二氮嗪口服混懸液Part201基本信息04創新性02安全性05公平性03有效性contents目錄二氮嗪口服混懸液于2024年1月獲批上市，填補國內臨床空白二氮嗪口服混懸液罕見病治療藥物，所治療疾病先天性高胰島素血癥被列入《第一批罕見病目錄》2016年納入《首批鼓勵研發申報兒童藥品清單》納入2021年版WHO基本藥物目錄國家“重大新藥創制”十三五科技重大專項支持研發藥品中國唯一獲批治療先天性高胰島素血癥的藥物，填補臨床治療空白，挽救患者生命基本信息安全性有效性創新性公平性藥品基本信息藥品通用名稱：二氮嗪口服混懸液注冊規格：30ml:1.5g適應癥：用于治療先天性高胰島素性低血糖血癥中國大陸首次上市時間：2024年1月目前大陸地區同通用名的藥品的上市情況：無全球首個上市的國家/地區及上市時間：美國，1976年5月是否為OTC藥品：否參照藥品建議：無與參照藥品相比的優勢和不足：國內無該適應癥藥品，彌補國家醫保藥品目錄空白用法用量：

嬰兒與新生兒：通常日用量為8~15mg/kg，分2次或3次服用，每次間隔8或12小時。合適的起始劑量應為每日10mg/kg，分3次服用，每次間隔8小時

成人和兒童：通常日用量為3~8mg/kg，分2次或3次服用，每次間隔8或12小時。在特殊情況下，難治性低血糖患者可能需要更高的劑量。通常，合適的起始劑量應為每日3mg/kg，分3次服用，每次間隔8小時掛網價格：4860元先天性高胰島素血癥被納入中國《第一批罕見病目錄》，是新生兒期和嬰兒早期嚴重和持續性低血糖的最常見原因，需迅速積極治療，以避免神經系統后遺癥基本信息安全性有效性創新性公平性先天性高胰島素血癥（congenitalhyperinsulinemia，CHI）是由于胰腺β細胞功能失調、胰島素持續釋放導致血胰島素水平不適當增高而致低血糖的內分泌疾病。是新生兒期和嬰兒早期嚴重和持續性低血糖的最常見原因。CHI輕者主要表現為空腹低血糖，但重癥者常持續低血糖，進食僅部分緩解；低血糖可導致不可逆的嚴重腦損傷，后遺癥發生率高達25%~50%，救治不及時甚至死亡，早期診斷和治療至關重要（首選藥物治療，一線藥物為二氮嗪）。1.桑艷梅.關于先天性高胰島素血癥診治流程及策略的建議[J].中華糖尿病雜志,2021,13(4):6.2.中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組,等.中華兒科雜志,2023,61(5):412-417.3.

《罕見病診療指南（2019年版）》.中國國家衛生健康委員會4.徐茜面,等.先天性高胰島素血癥194例臨床分析[J].中華實用兒科臨床雜志,2017,32(20):1556-1559.疾病情況發病率及起病年齡國外活產嬰兒發病率為1/50000~1/300002，我國發病情況不詳；按我國2023年出生人口902萬人計算，年發病患者總數約180人（該疾病無明顯種族差異，按新生兒發病率1/50000）。中國國家兒童醫學中心194例臨床研究顯示4：起病年齡為出生1h~7歲,72.7%的患者6個月以內起病

(其中新生兒期起病42.8%)，6個月以后起病27.3%。診斷標準患兒存在低血糖臨床表現；當靜脈血糖<2.8mmol/L時同時滿足以下3條可臨床診斷CHI2：血清胰島素>1mU/L或大于檢測下限或血C肽≥0.5μg/L，并符合血β羥丁酸<2mmol/L和游離脂肪酸<1500μmol/L；胰高血糖素試驗陽性：胰高血糖素30~100μg/kg（最大1mg），皮下注射或靜脈推注15~45min血糖升高>1.5mmol/L；靜脈葡萄糖輸注速度>8mg/(kg·min)才能維持正常血糖水平。中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組,等.

中華兒科雜志,2023,61(5):412-417.億帆藥業二氮嗪口服混懸液說明書人民網:《兒童用藥應更加重視患者需求》./news/default.html?s=Ml8yXzQwMDI2MDEyXzE4NjMzMV8xNjU3MDcxNjU5二氮嗪是KATP通道開放劑，口服二氮嗪可迅速產生與劑量相關的血糖水平升高，主要原因是抑制胰腺的胰島素釋放，以及產生胰腺外效應指南/共識1指出：持續型CHI患兒使用二氮嗪藥物治療至緩解，平均治療持續時間為57個月二氮嗪需長期用藥，口服混懸液適合兒童特別是嬰幼兒，服藥劑量準且依從性高；用配套刻度滴管量取二氮嗪口服混懸液，滴管可量取不同劑量二氮嗪口服混懸液好劑型兒童適宜劑型方便喂藥好口味味甜，追求好口味才有好療效3起效快迅速增加血糖水平2劑量準可根據體重調節個性化用藥劑量2基本信息安全性有效性創新性公平性二氮嗪口服混懸液可滿足CHI臨床上未滿足的治療需求，讓患兒盡早獲益基本信息安全性有效性創新性公平性億帆藥業二氮嗪口服混懸液說明書YorifujiT,etal.clinicalpediatricendocrinology,2017,26(3):127-152.BrarPC,etal.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2020,105(12):3750-3761.不良反應應對措施水鈉潴留：在嬰幼兒和成年人中是最常見的1建議與噻嗪類利尿劑同時使用1，氫氯噻嗪1-2mg/kg/d，每天兩次，有時可能需要更高的劑量2糖尿病酮癥酸中毒和高滲性非酮癥性昏迷：可能會發展的非常迅速1如果處置及時，采用胰島素并恢復液體和電解質平衡的常規治療，通常是有效的，鑒于二氮嗪的半衰期長，需長期監測用藥1胎毛型多毛癥：主要在前額、背部和四肢，多見于兒童和婦女，可能在外觀上不能接受1，多毛癥可在任何劑量下出現3根據藥品說明書，多毛癥停藥后消失1

。有報道這一問題的解決可能需要停藥11個月后3（頻繁和嚴重的不良反應）（罕見但嚴重的不良反應）（常見的不良反應）二氮嗪口服混懸液的不良反應臨床上安全可控藥品說明書收載的安全性信息數據截止2024年Q1不良反應例數百分比藥物無效7912.93%低血糖487.86%高血糖477.69%水腫396.38%藥物相互作用325.24%血小板減少癥294.75%周圍性水腫274.42%心臟衰竭264.26%標簽外使用223.60%肺動脈高壓213.44%貧血203.27%心力衰竭182.95%充血性惡心172.78%急性腎損傷172.78%病情加重172.78%重量增加172.78%血壓過低162.62%死亡162.62%心動過速162.62%低鈉血癥162.62%………按不良反應列出的案例數基本信息安全性有效性創新性公平性國內外真實世界數據顯示，二氮嗪的不良反應臨床上安全可控，無任何安全性警告國內不良反應發生情況2002-2016年1月期間首都醫科大學附屬北京兒童醫院收治的145例應用二氮嗪治療CHI患兒進行了回顧性研究顯示1，主要不良反應為胃腸道反應和水鈉潴留。其中，消化道反應43例（29.7％），多為中輕度納差、惡心、嘔吐等。水鈉潴留21例（15.9％），通過調整二氮嗪及氫氯噻嗪用量后迅速消失。均與國外文獻報道基本一致，未見明顯的種族差異國外不良反應發生情況各國家或地區藥監部門5年內未發布任何安全性警告、黑框警告等信息基于FAERS數據2，歐美多國（美國、日本、法國、英國、荷蘭等）上報的不良反應共611例，藥物無效、低血糖、高血糖、水腫等是主要的不良反應徐子迪等.中華胰腺病雜志.2018/sense/app/95239e26-e0be-42d9-a960-9a5f7f1c25ee/sheet/7a47a261-d58b-4203-a8aa-6d3021737452/state/analysis基于FAERS數據使用二氮嗪的不良反應基本信息安全性有效性創新性公平性

InternationalGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofHyperinsulinism.HormResPaediatr.2023Jul14.

先天性高胰島素血癥性低血糖診治專家共識（2022）[J].中華兒科雜志,2023,61(5):412-417.《罕見病診療指南（2019年版）》.中國國家衛生健康委員會Clinicalpracticeguidelinesforcongenitalhyperinsulinism[J].clinicalpediatricendocrinology,2017,26(3):127-152.二氮嗪是國內外CHI指南/共識一致推薦的一線治療藥物《罕見病診療指南(2019年版)》國家衛生健康委員會《先天性高胰島素血癥性低血糖診治專家共識(2022)》中華醫學會兒科分會內分泌遺傳代謝學組《高胰島素血癥診斷和治療國際指南》(2023)國際兒科內分泌學會《先天性高胰島素血癥臨床實踐指南》(2017)日本兒科內分泌學會二氮嗪為CHI治療首選用藥，起始劑量5-20mg/(kg·d),分3次服用CHI首選藥物治療，一線藥物為二氮嗪，起始5mg/(kg·d)，分3次口服，據臨床反應逐漸增加二氮嗪是目前唯一被批準用于治療高胰島素血癥的藥物當持續輸注葡萄糖不能維持血糖，應嘗試口服二氮嗪5天，分2-3次劑量,劑量為5-15mg/kg/d基本信息安全性有效性創新性公平性二氮嗪可有效抑制胰島素分泌，迅速增加血糖水平，有效率為61%~64%DavisJC,etal.JournalofNuclearMedicine,2021,62(Supplement2):51S-56S.中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組,等.中華兒科雜志,2023,61(5):412-417.DeLeonDD,etal.HormResPaediatr,2023,14.*截至2024年7月二氮嗪作用機制KATP通道：由ABCC8基因編碼的4個磺酰脲受體1蛋白(SUR1)亞基和KCNJ11基因編碼的4個內向整流鉀通道蛋白(Kir6.2)亞基組成1二氮嗪作用機制：二氮嗪是KATP通道開放劑，與SUR1亞單位結合，使KATP通道處于開放狀態，抑制胰島β細胞分泌胰島素（目前唯一被批準用于治療高胰島素血癥的藥物3*）,口服二氮嗪可迅速產生與劑量相關的血糖水平升高，高血糖效應在1小時內開始2中國CHI患者接受二氮嗪治療的有效率為61%~64%2002-2016年1月期間首都醫科大學附屬北京兒童醫院收治的145例應用二氮嗪治療CHI患兒進行了回顧性研究顯示，二氮嗪有效率為61.4%4浙江大學醫學院附屬兒童醫院回顧分析了國內CHI近15年文獻綜述，其中140例使用了二氮嗪，64.3%的患者用藥后血糖恢復正常564.3%61.4%140例中國人145例中國人KATP通道型CHI二氮嗪無反應由于KATP通道基因ABCC8或KCNJ11突變，該類CHI患者的胰島β細胞缺乏正常的KATP通道（二氮嗪無反應），細胞膜去極化導致鈣通道打開，引起鈣流入和胰島素釋放不受調節地持續釋放1

中國CHI患者的二氮嗪有效率與日本及歐美無明顯種族差異WeiYanWan,etal.JClinResPediatrEndocrinol.2017.徐子迪等.中華胰腺病雜志.2018二氮嗪口服混懸液是化藥3類新藥，通過優先審評審批程序批準上市，劑型對兒童更友好基本信息安全性有效性創新性公平性創新程度應用創新二氮嗪口服混懸液為混懸液劑型，口味甜，尤其適用于嬰幼兒服用相較于膠囊、片劑，液體制劑可以很容易地根據患者的體重準確調整藥物劑量；尤其對嬰幼兒期患者，依從性更高配套刻度滴管，方便精準給藥用配套刻度滴管量取二氮嗪口服混懸液，滴管可量取10mg，20mg，30mg，40mg和50mg劑量納入《首批鼓勵研發申報兒童藥品清單》二氮嗪口服混懸液是國內首個也是目前唯一獲批的二氮嗪口服制劑二氮嗪口服混懸液的研發獲“重大新藥創制”十三五科技重大專項支持開發持續混懸技術，保證口服混懸液制劑的分散性改變了國內罕見病先天性高胰島素血癥患者長期無藥可用的狀況，填補國內空白二氮嗪是國內外唯一獲批CHI適應癥的藥物獲