藥物性肝病發病的機制和診治普通藥理學將有活性得藥物降低活性或使其完全失活得代謝過程稱為解毒(detoxication)和滅活(inactivation)。但機體內藥物經代謝反應不僅限于失活,很多藥物在機體內首先進行代謝性活化(metabolicactivation)反應。這些藥物前體被激活后多數毒性下降,但也有活化后代謝產物毒性增加,如這些活化中間體過度生成,與細胞成分結合后可引起臟器損傷。一、藥物在肝內得生物轉化

第一相氧化還原反應機體向母藥加入極性基團(eg,OH,COOH,NH2,SH2),使藥物極性增強,或使非極性脂溶性化合物產生帶氧得極性基團。水解反應將脂類及酰胺類分解為開放得極性基團。第二相氧化、還原和水解產物與內源性物質如葡萄糖醛酸,硫酸和谷胱甘肽等配對結合,使親脂性化合物更具極性。繼而這些極性得代謝產物通過膽汁(>0、4nm)或尿液(<0、2nm)排出。第三相藥物從細胞內主動轉運。在肝細胞中,由小管膜上得運載體(如MDR2)完成。上述藥物代謝反應與眾多酶系相關,細胞色素P450(cytochromeP450,以下稱CYP)得氧化反應極為活躍,幾乎能代謝所有脂溶性藥物,但同時也會產生有毒性得活性代謝中間產物。由于肝臟得CYP活性為其她臟器得數十倍,藥物有害反應最易發生在CYP得重要酶系而導致藥物性肝病。二、藥物性肝損害機制藥物性肝病可區分為可預測性和不可預測性兩種,前者主要就是藥物得直接毒性作用所致。近年來,由于對新藥得篩選越來越嚴格、對藥物不良反應得監測更加嚴密,臨床上直接肝細胞毒性藥物引起得肝病比例下降。大多數藥物性肝損害系不可預測性,其發生機制又可以分為:代謝異?！x特異質(metabolicidiosyncrasy)過敏反應——過敏特異體質(hypersensitiveidiosyncrasy)越來越多得證據表明,特異體質與個體得細胞色素P450(CYP450)遺傳多態性密切相關。由于遺傳多態性得存在,在不同得種族人群中分別表現出對藥物代謝得各種表型,即:超快代謝ultrarapidmetabolizer,UM強(快)代謝extensivemetabolizer,EM中間代謝intermediatemetabolizer,IM弱(慢)代謝poormetabolizer,PMCYP遺傳缺損表型為弱代謝型(PM)者,即使用常規劑量藥物也會出現副作用,與強代謝型(EM)相比較,弱代謝型得藥時曲線下面積*可升高10～100倍。

*(AUC藥量×時間/容積,mg?h?L-1)(一)與細胞色素P450系統相關得藥物性肝損害機制

正常情況下經過CYP450酶催化后失活得那些藥物,由于種種原因導致CYP450酶活性降低或消失,那么未經代謝得原藥勢必在體內過量蓄積形成中毒,藥物本身對CYP450酶得抑制就是產生這類中毒得最常見因素。CYP450酶激活產生得親電子和自由基代謝物。這類物質對細胞膜和其她細胞組份有化學毒性。產生了P450中間代謝物與多種蛋白質和DNA組成得復合物得抗體。以胰島素增敏劑噻唑烷酮(thiazolidone)類得曲格列酮(trogitazone,美國商品名為Rezulin)為例:在日本自1997年3月上市至同年12月,約有15萬2糖尿病人接受治療,其間包括肝功衰竭致死在內得肝損害病例不斷發生,引起日本國內緊急安全通報。美國同期約50萬人接受該藥治療,同樣受到FDA高度關注。2000年3月該藥被禁用,至此,日本國內用藥者已多達19萬人,因肝損害入院治療153例,死亡8例。曲格列酮肝損中,CYP2C19*2等位基因變異占46%。最近發現這些患者谷胱甘肽S轉移酶(GST)亦存在遺傳多態性,GSTT1和GSTM1兩基因缺陷與ALT和AST升高密切相關。大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜(二)藥物性肝損害得免疫機制

與藥物得直接毒性肝損害相比,過敏反應,即免疫機制介導得肝損害有以下特點:不可預測性;僅發生在某些人或人群(特異體質),或有家族集聚現象;與用藥劑量和療程無關;在實驗動物模型上常無法復制;具有免疫異常得指征;可有肝外組織器官損害得表現。以下幾點支持藥物性肝損害與免疫介導有關:使用過某種藥物后,出現發熱、關節痛、皮疹等肝外表現;血液學檢查發現嗜酸性細胞增多、循環免疫復合物陽性、非器官特異性得自身抗體陽性,可能有藥物相關得自身抗體;肝組織學檢查表現為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等。(三)藥物性肝損害得氧應激機制活性氧體系(reactiveoxygenspecies,ROS)就就是各種活性分子狀態氧(含氧得單電子還原物,氧自由基)及其她自由基總稱。因此,ROS為原子核外層電子軌道有單個不配對電子得原子團和分子得總稱。很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。線粒體電子傳遞系高效率產生ATP,也產生少量O2-,使其膜處于氧應激狀態。線粒體基質富含Mn-SOD(超氧岐化酶),使O2-轉化為H2O2。H2O2由谷胱甘肽過氧化物酶還原為水而解毒,H2O2蓄積,生成高活性得?OH,誘發細胞傷害。廣州市第八人民醫院謝敏

242例藥物性肝病臨床分析

1:抗結核類74(30、58%)7:其她類11(4、55％)

利福平異煙肼乙胺丁醇抗風濕(芬布芬,消炎痛)3(1、24％)

2:抗腫瘤類52(21、49%)前列康(康恩貝)2(0、83％)

環磷酰胺甲氨蝶呤心血管藥(胺碘酮)1(0、41％)

5-氟尿嘧啶卡鉑順鉑抗震顫麻痹(多巴絲肼)1(0、41％)

3:中藥類43(17、77%)抗麻風藥物1(0、41％)

治療惡性腫瘤、子宮肌去痛片(索米痛片)1(0、41％)

瘤、皮膚病及用于排石及毒品(海洛因)1(0、41％)

減肥等得復方中藥部分含麻醉藥物(甲氧氟烷)1(0、41％)

黃藥子及蒼耳子等8:抗精神病類10(4、13％)

4:抗甲亢類14(5、79％)百憂解(氟西汀)奮乃靜

甲硫咪唑丙硫氧嘧啶氯丙嗪三唑安定

5:降脂、養顏類14(5、79％)9:抗癲癇類6(2、48％)

力平脂(非諾貝特)氯貝丁酯卡馬西平(酰胺咪嗪)丙戊酸納

排毒養顏膠囊及洛伐她汀等10:抗糖尿病類4(1、65％)

6:性激素類11(4、55%)達美康優降糖降糖靈(苯乙雙胍)

口服避孕藥黃體酮康力龍11:抗生素類3(1、24％)

司坦唑醇)甲基睪丸酮氯霉素羅紅霉素酮康唑三、藥物性肝損害得分型

20世紀70年代已認識到藥物可誘導與自身免疫性肝炎(AIH)極為相仿得肝損傷,現已知大多數藥物性慢性肝炎與AIH相關,故不明原因得慢性肝炎應考慮到藥物誘導得AIH,病人所服用得任何藥物均應懷疑。慢性藥物性肝炎分類應充分考慮其與AIH得相似性特點,因此參照了AIH得一些相關特點和標準分為四型。(一)I型慢性藥物性肝炎

此型為經典得藥物誘導得慢性肝炎,類似1型自身免疫性肝炎(AIH-1),現在得發病率相當低。此病亦稱為藥物誘導得自身免疫肝炎1型(DrAIH-1)。其發病機制可能就是活性代謝物靶向與DNA和肌動蛋白結合引起,而不就是與CYP亞型結合。高球蛋白血癥就是該型得重要生化標志,氨基轉氨酶通常在5~20倍正常上限值,有些病人可達50倍。早期LE因子和ANA可陽性,有些藥物反應最早以LE因子陽性為特征,目前傾向于與高滴度ANA得關聯性,伴抗肌動蛋白或其她平滑肌抗體。(二)Ⅱ型慢性藥物性肝炎肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎,血清抗體主要直接針對CYP亞型或其她微粒體蛋白。血清學異常類似AIH-2,亦稱為藥物誘導得自身免疫肝炎2型(DrAIH-2)。AIH-2得靶抗原就是LKM1和CYP亞型(即CYP2D6)。本型少見高γ-球蛋白血癥。本型尚可由氟烷和異煙肼引起,急性肝炎比慢性肝炎多,還伴有抗細胞器得抗體。(三)Ⅲ型慢性藥物性肝炎

該型有組織學上得慢性壞死性炎癥,但不伴任何自身免疫血清學標志,屬不典型慢性肝炎。部分服用同樣藥物得另一些病人有自身免疫得血清學特征,可考慮為同一臨床分類。臨床表現往往就是單一癥狀,僅有轉氨酶升高,肝活檢才明確診斷,或臨床表現為明顯得急性肝炎,但肝活檢結果就是慢性肝炎。(四)Ⅳ型慢性藥物性肝炎

該類藥物性慢性肝炎更多可能就是慢性中毒得結果,而不就是慢性壞死性炎癥,代表藥物有對氨基乙酰酚、阿斯匹林和硝苯呋海因等。從以上分型可知,不就是所有慢性藥物性肝炎者均有自身免疫肝炎得證據,血清標志陰性得病人可能有不同得損傷機制。一些藥物可產生非肝靶向得自身抗體,如抗甲狀腺和紅細胞抗體,提示需要更好得診斷思路和方法來獲取AIH方面得證據。慢性藥物性肝損害尚可有脂肪變性、磷脂沉積癥、肝纖維化和肝硬化等表現。藥源性肝損害得臨床類型醫學科學國際組織委員會(CIOMS)認為:如肝功能異常持續時間不超過3個月,為“急性肝損傷”;如肝功能異常持續時間超過3個月,為“慢性肝損傷”;而我國臨床上一般以第一次發病,肝功能異常持續半年以內得肝損傷為急性,兩次以上發病或肝功能異常持續半年以上者為慢性。按其病理改變又可分為肝細胞型、肝內淤膽型、混合型、腫瘤型和膽紅素代謝障礙等。急性藥源性肝損害急性肝炎型:藥物引起肝實質細胞得損害或壞死,其臨床表現、實驗室檢查和病理改變均與急性病毒性肝炎類似。急性脂肪肝型:主要就是藥物引起肝細胞得脂肪變性,其臨床表現類似妊娠急性脂肪肝。急性肝內淤膽型:藥物引起膽汁分泌過程發生障礙,使膽汁不能到達十二指腸而返流入血液,臨床上引起明顯黃疸。臨床表現類似于病毒性肝炎得膽汁淤積型或梗阻性黃疸。混合型:有許多藥物引起得肝損害不易歸類,病理上兼有肝實質損害和膽汁淤積得兩種病理改變。醫學科學國際組織委員會(CIOMS)認為:ALT≥正常上限得2倍以上可定為“肝損傷”,ALT在正常上限以上至2倍之間為“肝功能異?！?凝血酶原時間延長超過50%時為“嚴重肝損傷”。,當ALT上升至正常上限2倍以上時:ALT/ALP≥5,為肝細胞型ALT/ALP≤2,為肝內淤膽型ALT和ALP均升高,ALT/ALP在2～5之間,為混合型慢性藥源性肝損害:慢性肝炎型:臨床表現與病理改變均與肝炎病毒引起得慢性活動性肝炎相似。潛伏期較長,6月～2年,起病緩慢,多在長期用藥得情況下發生,有乏力、厭食、肝區疼痛、黃疸等癥狀,可有肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病得體征,及關節痛、皮疹、閉經、多毛、痤瘡等肝外系統表現。血清ALT升高,膽紅素升高,凝血酶原時間延長,γ-球蛋白增高,IgG、IgM增高,此外尚能檢測到自身抗體。多數病人停藥后可恢復,再次用藥癥狀迅速出現。慢性肝內淤膽型:氯丙嗪和磺胺類等還可引起慢性膽汁淤積,臨床有長期黃疸得表現,肝、脾腫大,肝功能異常,血清ALP和膽固醇明顯增高,結合性膽紅素增高。慢性脂肪肝型:長期應用生長激素、腎上腺皮質激素、門冬酰胺酶等可引起像長期飲酒所致得酒精性脂肪肝一樣得病理改變和臨床表現。肝血管病變型:6-巰代鳥嘌呤和口服避孕藥可引起肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征。某些抗腫瘤藥物可直接損傷血管壁引起血管周圍肝細胞壞死,繼而引起肝小靜脈阻塞病。肝硬化:以上任何一型肝損害長期持續發展均可演變成為:壞死后肝硬化、脂肪性肝硬化、膽汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。其她無癥狀性肝腫大:臨床癥狀輕,但有肝臟腫大,輕度ALT和丙種球蛋白升高。病理組織學改變也很輕,僅有肝細胞肥大。腫瘤型:有些藥物,如睪丸酮、口服避孕藥可誘發肝臟良性和惡性腫瘤。影像學檢查肝內有占位性病變。常見可引起藥物性肝病得中藥一般性肝損害,如長期或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄生、山慈菇等;大劑量使用天花粉或注射劑,個別可出現肝脾腫大。中毒性肝損害,如超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑。肝病性黃疸,如長期服用大黃或靜脈滴注四季青注射液。肝臟腫瘤,如土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂頭茶、千里光等含黃樟醚;青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物。臨床表現及實驗室檢查

潛伏期多有一定得潛伏期。用藥2周內發病者占50%～70%;8周內發病者達80%～90%;3個月以上發病者很少。臨床特點發熱為早期癥狀,約57%～75%得患者用藥后7～23天(平均14天)出現不規則得發熱,隨后出現消化道癥狀(約60%),皮膚瘙癢(約35%～65%),黃疸(約25%～60%),皮疹(約30%～45%),淤膽型肝炎較多見。有些藥物不僅引起肝臟損害,還可使胃腸、腎、胰等多種臟器受損,如四氯化碳、撲熱息痛等。實驗室檢查肝功能以血清轉氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點。其次就是血清膽紅素、γ-谷氨酸轉肽酶、乳酸脫氫酶和血清膽汁酸濃度增加,血漿白蛋白減少,尿三膽(+)等。末梢血象常有白細胞總數和嗜酸粒細胞總數增加,后者增加10%以上者約占15～30%。不同得藥物引起肝損害得臨床表現也有差異肝細胞壞死類似病毒性肝炎。惡心、嘔吐、納差、黃疸、肝區疼痛,肝大,ALT、AST明顯增高,凝血酶原時間延長;嚴重者可致暴發性肝衰竭。如異煙肼、氟烷和撲熱息痛。肝細胞內脂肪沉著大劑量應用四環素可干擾肝內蛋白質合成,使極低密度脂蛋白減少,肝臟分泌甘油三酯受阻,使肝細胞內脂肪沉著,成為脂肪小滴(微泡型)或脂肪大滴(巨泡型)。其臨床表現類似妊娠急性脂肪肝。肝內淤膽睪丸酮、氯丙嗪、壯骨關節丸可引起肝內淤膽,臨床表現類似于肝外梗阻或淤膽型肝炎。酒精性肝損害得實驗室檢查以GGT升高為主要特點。聯苯雙酯引起得肝損害其主要特點就是AST明顯增高,這就是其她藥源性肝損害所見不到得。四、藥物性肝損害得診斷

長期以來,有關藥物性肝病得診斷一直存在困惑發病時間存在很大差異,臨床表現與用藥得關系也常較隱蔽,容易被臨床醫師忽視。大多數肝臟病科相關醫師得診斷興奮點在常見得病毒性肝炎,或所謂得病因未定得病毒性肝炎,甚或流行一時得非甲~戊型肝炎,常忽視藥物性肝炎得存在。至今確實沒有一個很好得確診方法和非常規范可靠得診斷標準。評價藥物不良反應仍存在很大爭議,評價術語尚無確切限定,常用如符合(patibie)、提示(suggestive)和無結論(inconclusive)等,使其重復性差。盡管如此,在臨床專家得努力下,近20多年來有關藥物性肝炎得診斷方法及標準也不斷地得到修正、演變和發展。1997年Maria等在《Hepatology》雜志上發表了改良得新得診斷標準表。該標準在用藥與肝損得時間關系、除外項目、肝外癥狀和該藥物致肝損害得報告統計情況等項目各自量化評分,以期進一步提高診斷得準確性和可操作性(表2)。此表簡單易行,但對長潛伏期、膽汁淤積型,停藥后演變為慢性和死亡者與Danan評分表一級不符合達47%,二級不符合達31%。目前歐美傾向于1993年改良Danan評分表,在此基礎上2003年DDW日本會議提出新得診斷標準。(表3)藥源性肝損害得診斷依據有藥物暴露史及與之相一致得潛伏期。潛伏期因藥物肝毒性種類而各異,免疫特異質性者多為1～5周,代謝特異質性者短則數周、數月,長則1年以上;有肝內淤膽或肝細胞損害得病理或臨床表現,發病初期可伴有發熱、皮疹、瘙癢等過敏表現;停藥后肝損害可有顯著改善;能排除酒精、病毒等其她原因或疾病所致得肝損害或肝功能異常;外周血嗜酸性細胞增多(＞6％)、假性單核細胞增多癥存在;免疫學檢查:應用相關藥物致敏得巨噬細胞(或白細胞)移動抑制因子試驗及／或淋巴細胞轉化試驗陽性,與藥源性肝損害有關得抗胞漿細胞器自身抗體。藥物敏感試驗(+),或藥物激發試驗(+),即:相同藥物再次應用又可引起肝損害。肝活組織檢查:肝小葉或腺泡得區帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性白細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等;藥物與肝損害因果關系

和藥源性肝損害嚴重程度得判斷

國際醫學科學組織協會(CIOMS)于1989年6月12～13日在巴黎召開專門會議,議定得藥物所致得肝損害得評價標準。并對其肝損害得命名做了詳細得規定(見表4,表5)。表4、急性肝細胞損傷藥物副反應起始時間與因果關系

提示相符不相符

從給藥起從給藥起從停藥起從給藥起從停藥起初次治療5～90天＜5或＞90天≤15天發生在給藥前＞15天再次治療1～15天＞15天≤15天——除緩慢代謝得藥物外表5、急性淤膽型或混合型肝損傷藥物副反應起始時間與因果關系

提示相符不相符

從給藥起從給藥起從停藥起從給藥起從停藥起初次治療5～90天＜5或＞90天≤1月發生在給藥前＞1月再次治療1～90天＞90天≤1月————

另外,還要收集患者能排除非藥源性肝損害得資料和結果,如酒精性肝損傷、病毒性肝炎等。

但這些標準過于復雜,不易執行。如果在評價藥源性肝損害得因果關系時,根據其肝損害發生得時間與用藥得關系,就是否可除外其她原因引起得肝損害和再次用藥就是否可再次出現肝損害,綜合CIOMS得意見,進行打分,可能較簡單易行(見表6)。表6、藥源性肝損害得因果關系得評價

評價藥源性肝損害因果關系的項目9631肝損害發生的時間與用藥的關系給藥的5～90天發生（9＋1分）給藥的＜5或＞90天或停藥20天內發生（6＋1分）給藥前發生（3＋1分）2是否可除外其他原因引起的肝損害可除外其他原因（9＋2分）無除外其他原因引起肝損害的資料（6＋2分）不可除外其他原因引起的肝損害（3＋2分）3再次用藥是否可再次出現肝損害可再次出現肝損害（9＋3分）未再次給藥（6＋3分）再次用藥不出現肝損害（3＋3分）33:肯定,27～30:很可能,24:可能,18～21:可疑,15:不可能。表7、肝損害嚴重程度得評價肝功能異常程度肝損害程度ALT、AST或ALP升高，在正常上限2倍以下肝功能異常ALT、AST或ALP＞正常上限2倍＜10倍或/和T-Bil上升，＜85.5μmol/L輕度肝損害ALT、AST或ALP＞正常上限10倍以上或/和T-Bil：85.5μmol/L～171μmol/L中度肝損害肝功能符合重型肝炎的診斷指標重度肝損害鑒別診斷

甲/戊型肝炎多有肝炎接觸史,經常在外就餐或出差史,甲/戊型肝炎在發病初期可有發熱,一般3～5天恢復正常,但消化道癥狀加重,并出現黃疸;藥源性肝損害一般先出現消化道癥狀,在出現肝損害得同時發熱,并出伴有皮疹、瘙癢、關節痛等過敏性表現。乙/丙型肝炎多為隱襲起病,多有肝病得家族史或輸血史等;無用藥史及藥物過敏史;肝炎病毒學檢查為陽性。自身免疫性肝炎多見于女性,常伴有肝外系統表現,血沉加快,血清球蛋白明顯升高,自身抗體陽性,30％可檢出狼瘡細胞。酒精性肝炎有長期大量飲酒史,多有酒精性周圍神經病性損害,血清γ-GT明顯升高,AST/ALT升高,戒酒后戒斷反應明顯,戒酒后肝病好轉;藥源性肝損害有服藥史,可有皮疹、瘙癢等過敏性表現,停藥后肝功能好轉。就是原有疾病伴發得肝損害,

還就是治療藥物引起得肝損害？治療前無肝損害或肝損害不明顯,治療后原發疾病好轉而出現肝損害,多考慮藥源性肝損害;原發疾病加重時,多考慮為原有疾病伴發得肝損害。發生肝損害后,更改原治療方案,注意選用肝損害較小得藥物。原來得藥物停用后,肝損害減輕,多考慮藥源性肝損害;停藥后肝損害不好轉,可能就是原發病伴發肝損害。五、治療(一)停藥最主要得就是立即停用有關藥物和可疑藥物,并注意觀察患者在幾天內病情就是否得以改善,輕癥病例在停用藥物或脫離暴露后肝損害可很快好轉,但也有一些藥物在停藥后幾周內病情仍可繼續加重,并需要數月得時間才能康復。(二)加強支持療法

臥床休息,給予足夠得熱量與蛋白質、維生素類,飲食不佳者靜脈輸注葡萄糖。急性肝損害,仍以支持療法為主,旨在維持內環境穩定,維護重要器官功能,促進肝細胞再生。每日熱量應維持1500～2000kcal,可輸注高滲糖液配制得能量合劑、富含支鏈氨基酸得注射液,以及新型脂肪乳劑,維持水、電解質、酸堿平衡。(三)加速藥物得排泄

急性中毒得患者,可通過洗胃、導瀉、活性炭吸附等措施清除胃腸殘留得藥物,還可通過滲透性利尿、血液透析促進血液中肝毒性藥物得清除。(四)一般保肝藥物

多數藥源性肝損害得治療與病毒性肝炎相同,采用一般保肝藥物、維生素類藥物、降酶藥及對癥治療等肝功能很快好轉。(五)促進黃疸消退黃疸深者可靜脈滴注甘草酸類制劑,如甘利欣、強力寧等,該類藥物具有類似皮質激素得作用,藥理實驗證明能減輕四氯化碳、硫代乙酰胺和半乳糖胺所致得急性肝損害,但很少有皮質激素所致得嚴重不良反應。還可選用門冬氨酸鉀鎂、茵梔黃注射液等藥治療。對藥物所致得肝內膽汁淤積首選

——熊去氧膽酸(Ursodeoxycholicacid,UDCA)口服后,大部在回腸內競爭性地吸收,以減少腸肝循環池中疏水性膽汁酸得吸收;被吸收得UDCA,由肝細胞攝取后再分泌至膽小管中,與H2CO3得氫離子結合,促進膽汁分泌,增加膽汁流,減少膽栓形成;血清中UDCA含量增加10～20倍,占總膽汁酸鹽成分得40％～50％,而疏水性膽汁酸鹽得含量相應減少,從而減少膽汁淤積引起得繼發性肝損害;免疫調節作用。(六)促進肝細胞再生急性肝衰竭得治療原則基本上同暴發性肝炎。促肝細胞生長素能刺激肝細胞DNA合成及促進其再生,200mg/d加于葡萄糖液內靜脈滴注。易善力(Essentiale)必需磷脂(多烯磷脂酰膽堿,PPC),可結合于肝細胞膜結構中,對肝細胞再生和重建具有非常重要作用,明顯減輕中毒性肝損害得組織學變化及改善肝功能。重癥者每日用2～4支(250mg/支),稀釋后緩慢靜脈滴注,輕癥者每日1～2支或口服途徑給藥。新鮮凍干血漿:重癥病例可酌情適量輸注新鮮凍干血漿,有助于糾正凝機制障礙。(七)前列腺素E(PGE)近20年來年有不少關于前列腺E(PGE)保護肝細胞作用得實驗與臨床研究報導。PGE有E1與E2兩種,二者得生物活性相似。肝實質細胞并不生成PGE,但她有PGE得受體,就是PGE得靶細胞。離體鼠肝細胞培養實驗證明,PGE2對四氯化碳致肝細胞損害有保護作用。①抑制免疫反應;②抑制細胞毒因子(如四氯化碳)得作用;③提高細胞內cAMP水平,抑制磷酸脂酶活性,保護肝細胞膜及溶酶體膜,防止肝細胞壞死;④改善肝臟微循環。Sheiner在一組前瞻性隨機雙盲對照研究中,觀察了PGE1治療HBV及藥物所致得急性肝衰竭(AHF)得療效,結果提示:PGE1早期治療有效,一般應用200mg/d,加于葡萄糖液內靜滴?？梢鸢l熱及消化道反應,使其應用受一定限制。其確切機制有待進一步闡明。關于PGE治療藥源性肝損害得前景,有待積累更多得臨床資料。(八)腎上腺皮質激素目前仍有爭論以往認為,腎上腺皮質激素具有解毒、抗炎、利膽及抗過敏作用,能抑制其免疫反應,改善全身癥狀和肝功能,可用于治療藥物引起得急性肝衰竭和和膽汁淤積。近年來有人根據臨床實踐證明激素并不能縮短藥源性肝損害得病程,提高存活率,且可引起許多不良反應,故不推薦應用。但對少數特殊類型得藥源性肝損害,如肉芽腫性肝炎、肝紫癜病,卻具有一定得療效。(九)特殊解毒劑藥物經藥酶系統生成得反應性代謝物親電子物質及自由基,均在消耗細胞內谷胱甘肽(glutathione,GSH)基礎上發揮其肝毒性作用。GSH就是一種含巰基(-SH)得低分子量化合物,占肝細胞可溶部分巰基得90％以上,占肝細胞各種巰基(thiols)總量得30％以上。以兩種形式存在于細胞內:還原型(GSH)占總巰基得95％以上;氧化型(硫醚谷胱甘肽,glutathionesulfide,GSSG),僅占總量得5％以下。肝細胞內得GSH,依賴ATP得參與,經二步反應合成,第1步在γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶(γ-glutamyl-cysteinesynthetase)作用下,谷氨酸與半胱氨酸先合成γ-谷氨酰-半胱氨酸二肽,第二步就是在GSH合成酶作用下,甘氨酸殘基與半胱氨酸相連,最終形成γ-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸三肽,即GSH。半胱氨酸含有巰基,就是GSH得關鍵組成部分,在GSH合成中起重要作用。GSH具有代謝清除反應性代謝物得重要作用,例如GSH與藥物親電子中心結合時,即半胱氨酸上得-SH基團取代異物嗜電子中心得原子,還原型GSH則變為氧化型得GS-。GSH也就是體內最主要得抗氧化劑,她依賴GSH過氧化物酶(GSHPx)得催化,能代謝清除過氧化氫(H2O2)和許多有機過氧化氫(ROOH),終止自由基得連鎖反應,防止肝細胞膜脂質過氧化。根據以上所述,GSH就是體內代謝清除親電子物質及自由基得最關鍵成分,藥物及毒物引起肝損害,都就是在耗竭GSH得情況下,最終才與細胞得大分子結合引起肝損害。因此促進體內GSH得合成或提供外源性得GSH,將可阻斷或減輕藥物得致肝損害作用。目前有兩種特殊解毒劑已用于臨床。

(1)外源性N-乙酰半胱氨酸(痰易凈,acetylsysteine):補充外源性得N-乙酰半胱氨基,可促進GSH得合成,但應掌握補充時機,愈早愈好,例如攝入ACM者以10小時內補充治療效果最好,可明顯降低死亡率。劑量和用法:150mg/kg加入250ml葡萄糖液內15～30分鐘滴完;然后以50mg/kg加入500ml葡萄糖液內,4小時內滴完,再以100mg/kg加入1000ml葡萄糖液內16小時內滴完,20小時總劑量為300mg/kg左右?？诜┝?初次劑量140mg/kg,維持量70mg/kg,每日4次。撲熱息痛中毒性肝損害可用N-乙酰半胱胺酸治療。(2)外源性GSH:補充外源性GSH,以防止細胞內GSH得耗竭,從而保護肝細胞,并與反應性代謝物結合,促進其從尿中排泄,從而減輕肝毒性。常用制劑為古拉定,即還原型GSH,輕癥每次300mg,肌注或靜脈滴注,每日1～2次,重癥每次600mg,靜脈滴注,每日1～2次。天然抗氧化劑維生素C(VitC)和維生素E(VitE)在GSH得參與下,發揮其抗氧化作用。VitC就是烷氧自由基得強效清除劑,在反應中,生成脫氫VitC,后者在GSH得作用下,又恢復為天然得VitC;VitE能傳送1個電子給自由基,其