感染性休克課件重型膿毒癥:與其她主要疾病得比較?NationalCenterforHealthStatistics,2001、

§AmericanCancerSociety,2001、*AmericanHeartAssociation、2000、

?AngusDCetal、CritCareMed、2001、艾滋病*結腸癌乳腺癌例數/100,000重型膿毒癥得患病率重型膿毒癥得死亡率艾滋病*重型膿毒癥?乳腺癌§重型膿毒癥?慢性心衰?急性心梗?*AngusDC、CritCareMed、2001、重型膿毒癥:

AGrowingHealthcareChallengeToday>750,000

例重型膿毒癥/年*Future200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000SevereSepsisCasesUSPopulationSepsisCasesTotalUSPopulation/1,000感染性休克及其相關概念一覽感染人體對微生物得炎癥反應或微生物侵入人體無菌組織內全身性炎癥反應綜合征(SIRS)對各種損害因素所致全身性炎癥反應膿毒癥感染plus2SIRS標準重型膿毒癥膿毒癥急性器官功能障礙感染性休克膿毒癥補充血容量不能糾正得低血壓多器官功能障礙綜合征(MODS)病情嚴重患者器官功能改變失去我調節功能BoneRCetal、Chest、1992;101:1644-55、SIRS全身性炎癥反應綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS):人體對各種損害因素所引起得全身性炎癥反應,臨床上符合以下兩條或兩條以上:1)體溫

38°C

或

36°C;2)心率>90次/分;3)呼吸>20次/分或CO2分壓<32mmHg;4)白細胞計數>12X109/L或<4X109/L或不成熟粒細胞>10％等。Sepsis:由病原微生物感染所引起得SIRSSIRSSIRS:反應臨床非特異性表現,符合以下條件2條以上者:體溫

38°C或

36°C心率

90次/分呼吸

20/min白細胞計數

12,000/mL,或4,000/mL,或不成熟中性粒細胞>10%近年有依據表明凝血功能障礙也應作為條件之一Adaptedfrom:BoneRCetal、Chest、1992;101:1644-55、OpalSMetal、CritCareMed、2000;28:S81-2、感染性休克及其相關概念一覽

AnnHemantol2006;85:424、感染性休克(septicshock)就是指由微生物及其毒素侵入血循環,激活宿主得各種細胞和體液系統,產生細胞因子和內源性介質,引起全身炎癥反應綜合征(SIRS)并作用于機體各種器官、系統,造成組織、細胞破壞,代謝紊亂、功能障礙,甚至多器官功能衰竭,導致以休克為突出表現得危重綜合征因此,感染性休克就是微生物因子和機體防御機制相互作用得結果,微生物得毒力和數量以及機體得內環境與應答就是決定感染性休克發生發展得主要因素發病機制微循環障礙得發生與發展缺血缺氧期淤血缺氧期微循環衰竭期膿毒癥及感染休克得分子機制細菌內毒素得啟動作用炎癥介質得過度表達細胞、組織得損傷多器官功能衰竭(MOF)大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點病原菌得炎癥啟動作用革蘭陰性菌----內毒素、外毒素、蛋白酶;革蘭陽性菌----外毒素、腸毒素、磷壁酸;LPS信號轉導LPS與細胞膜結合(CD14)胞質內激酶得激活(TK、MAPK)LPS信號轉導胞質內信號通路激活核易位炎癥介質得轉錄與翻譯炎癥介質得表達與分泌機體得炎癥反應炎癥介質得釋放:盡管人體免疫細胞能識別LPS并激活全身免疫系統來清除細菌,但就是病原微生物及其產物引起得炎癥介質得過度表達,就是導致感染性休克、多器官功能障礙發生、發展得主要原因NO得毒性作用PMN介導得組織損傷凝血途徑得激活NO得毒性作用NO激活可溶性鳥苷酸環化酶,引起血管平滑肌擴張及降低收縮得反應性,造成頑固性低血壓得發生和心肌收縮性得抑制并可增加血管通透性抑制線粒體呼吸降低血管平滑肌反應性增強內毒素對內皮細胞得損害PMN引起得組織損傷PMN在感染部位得微血管中大量聚集,造成微循環得機械性阻塞,加重組織得缺血、缺氧;PMN來源得介質在組織損傷中也起著重要作用,包括活性氧代謝產物(如羥基自由基、過氧化氫、單線態氧、超氧陰離子)、脂類介質(白三烯和血小板活化因子等)、蛋白酶類(如彈性蛋白酶、膠原酶等);TNF可促進PMN聚集,并激活PMN產生各種炎癥介質,進一步加重組織得損傷凝血途徑得激活LPS、TNF、IL-1增加組織因子在內皮細胞和單核細胞得表達,繼之激活外源性凝血途徑;蛋白酶、氧自由基可引起彌漫性血管內皮細胞損傷,廣泛暴露下層得膠原基質,觸發內源性凝血途徑,導致纖維蛋白沉積和血栓形成;TNF抑制蛋白C活化及血漿中纖溶酶原激活因子抑制物(PAI-1)得增多,導致抗凝系統和纖溶系統活性下降。炎癥介質與效應細胞得相互作用炎癥介質自分泌現象炎癥反應放大效應膿毒癥:ANetworkof

CascadingEvents纖維蛋白溶解炎癥介質感染TF抗炎介質炎癥活化蛋白C蛋白C活化蛋白CTTMCOAGULATIONPAI-1T-PATAF-1損傷內皮細胞Copyright?2001,EliLillyandpany、Allrightsreserved、HomeostasisIsUnbalancedin

SevereSepsisCarvalhoAC,FreemanNJ、JCritIllness、1994;9:51-75;KidokoroAetal、Shock、1996;5:223-8;VervloetMGetal、SeminThrombHemost、1998;24:33-44、感染性休克治療對策抗感染治療抗休克治療抗內毒素治療抗炎癥介質治療抗凝治療抗內毒素治療對策減少內毒素得釋放抗內毒素治療控制內毒素得大量釋放局部感染灶得處理抗生素得合理使用局部感染灶得處理膿腫者應予以切開排膿;醫用裝置得更換或去除;抗生素介導得內毒素釋放不同種類抗生素引起內毒素釋放量不同不同藥物劑量引起內毒素釋放量不同同類抗生素引起內毒素釋放也不同抗內毒素治療干擾內毒素合成抗內毒素抗體殺菌性／通透性增強蛋白(BPI)中和內毒素加速內毒素清除:高密度脂蛋白(HDL)、血液濾過技術內毒素拮抗劑(E5531)抗CD14單抗抑制細胞內信號轉導抗炎癥介質得治療抗TNF抗體抗IL-1Ra緩激肽拮抗劑、PAF拮抗劑等抗炎癥介質治療存在得問題感染性休克仍然就是一十分復雜得綜合征,其機制尚未完全闡明;臨床設計方案不夠合理,如基礎疾病存在與否、病情輕重程度、免疫反應狀況等未完全考慮在內;選擇用藥得時間、劑量也不清楚,在實際治療方案中所選時間往往偏遲;炎癥介質拮抗劑容易導致體內炎癥介質減少,不能有效清除體內細菌;炎癥介質拮抗劑還能下調機體對炎癥得免疫反應性,使機體處于免疫抑制狀態,易引起再度感染抗炎癥介質治療得時機和劑量很難掌握抗內毒素與抗炎癥介質治療得比較LPS就是革蘭陰性菌敗血癥得主要啟動子,且細菌內毒素就是細菌最主要得活性成分,完全清除對機體有益無害;隨著內毒素性休克得發生,中和內毒素得實際作用可能有限,因為引發休克得關鍵介質已被激活,故主張與抗菌藥物聯合早期應用;炎癥介質如TNF、IL-1等得釋放就是機體代償性炎癥反應,為宿主防御功能得重要介質,有利于入侵病原菌得清除。制藥業對Sepsis得付出16家制藥公司在開發Sepsis得治療藥物方面進行了嘗試,都以失敗而告終,而每一次失敗都意味著數百萬美元付之東流,甚至就是整個公司得不復存在:其中8家公司被大公司收購1家公司停止了有關Sepsis藥物得開發計劃,解散了所有得員工20世紀90年代,有4家公司得3期臨床試驗都以失敗而告終1家公司損失了1億多美元,關閉了2間生產工廠新制劑得研制iNOS抑制劑組織因子通路抑制劑基因治療、寡聚肽治療活化蛋白C抗凝血酶III組織因子通道抑制劑(TFPI)預防全身性凝血內源性血栓調節劑EsmonCT、Immunologist、1998;6:84-9、Vervl