國(guó)家開放大學(xué)國(guó)家開放大學(xué)開放教育藥學(xué)專業(yè)專科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 論文題目二甲雙胍藥理作用研究進(jìn)展學(xué)校名稱：指導(dǎo)教師：學(xué)生姓名：孔繁華學(xué)號(hào)：專業(yè)：藥學(xué)入學(xué)時(shí)間：二甲雙胍藥理作用研究進(jìn)展目錄TOC\o"1-3"\h\u8548一、引言 二甲雙胍藥理作用研究進(jìn)展【摘要】二甲雙胍作為臨床上使用最廣泛的降糖藥物之一，自1957年上市至今已有50余年的歷史，其主要通過抑制線粒全呼吸鏈復(fù)合物，激活腺苷活化蛋白激酶使肝臟內(nèi)的葡萄糖輸出減少，進(jìn)而達(dá)到降糖的效果。近年來，隨著二甲雙胍用藥患者群體的進(jìn)一步增加，二甲雙胍的適應(yīng)癥也拓展到腫瘤、多囊卵巢綜合征、自身免疫性疾病等領(lǐng)域，其可能涉及的機(jī)制包括影響免疫細(xì)胞效應(yīng)、抑制天冬氨酸的合成、調(diào)控腫瘤相關(guān)的微RNAs等。【關(guān)鍵詞】二甲雙胍；降血糖；免疫調(diào)節(jié)一、引言糖尿病的明顯表現(xiàn)為高血糖，高血糖的產(chǎn)生主要因?yàn)轶w內(nèi)胰島素分泌障礙及生物作用受損。高血糖會(huì)對(duì)人體器官產(chǎn)生多種不良因素，特別是腎、心臟、血管等重要器官的損害。其患病的因素主要涉及：遺傳和體質(zhì)因素，飲食與肥胖因素，病毒感染和自身免疫因素，情緒與精神神經(jīng)因素等[1]。二甲雙胍作為降糖藥物應(yīng)用已有50余年，目前為世界應(yīng)用最多的降糖藥物之一，隨著多種學(xué)科對(duì)二甲雙胍的深入研究，二甲雙胍降糖以外的作用也在不斷地被開發(fā)，其潛在的用途已經(jīng)不再局限于的目前的適用范圍，二甲雙胍在影響免疫系統(tǒng)、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖凋亡方面的功能相繼被發(fā)現(xiàn)。二、二甲雙胍降糖機(jī)制的研究進(jìn)展潘小康等的研究表明，二甲雙胍降血糖活性機(jī)制主要涉及以下幾個(gè)方面：二甲雙胍經(jīng)過刺激腺苷酸蛋白激酶（AMPK）進(jìn)而降低血糖，AMPK是細(xì)胞內(nèi)部能量感受器，其可開啟體內(nèi)分解代謝路徑（糖酵解、脂肪酸氧化），降低合成代謝路徑的速度（蛋白質(zhì)、脂肪酸、葡萄糖的合成）[2]。AMPK的激活可減少肝部、骨架肌脂毒性，增加胰島素在體內(nèi)的量。糖異生基因的轉(zhuǎn)錄在AMPK的刺激下活性減少；例如，在迷走神經(jīng)的作用下，十二指腸內(nèi)的AMPK途徑被激活以減少糖異生。二甲雙胍還可以通過改變細(xì)胞二磷酸腺苷（ATP）、單磷酸腺苷（AMP）、腸道菌群狀態(tài)等途徑達(dá)到降低血糖（BG）的作用[3]。增加胰島素敏感性胰島素抵抗是2型糖尿病患者BG上升的主要原因，二甲雙胍可以升高胰島素敏感性（IS）同時(shí)不增加胰島素在體內(nèi)的水平，使用二甲雙胍后的非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）病人IS上升和肝部體積縮小，機(jī)制為：使脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞上的更多葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）能夠表達(dá)，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，提高肝細(xì)胞在體內(nèi)的胰島素的受體的活性；肝內(nèi)和脂肪的脂肪酸氧化速率加快，但是體內(nèi)對(duì)脂肪細(xì)胞的分解減少，甘油三酯載體被棕色脂肪組織利用變多，血液游離脂肪酸的量也減少；病人體內(nèi)中游離脂肪酸提高，游離脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂肪代謝物[4]。它們刺激絲氨酸/蘇氨酸激酶JNK，IKKB和PKC。當(dāng)胰島素進(jìn)入患者的肝臟上皮細(xì)胞和骨骼肌上皮細(xì)胞后，游離的脂肪酸將迅速激活對(duì)炎癥的反應(yīng)并同時(shí)阻斷一些與胰島素反應(yīng)信號(hào)的通路。小鼠肝部JNK磷酸化會(huì)減少在二甲雙胍加強(qiáng)其IR，產(chǎn)生減弱炎癥反應(yīng)的效果；蛋氨酸處理后，肝細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中的脂肪減少[5]。抑制肝臟生成葡萄糖二甲雙胍由腺苷酸蛋白激酶（AMPK）途徑降低糖異生隨著血糖的增加，環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和CREB轉(zhuǎn)錄共激活劑（CRTC2）的去磷酸化增加，二型鹽誘導(dǎo)激酶（sik2）降低。同時(shí)，脫磷的CRC2進(jìn)入細(xì)胞核，并與磷酸化的CREB和非磷酸化的CREB結(jié)合蛋白（CBP）形成復(fù)合物。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活子-1α（PGC-1α）表達(dá)增加。當(dāng)AMPK基因被敲除，CRTC2未被磷酸化時(shí)，二甲雙胍也能產(chǎn)生糖異生作用。此外，CRTC2Ser的糖基化可以防止IR和高血糖時(shí)的磷酸化[6]。因此，二甲雙胍和二甲雙胍刺激的AMPK基因可以增強(qiáng)2型禁食和糖尿病晚期患者的酶活性SIRT1，加速了CRTC2的乙酰化和泛胰島素化的降解。二甲雙胍刺激AMPK基因磷酸化珍稀蛋白（CBPSer）的非典型蛋白激酶，限制了CBP-CRTC2-CREB轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的糖原生成[7]。二甲雙胍刺激AMPK增加了上調(diào)核孤兒受體分子和小異源二聚體分子的伴侶（SHP）的糖異表達(dá)，該二聚體分子的伴侶與CREB相關(guān)，CRTC2糖雜合表達(dá)位點(diǎn)的限制減少了轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。在空腹和糖尿病小鼠中，AMPK路徑將約束KLF15基因表達(dá)和增加它在泛素化蛋白酶路徑降解[8]。二甲雙胍非AMPK途徑降低糖異生葡萄糖糖異生作用除受酶的作用外，能量、還原氧化產(chǎn)生作用機(jī)制有幾個(gè)方面：二甲雙胍削弱線粒體復(fù)合體1，減少ATP的產(chǎn)生，酶的變化會(huì)削弱能量的水平，ATP對(duì)l-丙酮酸激酶糖酵解酶有降低的效果。ATP的減少，AMP同時(shí)上升，AMP會(huì)減弱胰高血糖素路徑。2型糖尿病病人胰高血糖素上升，胰高血糖素和肝產(chǎn)生作用，它使用這幾種方式對(duì)AMPK的活化和ATP的轉(zhuǎn)化進(jìn)行增強(qiáng)：PKA增強(qiáng)肝內(nèi)的BG使用：磷酸果糖激酶-2,6-二磷酸/果糖-2,6-二磷酸雙功能酶，減少了果糖-2,6-二磷酸，果糖-2,6-二磷酸刺激糖酵解關(guān)鍵酶-6-磷酸果糖激酶-1的數(shù)量并減少了糖異生-關(guān)鍵酶果糖1,6-二磷酸；CREB1磷酸化增強(qiáng)關(guān)鍵酶糖原異生啟動(dòng)子與CRE（CAMP反應(yīng)元件）發(fā)生反應(yīng)。肌醇1,4,5-三磷酸受體（IaPRs）的磷酸化增加了肝細(xì)胞中鈣離子的含量，并增強(qiáng)了核中CRTC2與CREB的發(fā)生反應(yīng)，二甲雙胍在肝細(xì)胞中消耗得越來越多。AMP與腺苷酸環(huán)化酶（AC）的P位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)，削弱AC活性，減少儲(chǔ)存量和PKA活性，因此減弱PKA激活的糖異生[9]。增加無氧酵解二甲雙胍還可通過腸道內(nèi)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）降血糖，二甲雙胍在腸黏膜濃度較其他部位高，通過糖酵解的方式運(yùn)用葡萄糖，生成乳酸，能使腸道減少對(duì)血糖的吸收。小鼠和2型糖尿病病人的GLP-1會(huì)在二甲雙胍的作用下升高，在PPAR-γ路徑會(huì)提高胰島Β細(xì)胞受體的表現(xiàn)，尚不清楚GLP-1是否可以增加胰島素的分泌并增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，二甲雙胍不能直接激活培養(yǎng)L細(xì)胞釋放大量GLP-1，在長(zhǎng)期服用二甲雙胍的糖尿病病人和小鼠里，DPP-4在體內(nèi)的胰島素水平和活性會(huì)明顯下降，二甲雙胍并不是直接地降低了DPP-4活性，在DPP-4基因被敲除的小鼠體內(nèi)，二甲雙胍也可增加GLP-1，二甲雙胍和二甲雙胍與DPP-4抑制劑的聯(lián)用可再間接地提高減少GLP-1，更好地控制葡萄糖[10]。最近研究的發(fā)現(xiàn)，Met在十二指腸中輸液給藥時(shí)的活性比在小鼠靜脈輸液給藥時(shí)對(duì)減少葡萄糖的抑制作用更加顯著，在IR的十二指腸糖尿病小鼠的模型內(nèi)，十二指腸中的腸AMPK可以增加L細(xì)胞對(duì)GLP-1的活性。GLP-1和傳入迷走神經(jīng)在小腸交匯處與胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）結(jié)合，通過GLP-1R-PKA-傳入性迷走神經(jīng)-下丘腦孤束核-傳出性迷走神經(jīng)-肝臟路徑減少肝臟的糖原生成，Met的降糖作用一般都會(huì)使肝臟受到嚴(yán)重干擾。另外腸道黏液素菌群和2型糖尿病病人發(fā)病的機(jī)制也有關(guān)，高脂膳食小鼠聯(lián)合使用Met后的糖尿病小鼠可能在腸道里生成黏液素降解的細(xì)菌比高脂膳食的小鼠多，高脂飲食處理后產(chǎn)生黏液的杯狀細(xì)胞數(shù)量增加，因此小鼠腸道里黏液素菌群的數(shù)量得到調(diào)節(jié)，細(xì)菌的數(shù)量增加也可能是二甲雙胍治療糖尿病的未被發(fā)現(xiàn)的潛在藥理作用。三、二甲雙胍藥理作用研究新進(jìn)展（一）二甲雙胍對(duì)炎癥和創(chuàng)傷愈合的作用張素琴等研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病截肢患者中84%的糖尿病患者因疼痛難忍而截肢，截肢后患者的5年生存率約為50%。有研究表明，促炎生長(zhǎng)因子和半胱氨酸激酶表達(dá)水平的變化程度升高和生長(zhǎng)因子激酶表達(dá)水平降低會(huì)直接導(dǎo)致早期糖尿病截肢患者慢性皮膚創(chuàng)傷，這與其持續(xù)的皮膚炎癥和狀態(tài)的變化有關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)有大于70%的糖尿病病人服用降糖的藥物降糖，目前尚未知降糖藥物是否對(duì)此創(chuàng)傷產(chǎn)生效果。創(chuàng)傷后的愈合主要涉及的細(xì)胞分子及單核細(xì)胞的機(jī)制主要為：炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、血管上皮化、膠原沉積和再血管上皮細(xì)胞退化等。但是研究結(jié)果表明二甲雙胍可使單核細(xì)胞炎癥的發(fā)生情況有所減輕和好轉(zhuǎn)。一項(xiàng)歷時(shí)4年，對(duì)110例2型的糖尿病門診患者的臨床隨訪分析研究結(jié)果表明，與長(zhǎng)期服用格列苯尿的肥胖病人和患者相比，服用二甲雙胍的糖尿病門診患者，C-reactiveprotein（CRP）通路因子水平降低。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在肥胖門診病人中，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低血漿和單核細(xì)胞中的促炎因子（MIF）量。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)2型的糖尿病門診患者血漿CRP的通路因子量在對(duì)肥胖的2型的糖尿病病人使用了二甲雙胍后有顯著的減少。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可減少細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路來降低脂多糖（LPS）刺激人類單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF-α）。對(duì)于這些研究，可證實(shí)二甲雙胍有作為預(yù)防和治療糖尿病病人慢性創(chuàng)傷的候選藥物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可減少白塞病皮膚黏膜病變的復(fù)發(fā)率，減少細(xì)胞活動(dòng)期血沉、CRP，說明二甲雙胍也有可能用于治療白塞病。（二）二甲雙胍抗衰老作用激活A(yù)MPK研究發(fā)現(xiàn)，AMPK為能量代謝相關(guān)的酶，在維持真核生物能量的水平起著關(guān)鍵作用。ATP消耗可以增強(qiáng)和加快AMPK的激活，上游的激酶和磷酸酶會(huì)控制AMPK在體內(nèi)的強(qiáng)度。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)AMP和ATP能量水平減少，AMPK可能會(huì)被上游的線粒體激酶磷酸化，此時(shí)AMPK會(huì)減少ATP合成途徑和增加生成ATP的分解代謝途徑。此外，AMPK可以磷酸化從而降低細(xì)胞酶活性以及調(diào)整雷帕霉素靶蛋白（mTOR）相關(guān)蛋白恢復(fù)線粒體細(xì)胞總的生物能量水平。另外AMPK可以通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物，激活受體γ共激活因子1α（PGC1-α）增加線粒體的生物合成。抑制mTOR研究發(fā)現(xiàn)，mTOR作為細(xì)胞的中樞控制劑控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、代謝和血管生成等過程，mTOR基因是雷帕霉素的靶標(biāo)，雷帕霉素是抗腫瘤免疫抑制劑，mTOR可直接進(jìn)行調(diào)節(jié)和抑制細(xì)胞功能和氨基酸、激素合成和胰島素相關(guān)，主要涉及的分子機(jī)制為：蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成、炎性反應(yīng)等。在酵母、蠕蟲等物種中抑制mTOR路徑可以減慢衰老。人體內(nèi)對(duì)mTOR路徑的抑制可以改變年齡的疾病。二甲雙胍激活A(yù)MPK使mTOR活性降低，二甲雙胍還能用其他方式來減少轉(zhuǎn)錄共激活因子（TORC1）的活化。研究顯示二甲雙胍能由AMPK路徑阻滯mTOR路徑達(dá)到延緩衰老的效果。調(diào)節(jié)SIRTs表達(dá)SIRT路徑有可以調(diào)整壽命的功能，該功能最早在酵母中被發(fā)現(xiàn)，SIRT類的酶對(duì)年齡關(guān)聯(lián)的癥狀有一定的治療效果，SIRT1作為細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)器，當(dāng)發(fā)生胰島素耐受的情況下會(huì)下降，而SIRT1增多可以增加IS，此外，SIRT1有脫乙酰功能，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子會(huì)受到脫乙酰的影響，對(duì)細(xì)胞的代謝起關(guān)鍵作用。SIRT3酶在人體內(nèi)是谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分，有著調(diào)控身體內(nèi)能量循環(huán)和新陳代謝的重要意義。SIRTs在體內(nèi)產(chǎn)生的作用與個(gè)體壽命的長(zhǎng)短有很大的關(guān)聯(lián)。因此，對(duì)于SIRTs在體內(nèi)產(chǎn)生抗衰老作用的研究具有很大的研究?jī)r(jià)值和意義。（三）二甲雙胍對(duì)神經(jīng)再生的作用研究表明二甲雙胍可以有效促進(jìn)NSCs神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，分化和成熟的功能。二甲雙胍可能通過影響神經(jīng)干細(xì)胞外泌體釋放及AMPK途徑提高神經(jīng)干細(xì)胞分化的作用。糖尿病周圍的神經(jīng)病變促使糖尿病患者神經(jīng)損傷，軸突萎縮以及漸進(jìn)性的纖維丟失，最后造成難以逆轉(zhuǎn)的殘疾。最新研究發(fā)現(xiàn)無糖尿病患者服用二甲雙胍后，可減少腰椎神經(jīng)根病變的疼痛。Taylor等指出，二甲雙胍能可對(duì)化學(xué)療法后的神經(jīng)性疼痛產(chǎn)生效果。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以有效地加強(qiáng)對(duì)apolipoproteinE（ApoE）的內(nèi)因子表達(dá)，ApoE是周圍神經(jīng)系統(tǒng)受損后用于神經(jīng)再生的內(nèi)因子。實(shí)驗(yàn)證明二甲雙胍可能對(duì)神經(jīng)受損后再生有療效，對(duì)神經(jīng)病變的糖尿病大鼠模型使用二甲雙胍，可減少痛覺過敏和痛覺超敏病況，對(duì)坐骨神經(jīng)粉碎性受損的糖尿病大鼠用使用4周二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可明顯加快軸索再生和神經(jīng)的功能性修復(fù)。二甲雙胍抗腫瘤作用二甲雙胍對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用直接激活A(yù)MPK抑制腫瘤細(xì)胞增殖。有研究表明，AMPK路徑的活化減少腫瘤的增長(zhǎng)速度，二甲雙胍可以通過許多種方法對(duì)AMPK產(chǎn)生活化的作用，直接的方式是LKB1-AMPK路徑。AMPK最重要的上游激活劑是LKB1之一，它同時(shí)也是細(xì)胞內(nèi)的腫瘤抑制基因。此途徑能降低腫瘤內(nèi)物質(zhì)生成速度有效降低腫瘤細(xì)胞正常成長(zhǎng)和降低細(xì)胞增殖的激活速度，但是在腫瘤細(xì)胞里這個(gè)信號(hào)路徑很少甚至不存在。由于AMPK激活的主要的條件是AMP/ATP升高，二甲雙胍能減少線粒體呼吸酶復(fù)合物I導(dǎo)致ATP減少因此有效地激活了AMPK。AMPK可以使用不同的方法和多種化學(xué)方式來產(chǎn)生作用：AMPK可以減慢mTOR增殖的速度由此來改變分子正常的有絲分裂的階段。研究表明，二甲雙胍可以作為減慢乳腺癌MCF-7分子翻譯起始階段的藥物，但是這個(gè)翻譯起始階段可能只是細(xì)胞刺激了AMPK后，細(xì)胞通過其抑制細(xì)胞的mTOR來激活才有的一種效果。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)有一種炎性因子環(huán)氧氏酶2（COX-2）的基因表達(dá)。經(jīng)二甲雙胍臨床機(jī)制研究表明二甲雙胍還可以通過抑制腫瘤細(xì)胞EMT對(duì)其增殖有延緩的效果，EMT在腫瘤細(xì)胞增殖的時(shí)候發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，服用二甲雙胍之后AMPK通路的激活會(huì)逆轉(zhuǎn)EMT的構(gòu)型，減弱EMT在腫瘤細(xì)胞里發(fā)揮的關(guān)鍵作用，一定程度上能改善乳腺癌的程度，研究表明二甲雙胍也可以對(duì)腫瘤干細(xì)胞的增殖有所影響但是這一機(jī)制目前并沒有足夠的理論解釋。調(diào)控胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1軸細(xì)胞的正常存活、有絲分裂部分是由胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1軸（IGF-1）所直接控制的，IGF-1和IGF-1受體（IGF-1R）發(fā)生反應(yīng)后，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT的活化會(huì)生成IGF-1/PI3K/AKT通路。此途徑可以刺激MAPK/細(xì)胞外信號(hào)對(duì)激酶信號(hào)通路（ERK）產(chǎn)生效果，并增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄率，但AKT能對(duì)腫瘤內(nèi)的糖酵解、葡萄糖汲取方式進(jìn)行控制，是體內(nèi)最重要的抗細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)器之一。二甲雙胍通過增加葡萄糖的吸收利用，減少葡萄糖的產(chǎn)生，間接的也減少了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胰島素的水平，胰島素的降低水平會(huì)直接地減少胰島素和IGF-1導(dǎo)致的AKT的磷酸化。另有研究表明，二甲雙胍能夠有效地中止細(xì)胞對(duì)IGF-1R路徑的活化效應(yīng)，和其他的IGF-1R阻滯劑同時(shí)的使用會(huì)發(fā)現(xiàn)有一種協(xié)同的相互作用可以有對(duì)抗惡性腫瘤的作用。調(diào)節(jié)能量代謝平衡抑制腫瘤，根據(jù)warburg效應(yīng)隨著高糖攝取，ATP的產(chǎn)生逐漸減少，維持的腫瘤細(xì)胞ATP就會(huì)不足，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行糖酵解因此不能生存。胰島素產(chǎn)生的作用對(duì)腫瘤細(xì)胞有很大的影響，腫瘤細(xì)胞的分裂也會(huì)受到胰島素的影響。腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖不尋常的消耗對(duì)正常細(xì)胞有很大的影響，正常腫瘤細(xì)胞的新陳代謝也很容易受此因素的影響，腫瘤細(xì)胞因此創(chuàng)造了一個(gè)適合自己生長(zhǎng)條件。二甲雙胍通過有效降低腫瘤細(xì)胞肝臟葡萄糖異生關(guān)鍵葡萄糖基因的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制增加骨骼肌運(yùn)用的葡萄糖，來有效減少空腹運(yùn)用血糖和增加胰島素量；二甲雙胍加強(qiáng)患者IS，在IR的反應(yīng)中也有良效，讓正常細(xì)胞更好的利用葡萄糖，使腫瘤細(xì)胞降低對(duì)葡萄糖攝入，限制其能量代謝。二甲雙胍本身也能提高組織對(duì)葡萄糖的利用，盡管它們僅僅會(huì)在短暫的時(shí)間里有效提高少量的病人體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的糖酵解，甚至?xí)腥樗嶂卸镜那闆r；但在長(zhǎng)時(shí)間觀察，腫瘤細(xì)胞在能量不足且過量乳酸堆積的情況下反而會(huì)限制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，影響腫瘤細(xì)胞代謝。Ota等研究，線粒體為細(xì)胞提供ATP，二甲雙胍可降低線粒體Ⅰ的活性，從而大幅度地減少了腫瘤細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵氧化磷酸化酶的水平，降低線粒體ATP的產(chǎn)生，還因?yàn)樗蓽p少糖酵解過程的主要關(guān)鍵氧化磷酸酶的表達(dá)和葡萄糖-6-關(guān)鍵氧化磷酸酶的表達(dá)，來有效限制這個(gè)糖酵解過程。線粒體會(huì)增加白介素-6（IL-6）的水平，而IL-6信號(hào)在腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展過程有很大的作用。最新研究表明，二甲雙胍的作用限制了線粒體的電子鏈，限制了活性氧（ROS）的電子生成，因鈣釋放激活通道（CARC）的釋放功能被IL-6阻斷了，IL-6減少了對(duì)彈性鈣釋放功能。另有實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可以劑量依賴性地減少ATP的產(chǎn)生、基本呼吸和其他線粒體呼吸指數(shù)。張彩霞等研究表明多發(fā)性骨髓瘤的化療的階段都會(huì)有血糖過高的情況二甲雙胍能發(fā)揮降糖和抗腫瘤的作用，但是是否能用于多發(fā)性骨髓瘤患者目前還沒有具體的研究有指出。二甲雙胍對(duì)腫瘤細(xì)胞的間接作用（1）調(diào)節(jié)腸道菌群Sivan等在實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍使用后體內(nèi)的免疫細(xì)胞的增加，雙歧桿菌起了關(guān)鍵性作用，它能產(chǎn)生免疫作用，產(chǎn)生有效對(duì)抗腫瘤的免疫細(xì)胞，但是糖尿病病人的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的雙歧桿菌的量較少。目前的研究結(jié)果表明，二甲雙胍的廣泛使用會(huì)直接使得糖尿病患者的腸道菌群和功能結(jié)構(gòu)有較大的改變。也將對(duì)腫瘤產(chǎn)生殺傷性的作用。研究表明，腫瘤酸性環(huán)境下T細(xì)胞比例在使用二甲雙胍后減少，因此增加SA-GM-CSF修飾的前列腺癌疫苗對(duì)實(shí)驗(yàn)性前列腺癌產(chǎn)生抗腫瘤作用，T細(xì)胞有幾種代謝方式其中氧化磷酸化（OXPHOS）為主要的方式，OXPHOS的途徑能被二甲雙胍抑制，因此T細(xì)胞會(huì)減少?gòu)亩黾恿艘呙绲寞熜Ъ訌?qiáng)了抗腫瘤作用。（2）與靶向藥物聯(lián)合作用，Alimova等研究表明，使用二甲雙胍會(huì)減少HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞株殖的數(shù)量，且G1檢測(cè)點(diǎn)的部分克隆細(xì)胞增多。表明二甲雙胍能使乳腺癌細(xì)胞分裂從G0期到S期，抑制乳腺癌細(xì)胞分裂從S期發(fā)展到G1期，使乳腺癌細(xì)胞分裂S期的細(xì)胞在HER2陽(yáng)性胃癌腫瘤細(xì)胞線粒體增多的過程中停留，曲妥珠單抗及其他化療標(biāo)靶藥物腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)其更加敏感。且有研究顯示曲妥珠單抗和二甲雙胍作用的體外細(xì)胞CyclinD1、PI3K、mTOR合用的表達(dá)量比單純曲妥珠單抗少，說明二甲雙胍聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向化療效果更好。研究表明紫杉醇在發(fā)揮其抗癌作用時(shí)常發(fā)生耐藥狀況，并導(dǎo)致了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，在二甲雙胍與紫杉醇合用，探索人乳腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中MCF-7細(xì)胞的生物學(xué)活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)二甲雙胍劑量增大，對(duì)MCF-7細(xì)胞的抑制作用有逐漸上升的趨勢(shì)。（3）提升免疫治療類藥物的療效，有實(shí)驗(yàn)將PD-1抗體作用下的晚期惡性黑色素瘤病人分