4.1.2B期(無(wú)癥狀、有心臟結(jié)構(gòu)改變)B期多在家族性DCM中篩查發(fā)現(xiàn)，此期常規(guī)應(yīng)用ACEI類藥物，成人心力衰竭指南提出LVEF<40%可聯(lián)合β受體阻滯劑(如選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾、比索洛爾，非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛),對(duì)兒童治療4.1.3C期(有心力衰竭癥狀)C期為多種藥物聯(lián)合治療，(1)ACEI類藥物：ACEI類藥物不耐受者可選擇血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，如氯沙坦、纈沙坦。(2)洋地黃制劑：急性期發(fā)作時(shí)靜脈應(yīng)用西地蘭。(3)利尿劑：控制液體潴留。醛固酮受抗劑螺內(nèi)酯，長(zhǎng)期使用時(shí)行間歇療法。(4)β受體阻滯劑：抑制交感神經(jīng)活性，降低兒茶酚胺濃度。用藥期間監(jiān)測(cè)心率、血壓。(5)心肌代謝藥物：輔酶Q10及左卡尼汀改善心功能，建生率[29]。(7)竇房結(jié)鈉-鉀通道抑制劑：在禁忌應(yīng)用β受體阻滯劑或或聯(lián)合伊伐布雷定進(jìn)一步減慢心率，改善DCM患兒心功能，提高生活質(zhì)量[30]。(8)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑：具有血管緊張素受體力衰竭伴全身性左心室收縮功能障礙的1歲以上兒童[2]。(9)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑：達(dá)格列凈及恩格列凈已成為成人心力衰竭治療4.1.4D期(頑固性心力衰竭)circulatorysupport,MCS)及心臟移植[27]。(1)心臟再同步化治療(cardiacresynchronizationtherapy,CRT):CRT顯著改善NYHA心功能分級(jí)Ⅱ-IV級(jí)患兒心功能，緩解心力衰竭癥狀，降低病死率。(2)入帶有左心室輔助裝置或雙心室輔助裝置的MCS[2]。(3)體外膜肺加心輸出量，加強(qiáng)細(xì)胞組織供氧，提高難治性心及起搏器：治療DCM中潛在的致死性心律失常及預(yù)防SCD。研究表明LMNA基因突變導(dǎo)致的DCM,早期行CRT治療或植入ICD和起搏器，可延緩心力衰竭惡化，降低危及生命并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[31]。(5)外科治療：對(duì)于藥物難治性DCM或NYHA心功能分級(jí)Ⅲ~IV級(jí)患兒，可考慮心環(huán)縮術(shù)[4,32]。4.1.5干細(xì)胞移植干細(xì)胞移植具有修復(fù)受損的心肌細(xì)胞、促進(jìn)心肌細(xì)胞再生及分化的作用，胞[32]。4.1.6基因治療針對(duì)基因治療，目前已研究出多種治療方案：(1)通過(guò)對(duì)突變基因的分子解讀，以及轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)病理生理機(jī)制的了應(yīng)性改變[8]。對(duì)于PIK3R1和ERBB2基因突變導(dǎo)致DCM,可應(yīng)用藥物治療改善心功能[33]。選擇性心肌肌球蛋白激活劑奧美坎替美酯可改善心肌收縮功能，且不會(huì)增加正性肌力藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[34]。口服選擇性p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑ARRY-371797可改善LMNA基因所致DCM的心功能、降低NT-proBNP濃度[35]。(2)應(yīng)用基因編輯技術(shù)校正基因，使用CRISPR/Cas9能[6,32]。(3)通過(guò)病毒載體進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移技術(shù)替代心肌病基因表達(dá)。(4)使用小干擾RNA分子減少錯(cuò)義變異所致的異常蛋白質(zhì)[8]。基因4.2DCM管理在一級(jí)親屬患有DCM的家庭中，0~5歲兒童每年篩查一次，6~12歲兒童每1~2年篩查一次，13歲及以上兒童每1~3年篩查一次[27]。助技術(shù)。攜帶突變基因的患兒，由于遺傳的易感性容易在感染、高血壓、糖尿病、心律失常、肥胖、劇烈運(yùn)動(dòng)或藥物情況下出現(xiàn)DCM表型。維持體重、健康生活、遵循心血管疾病一級(jí)預(yù)防措施可延緩DCM的進(jìn)程。DCM患兒中，適度運(yùn)動(dòng)可改善心室功能，提高生活質(zhì)量，應(yīng)個(gè)體化評(píng)估運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。劇烈運(yùn)動(dòng)及競(jìng)技性運(yùn)動(dòng)可引發(fā)致死性心律失常，故C期及D期DCM患損，通過(guò)評(píng)估心肌纖維化程度有助于進(jìn)行運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)[2]。