膽囊癌的診斷與治療進展2024

膽囊癌(GBC)是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占膽道惡性腫瘤的

8()%?95%,在消化道腫瘤中死亡率排名第6位⑴。GBC癥狀與體征

無特異性，與膽囊結石和膽囊炎的癥狀難以區(qū)分，極易誤診誤治，晚

期確診患者超過50%。GBC具有很強侵襲性，是預后最差的惡性腫瘤

之一，5年生存率低于10%。因此，早診斷、早治療對于GBC的預后

至關重要。

1、膽囊解剖與組織學

膽囊是梨形中空臟器，位于肝右葉下方膽囊窩，結構分為膽囊底、

膽囊體、膽囊頸、膽囊管。膽囊約30%附著在肝臟上，其余部分被腹

膜覆蓋。膽囊管會入肝總管形成膽總管，與胰管匯合開口于十二指腸

乳頭。膽囊管、肝總管、肝臟臟面構成膽囊三角，膽囊動脈穿行其中，

是膽囊切除術中最重要的解剖層次。膽囊儲存、濃縮、釋放膽汁，乳

化脂肪，在消化過程中起著很重要的作用。膽囊壁由黏膜、肌層、外

膜三層組成(圖1)Ml。大多數GBC發(fā)生在膽囊的底部，只有少數

發(fā)生在頸部。95%GBC起源于上皮細胞，其中腺癌約占90%,是最常

見的組織學類型⑶。

圖1膽囊解剖結構

2、GBC的危險因素

GBC發(fā)生頻率在地理上有很大的變異性，可能與遺傳因素及炎性

改變的相互作用有關。膽囊結石和慢性膽囊炎是GBC形成的主要危險

因素。85%的GBC患者有膽囊結石，且結石越大其癌變風險越高c膽

囊結石刺激局部黏膜，引起慢性膽囊炎，局部組織反復修復、增殖，

DNA在復制過程中發(fā)生突變，是GBC的首要危險因素［打o已有研究

⑸表明，膽囊結石患者的GBC發(fā)病率遠高于無結石者，且膽囊結石

復發(fā)率極高，因此在臨床中，已不再建議“保膽取石”術式，建議膽

囊結石患者早期即行膽囊切除術。

膽囊息肉也是GBC常見的危險因素，發(fā)病率可達5%,約60%的膽

囊息肉為膽固醇息肉，25%為子宮腺肌癥伴黏膜增生。另外10%為炎

性息肉，4%為良性腺瘤但有癌變潛能。對于直徑vlcm且伴有其他危

險因素的膽囊息肉，或無危險因素但直徑cm的息肉，建議行膽囊

切除術。

全球范圍內，GBC對女性的影響是男性的2?3倍，可能是受各種

女性激素、膽固醇循環(huán)和沙門菌感染的影響，雌激素導致膽汁中膽固

醉過飽和，從而參與了膽囊結石介導的GBC發(fā)病機制，但雌激素在膽

囊癌發(fā)病中的作用程度尚不明確。其他危險因素包括肥胖、代謝綜合

征、肝血吸蟲病、膽囊變異、胰膽管匯流異常、先天肝外膽管囊腫、

原發(fā)性硬化性膽管炎、瓷化膽囊、幽門螺桿菌感染等；而其他因素，

如吸煙、食用芥末油、紅辣椒、魚腥草酮油和黃油黃、早年懷孕、使

用避孕藥、重金屬中毒等增加了GBC患病風險（表1）o在臨床診治

過程中，涉及相關危險因素時，建議進一步檢查鑒別，以排除GBC,

防止漏診漏治。

表1GBC危險因素

TableIRiskfactorsofGBC

主要獨立病因依賴性病因

年齡吸煙史

性別.身體質狀指數芥末油、魚展草卸油和貨

油黃

家族史早年懷孕

膽囊結石使用口服避孕藥

慢性膽囊炎紅辣鍬

由沙門前、副傷寒沙門面或職業(yè)赫露.恭

傷寒沙”前引起的慢性感染次級臚汁般含ht

幽門螺桿陷黃色肉芽腫性膽囊炎

腆膽管匯流異常.先天肝外困金屬

膽管囊腫

膽囊息肉遺傳因素

度化膽囊

肥胖自由荔氧化產物

3、GBC的發(fā)病機制

膽囊結石或其他危險因素引起的慢性膽囊炎，是GBC發(fā)生發(fā)展的

主要過程，局部炎癥是GBC進展的必備微環(huán)境，炎癥引起的局部細胞

修復是膽囊壁發(fā)生基因改變的主要原因，按照炎癥-組織化生-基因改

變-癌變的順序逐步進展⑺。局部基因型改變逐漸積累，最終導致惡

性腫瘤。常見的致癌基因突變包括抑癌基因的失活、致癌基因的激活、

基因啟動子區(qū)域的日基化和微衛(wèi)星不穩(wěn)定⑻。

有研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥使局部活性氧和活性氮水平升高，產生氧化

應激誘導DNA損傷，進而激活P53介導的腫癇抑制通路，P53通路通

GBC早期可出現(xiàn)肝功能異常、膽紅素升高。腫瘤標志物檢查也不

具有特異性，其中CEA、CA19-9、CA125、CA153在診斷GBC中有一

定的指導意義。直至目前，尚未發(fā)現(xiàn)GBC特異性的診斷指標［⑷⑸。

研究人員［,6：發(fā)現(xiàn)，GBC患者血液中常可發(fā)現(xiàn)甲基化的基因，如APC、

CDH1、CDH13、PTEN、3-OST-2、SHP1、WIF-1等，從患者血液中

采集基因組DNA來檢測啟動子甲基化水平，可能有助于早期診斷

GBCo但尚無有利證據表明其診斷價值，未得到臨床廣泛認可。近年

來，一些研究表明，某些microRNA的表達水平與膽囊癌的發(fā)生和預

后密切相關。Xue等W-研究表明，通過對microRNA的檢測，可以為

膽囊癌的早期診斷和治療提供新的靶點。分子探針技術的發(fā)展也為

GBC的診斷提供了新思路。2023年2月，重慶醫(yī)科大學彭奇齡團隊與

蔣寧團隊、王建偉團隊合作構建了3層CdSc/ZnS量子點（QDs）包覆

在SiO2納米顆粒（NPs）上，形成Tri-QD￡/PEI@SiC）2電化學探針，用

以檢測循環(huán)腫瘤細胞和化療耐藥性監(jiān)測［此。

43影像學檢查

4.3.1.腹部超聲

腹部超聲是GBC的首選檢查，具有診斷敏感度高（約80%）、成

本低、易于操作等特點。超聲提示膽囊壁不均勻增厚、囊腔內有位置

固定的包塊、＞1cm腺瘤樣病變時，應予以特殊關注，若同時伴有膽

囊結石、膽囊炎等高危因素時，應高度懷疑癌變傾向口汨。但超聲易

受腹壁脂肪、腸腔氣體影響，產生偽影，且GBC早期超聲檢查沒有特

異性。超聲內鏡則可避免腸氣干擾，采用高頻探頭于腸腔內掃面膽囊

區(qū)域，且對腫瘤浸潤層次、區(qū)域淋巴結進行準確判斷。超聲內鏡在GBC

早期診斷中陽性率可達90%C20］o近年來，人工智能發(fā)展迅速，其中

深度神經網絡模型在各種醫(yī)學成像表現(xiàn)出色，深度神經網絡實現(xiàn)了讓

計算機自主學習并提取數據特征，最大程度上規(guī)避了偽影等影響因素。

Basu等［2,］開發(fā)了RadFormcr模型，在GBC診斷中準確率高達92%,

提高了早期GBC的診斷率。

4.3.2.CT檢查

在膽囊小隆起樣病變，尤其是V1cm的病變中，其敏感性遠低于超

聲，但其特異性高于超聲。其優(yōu)勢在于不受肋骨、腹部脂肪、胃腸腔

氣體影響。CT檢查可顯示膽囊形態(tài)學改變、浸潤層次，尤其在GBC

轉移的診斷中優(yōu)勢明顯〔22〕。

4.3.3.MR檢查

可準確評估GBC局部浸潤深度、是否累及周圍器官，多用于判斷

腫瘤良惡性及腫瘤分期。但存在操作時間長、價格高、易出現(xiàn)偽影等

不足。結合磁共振胰膽管成像可更好的反應胰膽管解剖關系，對膽管

浸潤型GBC診斷優(yōu)勢明顯L23jo

4.3.4.正電子發(fā)射斷層成像檢查

正電子發(fā)射斷層成像技術近年來迅速發(fā)展，其敏感度、準確度較高，

對于GBC復發(fā)、遠處轉移有很高的診斷價值。癌組織與,8F-FDG親合

性高，可根據I8F-FDG聚集程度，結合病變形態(tài)及腫瘤標志物等進行

診斷，尤其適用于判斷膽囊息肉樣病變良惡性。但其費用高、輻射劑

量大、操作時間長，在臨床中應用并不廣泛，僅在其他診斷方法仍難

以確定時應用［241。Jia等125］發(fā)現(xiàn)［99mTc］Tc-HFAPi對惡性腫瘤具有

良好的靶向性，腎臟清除率快，在正常器官中攝取低，對比度更高，

并首次通過了臨床試驗驗證。［99mTc］Tc-HFAPiSPECT/CT成本更低,

是GBC的早期檢測最新的候選方式。

5、GBC的治療

5.1.手術

手術是早期GBC治愈的唯一手段，但由于早期診斷困難，僅有20%

患者可根治性切除。GBC術式：單純膽囊切除、膽囊癌根治術、膽囊

癌擴大根治術。根據GBC的TNM分期，選擇不同術式（表2）。有

研究〔26〕表明，黃疸是GBC相對禁忌證，術后并發(fā)癥增多，術前應仔

細評估，防止術后無良反應，影響患者生存質量。

*2膽JT癌分期與手術方式

Table2StagingandsurgicalmethodsofGBC

T、\1分期臨床分期術式

爆發(fā)性腫痛（T）

Tk：原位癌0期:Tis、N0、M0單純膽囊切除

Tia：侵及及有層I期:T1.N0,M0

Tib：侵及肌22AJWrT2a.NO.MO雌純膽囊切除術+肝卜二指韌帶淋巴結清打

T2a：侵及拉膜面的肌周結締組織,但2B期:T2b、N0.M0膽囊痛根治術+膽囊床肝組織切除+膽囊：

未穿透漿膜角清歸+肝十二指腸韌帶JII總動脈旁」

T2h：或侵及肝臟面的肌周結締組織.3A期:T3、N0、M0指腸周困、靴頭后方、腸系膜匕動脈尚圍淋

但未進入肝臟巴結清掃

T3：穿透漿膜和/或11接任人肝臟和/3B?JJ：TI-3.N1,MO擴大膽囊據根治術+受浸潤肝段/半肝切除+

或一個鄰近器官或結構.如十二淋巴結擴大清掃

指腸、結腸.腆腺、網膜或肝外膽管

T4：侵及門靜脈.成肝動脈.或兩個或4AWJ：T4.NO-1.M0

更多肝外器官或結構

區(qū)域淋巴結轉移情況（N）4B期:任何T、N2、MO.或任何T、遠處臟器、淋巴結轉移,無法R0切除.應避

任何N、MI免手術.保守治療

N0：無區(qū)域淋巴結轉移

Nl：l~3枚區(qū)域淋巴結轉移

N2：4枚以上區(qū)域淋巴結轉移

遠處轉移（M）

M0：無遠處轉移

Ml：有遠處

5.2.放射治療（以下簡稱放療）

放療技術包括調強放療、三維適形放療、立體定向體部放療。該技

術已成為重要的輔助治療方式，為晚期GBC患者提供了腫瘤降期的可

能。術前輔助放療，增加了R0切除的可能，術后放療，防止GBC復

發(fā)［27］。但目前尚無有利證據表明放療在GBC治療中的有效性。

5.3.化學治療（以下簡稱化療）

有研究［28］表明，GBC患者化療后5年生存率及無瘤生存率明顯

高于單純手術組。術后應用卡培他濱輔助治療可以提高患者術后的總

生存期，已被視為標準治療［29］。基于BILCAP研究和日本膽道外科

學會相關研究成果，《中國惡性腫瘤整合診治指南：膽囊癌》［3。］推

薦Tib期以上患者首選卡培他濱單藥為一線化療方案。口?W期患者

則推薦絲裂霉素C聯(lián)合5-氟尿嚎嚏方案；晚期無法手術切除的患者推

薦吉西他濱聯(lián)合順相化療方案（GC方案）⑶］、吉西他濱聯(lián)合S1化

療方案（GS方案）［32］、吉西他濱聯(lián)合順粕和白蛋白-紫杉醇化療方

案（GC+白蛋白一紫杉醇方案）〔33］、伊立替康聯(lián)合奧沙利粕、五葉

酸和5.氟尿喀唉化療方案（mFOLFIRINOX方案）［34］0為探究雙藥

聯(lián)合是否存在治療優(yōu)勢，韓國延世癌癥醫(yī)院開展了“吉西他濱聯(lián)合卡

培他濱對比卡培他濱單藥輔助治療手術切除的膽道癌的隨機多中心Ill

期試驗（KCSGHB20-14）”。許多臨床和科研人員也在不斷嘗試多藥

聯(lián)合化療方案，以期達到更好的治療效果，Ioka等135］開展的吉西他

濱+順鉆+S-1方案首次在HI期臨床試臉（NCT02182778）中延長了患

者生存期，且高于GC方案，具有成為晚期膽道腫瘤新的一線標準化

療方案的潛力。2023年日本國立癌癥研究中心開展的“新輔助吉西他

濱+順粕+SJ對比可切除膽管癌患者直接手術治療的隨機多中心研究

(JCOG1920:NABICAT)”進入01期臨床試驗階段。

5.4.靶向治療

在臨床診療過程中，僅有部分GBC患者表現(xiàn)出靶向治療敏感度。

研究人員［36］嘗試針對膽管惡性腫瘤相關靶點行靶向治療，如表皮生

長因子受體、血管內皮生長因子，但治療效果并不理想。結合高通量

測序，篩選出個體特異性靶點，如HER-2/neu陽性患者，應用拉帕替

尼、曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療，療效顯著［37-38］。隨著分子生

物學技術的發(fā)展，特異度高、敏感度強的靶向藥物仍在探索中，基因

和分子靶向治療潛力巨大。

5.5.免疫治療

程序性死亡配體1(PD-L1)在腫瘤細胞表面表達的免疫抑制蛋白，

與免疫細胞表面的程序性死亡受體1(PD-1)相互作用，抑制免疫活

動，使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，造成免疫逃逸。已有研究ex表明，

GBC組織中PD-L1陽性率達54%。應用PD-1抑制劑阻斷該通路，激

活免疫微環(huán)境中T林巴細胞，清除腫瘤細胞。目前已有針對PD-1的

派姆單克隆抗體與納武單克隆抗體進入臨床應用。2019年Ott等Ro〕

的研究表明，派姆單克隆抗體用于晚期GBC,總體緩解率達17%,中

位生存時間達6.2個月，提示派姆單克抗對晚期GBC具有抗腫瘤作用。

但其并非對所有PD?1、PD-L1陽性患者有效，其治療效果存在個體差

異性。2022年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準Durvalumab（PD-L1

抑制劑）與化療聯(lián)合用于患有局部晚期或轉移性GBC患者，這是其首

次批準在膽道癌中使用免疫療法卬］o雖然GBC免疫治療的臨床數據

較少，卻是GBC新的治療策略。

5.6.細胞治療

嵌合抗原受體T淋巴細胞（CAR-T）是目前最前沿的惡性腫瘤的治

療方式之一，已有多款CAR-T產品上市，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表現(xiàn)

出良好的治療效果。研究人員開展了針對消化系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T

療法，2018年Feng等［⑶針對HER2陽性晚期膽道癌的CAR-T療法

進入I期臨床試驗，結果證明CART-HER2免疫療法的安全性和可行

性，給GBC患者帶來了治療希望。此外，嵌合EGFR、CD133靶點的

CAR-T療法雖然有效控制了腫瘤進展，但出現(xiàn)了嚴重的不良反應L43Jo

盡管目前針對GBC的CAR-T療法未取得突破性進展，但CAR-T療法

仍是最具潛力的治療策略，值得科研人員繼續(xù)深入研究。

5.7.綜合治療

GBC治療方式多樣化，但治療效果并沒有顯著改善。臨床工作者

嘗試多種治療方式聯(lián)合，以期改善患者預后。Hack等RO開展的靶向

治療+免疫治療