亞甲藍腸溶緩釋片 疾病背景與診治現(xiàn)狀 現(xiàn)有方法與應用痛點通過內(nèi)鏡染色方案可以提高非息肉樣病變及腺瘤的檢出率，但現(xiàn)有技術方法仍有應用痛點：人工噴灑染色：①需提前配制適宜濃度和體積的染色液；

②噴灑染色需使用輔助耗材如噴灑管和注射器等；

③操作比較繁瑣，先白光鏡觀察可疑病變

，再人工噴灑

，比較主觀；④費時費力

，邊查邊染

，延長鏡檢時長。且難以實現(xiàn)全結(jié)腸病變的鎖定和染色。電子染色內(nèi)鏡：①設備價格普遍較高

；

②先通過白光鏡發(fā)現(xiàn)可疑病變部位

，再切換鏡頭

，視野較暗

，不會全結(jié)腸使用

，微小/平坦型的病變?nèi)圆灰装l(fā)現(xiàn)；③對醫(yī)生操作經(jīng)驗有要求。1.結(jié)直腸癌(CRC)是我國消化道第一大癌癥且晚期治療成本高(晚期治療成本是早期的5-10倍)1，因此國家大力支持早篩早診早治。2.結(jié)腸鏡檢查是CRC診斷金標準2

，即便高質(zhì)量的結(jié)腸鏡，平坦型/微小病變更容易在檢查中遺漏

，(一項薈萃分析顯示3

：經(jīng)驗豐富的腸鏡醫(yī)

師依然可能遺漏超過1/4的腺瘤，接近1/10的進展期腺瘤，而扁平狀腺瘤的漏診率甚至可達到41%

，

平坦且較小的病變更容易在檢查中造成疏漏。

）非息肉樣

(扁平/凹陷)病變患者罹患晚期腫瘤的風險更高4。3.腺瘤檢出率(ADR)是結(jié)腸鏡檢查最相關/最重要的指標。

中國ADR與發(fā)達國家存在差距

（中國19%5

，美國39%6

，日本50%7）全球首個，國內(nèi)唯一的全結(jié)腸病變部位染色的口服藥品填補臨床結(jié)腸鏡檢查“先染后查”染色方案的空白開創(chuàng)一種新型色素內(nèi)鏡染色程序和CRC檢查方式來源：1.黃秋馳,等.人群結(jié)直腸癌篩檢項目成本效果分析與評價[J]

.

中華流行病學雜志,2017,38

(1):

65-68.2.

國家癌癥中心中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南制定專家組.

中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南(2020，

北京)

[J]

.

中華腫瘤雜志,

2021,43(1)

:

16-38.3.Magnitude,

Risk

Factors,and

FactorsAssociatedWithAdenoma

Miss

Rate

ofTandem

Colonoscopy:

A

Systematic

Review

and

Meta-analysis,2019.4.Mcgill

S

K,Soetikno

R,

Rouse

RV,et

al.Patients

With

Nonpolypoid

(Flat

and

Depressed)

Colorectal

Neoplasms

at

IncreasedRiskforAdvanced

Neoplasias,

ComparedWith

PatientsWith

Polypoid

Neoplasms[J].Clinical

Gastroenterology

&

Hepatology,

2017:S1542356516306607.5.2022年國家醫(yī)療服務與質(zhì)量安全報告6.美國非盈利組織Fight

Colorectal

Cancer官網(wǎng)新聞7.中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會結(jié)直腸學組.

中國結(jié)直腸癌及癌前病變內(nèi)鏡診治共識（2023，廣州）[J]

.

中華消化內(nèi)鏡雜志,

2023,40(7)

:

505-520.

基礎信息安全性

有效性創(chuàng)新性公平性

亞甲藍腸溶緩釋片藥品通用名稱亞甲藍腸溶緩釋片是否為OTC藥品否注冊規(guī)格25mg中國大陸首次上市時間2024年06月11日說明書適應癥本品作為一種診斷劑，適用于在接受結(jié)腸鏡檢查篩查或監(jiān)測的成人患者中增強結(jié)直腸病變的可視化全球首個上市地區(qū)及上市時間歐盟

，2020.8生產(chǎn)企業(yè)Cosmo

S.p.A.注冊分類5.1類藥品用法用量：成人

，包括老年人(≥65歲）推薦的總劑量為200mg

，相當于8片25mg片劑。

本品必須在結(jié)腸鏡檢查前1天晚上完成推薦總劑量服用

，以確保本品有足夠時間到達結(jié)直腸

并充分釋放染色（注：可與腸道清潔劑或透明液體同服）染色機制3

：吸收性染料

，其吸收進入上皮細胞內(nèi)使細胞核著色

，細胞遇到亞甲藍后呈藍色，

正常細胞、化生細胞、腫瘤細胞著色程度逐漸加深。正常胃黏膜、炎癥如糜爛或潰瘍病變等不著色，腸化生上皮和不典型增生為淺藍色

，腫瘤病變呈深藍色或黑色。VS當天清晨/上午

清腸劑1L參照藥申請：人工染色法（靛胭脂全結(jié)腸噴灑染色）本品無同適應癥藥品

，與靛胭脂噴灑

染色法均用于結(jié)直腸病變?nèi)旧?/p>

，靛胭

脂噴灑染色是目前臨床應用最廣泛的

人工染色方案。靛胭脂黏膜染色劑通過配合結(jié)腸鏡人

工噴灑來實現(xiàn)對肉眼觀察可疑病變部

位的染色，

需要提前配置，

配合輔助

耗材

，行內(nèi)鏡過程中邊查邊染。多項指南均推薦全結(jié)腸染色內(nèi)鏡（靛

胭脂）

代替原有常規(guī)（白光）

全結(jié)腸

鏡檢查4。亞甲藍腸溶緩釋片鏡檢前口

服

，對全結(jié)腸病變部位均勻染色

，實

現(xiàn)先染后查

，更客觀。亞甲藍腸溶緩釋片創(chuàng)新了染色程序及

染色方法

，不是簡單染色劑的創(chuàng)新

，

有一定特殊性，

申請靛胭脂全結(jié)腸噴灑染色法作為參照。來源：1.基礎信息來源：亞甲藍腸溶緩釋片藥品說明書2.

圖片來源：亞甲藍腸溶緩釋片中國III期臨床研究報告3.染色機制：董歡,王欣,王娜.色素內(nèi)鏡在消化道早癌診斷中的應用進展[J].臨床薈萃,

2017,

32(11):5.4.陸詩媛,房靜遠.潰瘍性結(jié)腸炎癌變及其預防[J].中華內(nèi)科雜志,2018,57(4):302-305

基礎信息安全性

有效性創(chuàng)新性公平性

1

h

清腸劑1L

1清腸劑1L2片3片3片1

hhl安全特征總結(jié)：通常會引起色素尿和糞便變色

，隨后幾天逐漸減輕。與一過性的惡心和嘔吐相關。l

不良反應情況：?

十分常見(≥1/10）：頭暈、

味覺倒錯、異常感覺、糞便變色、皮膚變色、發(fā)汗、肢體疼痛、色素尿。?常見(≥1/100至1/10）：焦慮、頭痛、腹痛、

嘔吐、惡

心、胸痛。中國和國外III期臨床研究顯示2-3：l大多數(shù)不良事件的嚴重程度為輕度。l主要不良反應包括色素尿和糞便變色

，與亞甲藍染料在體內(nèi)

的消除途徑相關。l無死亡事件、無與試驗藥品相關的嚴重不良事件

，未發(fā)現(xiàn)新

的顯著的安全性風險。本品吸收到細胞內(nèi)部對細胞核進行染色

，無DNA損傷風險4。l亞甲藍腸溶緩釋片上市以來沒有黑框警告、沒有因安全性問題導致的撤市信息、未發(fā)現(xiàn)顯著的安全性問題。l亞甲藍類產(chǎn)品在數(shù)十年的臨床使用中以及非臨床研究中

，

已確定了一些不良反應或潛在風險

，這些風險或不良反應

可能在使用亞甲藍腸溶緩釋片時發(fā)生

，也可能不會發(fā)生。

包括血清素綜合征、光敏性、全身著色、干擾體內(nèi)監(jiān)測設

備、

已在本品說明書中進行了充分的風險提示。l目錄內(nèi)尚未有同適應癥的藥品。l國內(nèi)外多項臨床研究顯示

，本品安全性良好

，無顯著安全性問題和風險2-4。來源：1.亞甲藍腸溶緩釋片藥品說明書2.亞甲藍腸溶緩釋片中國Ⅲ期臨床研究報告3RepiciA,etal.

Efficacy

of

Per-oral

Methylene

Blue

Formulation

for

Screening

Colonoscopy.

Gastroenterology.

2019Jun;156(8):2198-2207.e1Epub

2019

Feb

10

4.RepiciA,Ciscato

C,Wallace

M,etal.

Evaluation

ofgenotoxicity

related

to

oral

methylene

blue

chromoendoscopy.

Endoscopy.

2018

Oct;50(10):1027-1032.亞甲藍腸溶緩釋片

安全性良好,具有良好的風險獲益特征國內(nèi)外藥品不良反應發(fā)生情況說明書收載的安全性信息1與目錄內(nèi)同類藥品安全性方面的優(yōu)勢和不足藥品安全性研究結(jié)果基礎信息安全性

有效性創(chuàng)新性公平性基礎信息安全性

有效性創(chuàng)新性公平性亞甲藍腸溶緩釋片中國III期臨床試驗11.試驗類型：隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照2.患者人群：計劃進行結(jié)直腸癌篩查或結(jié)腸鏡檢查的50-75歲的男性/女性，總例數(shù)1802例3.試驗要求：實驗者的退鏡時間必須≥6min

4.試驗時間：2021年1月—2021年9月?

提高非息肉樣結(jié)直腸病變檢出率9.8%（p＜0.0001）?

提高NP-ADR2

7.9%

（p=0.0004）?

提高非息肉樣腺瘤檢出率3

8.2%

（p=0.0003

）

亞甲藍組的非息肉樣結(jié)直腸病變?nèi)司鶛z出數(shù)量、

非息肉樣腺瘤或癌人均檢出數(shù)量顯著高于安慰劑

組(p=0.0022；p=0.0125)?<10mm非息肉樣結(jié)直腸病變檢出率提高7.8%

（p=0.0003)?<10mm非息肉樣腺瘤檢出率提高7.2%

（p=0.0010）

亞甲藍組＜10mm非息肉樣結(jié)直腸病變、

＜10mm非息肉樣腺瘤或癌人均檢出數(shù)量均高于安慰劑組

(p=0.0110；p=0.0199)

顯著提高非息肉樣病變檢出率（p＜0.01）顯著提高微小病變檢出率（p＜0.01）來源：1.亞甲藍腸溶緩釋片中國III期臨床研究報告2.非息肉樣腺瘤檢出率(NP-ADR)：指至少發(fā)現(xiàn)一處組織學證實的非息肉樣腺瘤或癌的受試者比例

3非息肉樣腺瘤檢出率：至少發(fā)現(xiàn)一處組織學證實的單純非息肉樣腺瘤的受試者比例ADR提高8.48%（相對增長17.7%）

（P＜0.01）SSA2/TSA3檢出率提高3.26%（相對增長129.9%）（P＜0.01）<5mmADR

提高6.2%（相對增長20.1%）

（P＜0.05）非息肉樣病變檢出率提高8.8%（相對增長25.1%）

（P＜0.01）基礎信息安全性

有效性創(chuàng)新性公平性亞甲藍腸溶緩釋片國外III期臨床試驗11.試驗類型：隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照、平行設計2.患者人群：計劃進行結(jié)直腸癌篩查或結(jié)腸鏡檢查的50-75歲的男性/女性，總例數(shù)1249例3.試驗時間：2013年12月—2016年10月來源：1.RepiciA,etal.

Efficacy

of

Per-oral

Methylene

Blue

Formulation

for

Screening

Colonoscopy.

Gastroenterology.

2019Jun;156(8):2198-2207.e1

Epub

2019

Feb

10.2.SSA：廣基鋸齒狀病變3.TSA：傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤試驗組在受試者水平的假陽性率低于對照組（23.3%vs29.75%，P＜0.0001）顯著降低假陽性率

顯著提高結(jié)直腸病變檢出率《2019

ESGE指南：結(jié)直腸腫瘤檢測和鑒別的高級影像學檢查》：亞甲藍腸溶緩釋片在腸道準備階段進行服用，有助于克服CRC篩查時因廣泛采用先進成像技術或附加設備可能導致的患者醫(yī)療成本過高或醫(yī)療資源浪費。

口服亞甲藍腸溶緩釋片用于結(jié)直腸癌篩查，可顯著提高腺瘤檢出率和息肉檢出率，具有臨床經(jīng)濟學價值。《中國結(jié)直腸癌及癌前病變內(nèi)鏡診治共識（2023年）》：通過局部噴灑染色劑以顯示病變范圍和黏膜表面形態(tài)

，然后再用放大內(nèi)鏡觀察結(jié)腸腺管開口形態(tài)，可提高結(jié)直腸癌早期診斷的準確性。常用染料包括靛胭脂、

亞甲藍、結(jié)晶紫（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強；共識水平：

100%）。《結(jié)直腸癌早篩、早診、早治上海方案(2023年版)》：化學染色內(nèi)鏡是指在消化內(nèi)鏡可使正常黏膜組織與異常組織呈現(xiàn)出不同的特征，輔助臨床醫(yī)師對消化道疾病診斷。常用的化學染料包括魯氏碘液、靛胭脂和亞甲藍等。聯(lián)合使用染色內(nèi)鏡能夠突出顯示消化道黏膜的表面結(jié)構，觀察病變的形態(tài)扁平或凹陷，提高結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的檢出率。《中國結(jié)直腸腫瘤綜合預防共識意見(2021年,上海)》：采用高清內(nèi)鏡結(jié)合亞甲藍等以及電子染色技術全程觀察結(jié)直腸，針對可疑部位進行靶向活檢，對炎癥性腸病（IBD）患者進行篩查，該方法的上皮內(nèi)瘤變檢出率較常規(guī)結(jié)腸鏡檢查可提高4～5倍。《提高篩查相關結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量的干預措施的相對有效性:隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和網(wǎng)絡薈萃分析(2024年)》：外加物質(zhì)技術中，

口服亞甲藍腸溶緩釋片排名第一。亞甲藍腸溶緩釋片獲得國內(nèi)外權威指南及循證證據(jù)推薦基礎信息安全性

有效性創(chuàng)新性公平性MMX?專利技術1劑型創(chuàng)新：

全球首個

，

國內(nèi)唯一的口服亞甲藍染色劑

5.

1類新藥

，

多基質(zhì)結(jié)構(MMX?

)配制專利技術實現(xiàn)染色程序/檢查方式創(chuàng)新

在鏡檢前口服

，

采用專利MMX(基質(zhì)結(jié)構)

緩釋系統(tǒng)

，

實現(xiàn)全結(jié)直腸病變部位均勻染

色

，

可提前鎖定病變部位

，

實現(xiàn)

“

先染后

查”

，診斷更為客觀

，縮短檢查時間

染色程序的創(chuàng)新

，

更好的降低微小/平坦型

病變的漏檢

，提高病變檢出率

服用便捷：

鏡檢前口服

，提前染色

，縮短平均檢查時間

藥物直達：

腸溶制劑

，

胃內(nèi)不溶

，活性成分直達結(jié)腸部位

均勻持久：

包衣緩釋

，結(jié)腸粘膜表面分散均勻更持久

準確客觀：

全結(jié)腸病變部位染色

，檢查更準確、更客觀口服亞甲藍腸溶緩釋片開創(chuàng)了一種新型色素內(nèi)鏡染色程序和結(jié)直腸癌檢查方式基礎信息安全性

有效性創(chuàng)新性

公平性來源：1.5Silvia

N,etal.

MMX?technology

and

its

applications

in

gastrointestinal

diseases

.TherapAdv

Gastroenterol.

2017Jun以及COSMO內(nèi)部資料.

彌補目錄短板

對公共健康的影響結(jié)直腸癌(CRC)是我國消化道第一大癌癥且晚期治療成本是早期的5-10倍1，因此國家大力支持早篩早診早治。ADR每提高1%，間期結(jié)直腸癌發(fā)病風險降低3%，致命性間期癌風險降

低5%2，可減輕患者個人和醫(yī)保負擔，具有臨床經(jīng)濟學價值。CRC臨床早診早治路徑和目標人群明確3電子染色內(nèi)鏡臨床應用比例約65.55%（987萬人），

白光內(nèi)鏡

約25.21%（380萬人）

，人工染色內(nèi)鏡約為7%（105萬人）（注：數(shù)據(jù)來源于約402家醫(yī)院中

，

595名臨床專家的調(diào)研）亞甲藍腸溶緩釋片是目前唯一獲批染色適應癥的藥物鎖定CRC高危病患

，

配合結(jié)腸鏡

，增加目前內(nèi)鏡染色方案

的選擇

，加強充分競爭

，

助力2030健康中國-癌癥防治行

動方案中早篩早診的工作目標

，提升早篩早診領域方案的

創(chuàng)新

，

降低由于漏診導致的結(jié)直腸癌相關治療費用（尤其

是確診為晚期的高昂治療費用）

。全球首個，國內(nèi)唯一的口服亞甲藍染色劑

，彌補目錄空白，填補臨床“先染后查”染色方案的空白，通過鏡檢前口服亞甲藍腸溶緩釋片，提前鎖定全結(jié)腸病變部位染色，診斷更為客觀，操作簡便

，節(jié)省檢查時間

，提高內(nèi)鏡檢查效率。來源：1.黃秋馳,等.人群結(jié)直腸癌篩檢項目成本效果分析與評價

[J]

.

中華流行病學雜志,2017,38

(1):

65-68.2.

中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會結(jié)直腸學組.

中國結(jié)直腸癌及癌前病變內(nèi)鏡診治共識（2023，