Ⅱ型糖尿病之胰島素抵御血糖變化機(jī)制及胰島素對血糖的調(diào)整胰島素對血糖的調(diào)整

——血糖去路增強(qiáng)，來源減弱增進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肝外細(xì)胞加速糖原合成，克制糖原分解加緊糖的有氧氧化克制肝內(nèi)糖異生減少脂肪動員增進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肝外細(xì)胞脂肪細(xì)胞等通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取葡萄糖，從而加速對葡萄糖的運(yùn)用加速糖原合成，克制糖原分解胰島素磷酸二酯酶cAMP水解PKA失活糖原合酶被活化，磷酸化酶被克制激活水解胰島素通過激活磷酸二酯酶減少cAMP水平，使糖原合酶被活化，磷酸化酶被克制從而加速糖原合成，克制糖原分解加緊糖的有氧氧化胰島素丙酮酸脫氫酶磷酸酶丙酮酸脫氫酶增進(jìn)乙酰CoA生成

胰島素通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶活化，加緊糖的有氧氧化激活水解克制肝內(nèi)糖異生草酰乙胺磷酸烯醇式丙酮酸胰島素克制磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的合成而克制糖異生磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶減少脂肪動員胰島素激素敏感性脂肪酶脂肪動員減少葡萄糖分解胰島素通過克制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶減少脂肪動員而已葡萄糖分解獲取能量克制胰島素抵御及引起抵御的有關(guān)原因胰島素抵御胰島素抵御重要體現(xiàn)為胰島素增進(jìn)外周組織{肌肉、脂肪組織）攝取和運(yùn)用葡萄糖以及克制肝葡萄糖輸出的效應(yīng)減弱，需機(jī)體分泌較多的胰島素方能代償此種缺陷2型糖尿病發(fā)病機(jī)制之引起胰島素抵御的有關(guān)原因之

代謝異常阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均會使胰島素的生理作用減弱，導(dǎo)致胰島素抵御。（1）長期高血糖（葡萄糖毒性作用）（2）游離脂肪酸升高（脂毒性作用）長期高血糖（葡萄糖毒性作用）慢性高血糖可通過兩種機(jī)制引起胰島素抵御：①己糖胺途徑強(qiáng)化②高血糖至細(xì)胞內(nèi)二酰甘油（DAG）增多，后者為第二信使，可激活蛋白激酶C（PKC），PKC這一絲氨酸激酶使胰島素信號通路中的蛋白絲氨酸磷酸化而阻礙信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的一部分通過酶的催化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸寻罚糜诘鞍追g后的修飾，形成糖蛋白，在高血糖的狀態(tài)下，此代謝途徑被強(qiáng)化，組織內(nèi)尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)增多，誘發(fā)胰島素抵御。升高的的尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)可使胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的信號蛋白或轉(zhuǎn)錄因子絲（蘇）氨酸磷酸化位點(diǎn)糖基化，從而影響其功能使信號傳導(dǎo)系統(tǒng)受阻。游離脂肪酸升高（脂毒性作用）脂毒性是指增高的游離脂肪酸(FFAs)濃度或增高的細(xì)胞內(nèi)脂含量在致糖尿病形成中的作用。2型糖尿病患者及肥胖癥患者空腹血漿FFA較不胖的正常人為高，餐后血FFA的克制于2型糖尿病患者也受損。而試驗(yàn)表明血FFA上升伴有胰島素抵御出現(xiàn)。過量FFA于外周靶組織阻礙胰島素的效應(yīng)，已經(jīng)有證據(jù)表明在如下水平引起胰島素效應(yīng)的缺陷：①葡萄糖被攝入肌肉組織②葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖③糖原合成作用機(jī)制人類中也觀測到FFA引起PI-3K活化受損大鼠接受游離脂肪酸滴注甘油三酯及乙酰輔酶A含量增長激活PKC異形體IRS蛋白絲氨酸磷酸化阻礙胰島素刺激的PI-3激酶級聯(lián)反應(yīng)活化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙引起胰島素抵御的有關(guān)原因之細(xì)胞因子（1）α腫瘤壞死因子（TNF-α）：重要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，此細(xì)胞因子體現(xiàn)增長與肥胖的程度及血漿胰島素濃度呈正有關(guān)。胰島素信號通路之一：胰島素→胰島素受體→IRS（胰島素受體底物）→PI-3K→AKT/PKB（催化絲氨酸和蘇氨酸殘基的蛋白質(zhì)磷酸化）→PKC→糖轉(zhuǎn)運(yùn)直接機(jī)制：TNF-α可直接作用于胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，激活某些絲氨酸激酶，從而增強(qiáng)胰島素受體底物IRS-1、IRS-2的絲氨酸磷酸化。這些底物的磷酸化可引起胰島素受體酪氨酸自身磷酸化的減少及受體酪氨酸激酶活力的減少；另首先又減少IRS與受體相接的能力以及與下游轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（如PI-3K）的互相作用間接機(jī)制：①TNF-α刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，后者可引起胰島素抵御②TNF-α可通過刺激脂肪分解，提高有力脂肪酸水平，后者引胰島素抵御③TNF-α負(fù)調(diào)過氧化物酶體增生激活受體γ基因的體現(xiàn)，克制PPAR-γ的合成和功能引起胰島素抵御的有關(guān)原因之細(xì)胞因子（2）瘦素：瘦素的代謝效應(yīng)與胰島素相拮抗。瘦素增進(jìn)脂肪分解，克制脂肪合成，刺激糖原異生。作用機(jī)制：通過激活其受體一種酪氨酸激酶-2活化，后者激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子，再將信號下傳。在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和瘦素信號通路之間存在著交叉聯(lián)絡(luò)。肥胖發(fā)展為胰島素抵御、2型糖尿病的機(jī)制肥胖是產(chǎn)生胰島素抵御的重要原因。在2型糖尿病，肥胖獨(dú)立地引起或與糖尿病協(xié)同加重2型糖尿病的胰島素抵御。其原由于：（1）肥胖者皮質(zhì)醇分泌增長，研究表達(dá)，多種精神及軀體應(yīng)激因子復(fù)合作用導(dǎo)致下丘腦垂體腎上腺負(fù)反饋調(diào)整紊亂（2）肥胖者外周淋巴組織胰島素受體減少，親和力減少（3）正常時脂肪組織的功能重要為儲存及釋放能量，并分泌一系列生物活性物質(zhì)與神經(jīng)系統(tǒng)胃腸胰腺共同調(diào)控?cái)z食行為，物質(zhì)代謝，保持能量平衡及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。脂肪細(xì)胞在進(jìn)食后將脂酸以合成甘油三酯的形式儲存，在進(jìn)食時將甘油三酯水解。進(jìn)食高熱量，脂肪細(xì)胞體積增大，早起只是在細(xì)胞內(nèi)有關(guān)合成甘油三酯的酶體現(xiàn)增長，血脂酸濃度基本不變，對胰島素敏感程度不變，體現(xiàn)為超重，當(dāng)繼續(xù)保持高熱量飲食，脂肪因子分泌發(fā)生變化，單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白（MCP-1），使單核細(xì)胞數(shù)目增多，展現(xiàn)炎癥初期狀態(tài)，單核細(xì)胞跟米促炎癥因子，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)。使骨骼肌肝臟胰島素出現(xiàn)抵御，胰島素分泌功能缺陷。除此尚有瘦素（肥胖者血清瘦素水平提高，提醒存在瘦素抵御）抵御素，脂聯(lián)素（增進(jìn)游離脂肪酸FFA氧化）肥胖者通過與其他胰島素抵御有關(guān)的危險(xiǎn)原因共同作用（高血壓，高尿酸血癥，血脂紊亂），直接或間接的引起胰島素抵御糖尿病飲食治療、運(yùn)動治療飲食治療：健康飲食的原則是，脂肪占總熱量的30%如下，飽和脂肪酸占總熱量的10%如下，無腎功能減弱者，蛋白質(zhì)占總熱量的約15%，多食富含可溶性纖維的碳水化合物，限制單糖在飲食中的量，總熱量以維持患者的體重指數(shù)在正常范圍內(nèi)而定。鼓勵攝入新鮮的水果和蔬菜，但應(yīng)作為熱量攝入的一部分計(jì)算在總熱量內(nèi)。防止或少許飲酒，若需要，應(yīng)作為總熱量攝入的一部分計(jì)算在內(nèi)運(yùn)動治療：規(guī)律性的運(yùn)動有益于血糖的控制，可減少心血管疾病發(fā)生的有關(guān)危險(xiǎn)原因。并利于體重的控制。同步對高危人群，規(guī)律性的運(yùn)動可防止2型糖尿病的發(fā)生。對于那些沒有慢性并發(fā)癥且血糖控制良好的糖尿病患者，多種程度的運(yùn)動均可進(jìn)行。需知運(yùn)動可增長低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性，尤其是采用胰島素治療的患者，經(jīng)長時間、劇烈的運(yùn)動后，更易發(fā)生低血糖。應(yīng)當(dāng)注意，運(yùn)動治療可增長糖尿病足部損傷的危險(xiǎn)性，此外，運(yùn)動治療前要排除患者排除患者有無缺血性心臟病的也許磺脲類二甲雙胍2型糖尿病降糖藥物PartOne磺脲類基本信息磺脲類藥物是治療2型糖尿病常用的藥物，重要通過增進(jìn)胰島素的分泌，使胰島素分泌增長，從而減少血糖。磺脲類可使空腹血糖下降3.3~3.9mmol/L，HbAlc（糖化血紅蛋白）下降1.5%~2%。磺脲類藥物常見的副作用是低血糖，尤其對年老體弱或肝、腎功能不良的患者。此外，磺脲類藥物可使體重輕度增長。作用機(jī)制磺脲類+SUR→ATP敏感的鉀離子通道關(guān)閉→胰島素分泌磺脲類藥物的作用機(jī)制是與胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀離子通道的調(diào)整亞單位，即磺脲類受體（SUR）結(jié)合，增進(jìn)ATP敏感的鉀離子通道關(guān)閉，以增進(jìn)胰島素分泌。使用磺脲類藥物單藥治療，療效會伴隨時間推移漸差，重要是由于2型糖尿病的自然病程中伴隨病程延長，β細(xì)胞功能的損害會逐漸加重。一般來說，多種磺脲類藥物的降糖作用是相近的。若因某一種磺脲類藥物治療未達(dá)血糖控制原則，而換用另一種磺脲類藥物也難以到達(dá)目的磺脲類與二甲雙胍聯(lián)合治療應(yīng)用最早、最廣泛的口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用長處：聯(lián)合應(yīng)用較單用兩者之一對空腹、餐后血糖及HbAlc的減少效果皆加強(qiáng)，對脂代謝也有益，體重的增長較單用磺脲類明顯減少。由于二甲雙胍增長胰島素敏感性而不刺激其分泌，血漿胰島素水平上升不會過高。聯(lián)合治療措施：（1）單用磺脲類療效減退時，加用二甲雙胍。（2）本來用二甲雙胍效果漸差時合用磺脲類。磺脲類與格列酮類聯(lián)合應(yīng)用磺脲類為胰島素促泌劑，格列酮類為胰島素增敏劑，兩者聯(lián)合應(yīng)用也可發(fā)揮優(yōu)勢。效果：加強(qiáng)糖代謝控制，血胰島素較單用磺脲類時減少，從而潛在保護(hù)β細(xì)胞的功能，可推遲磺脲類繼發(fā)失效的出現(xiàn)。Parttwo二甲雙胍基本信息藥物名稱二甲雙胍英文名稱Metformin分子式C4H11N5化學(xué)名1，1-二甲雙胍鹽酸鹽中文別名甲福明；降糖片英文別名Dimethylbiguanide;Difrex藥物類型基本藥物適應(yīng)癥‖型糖尿病適應(yīng)癥BAC二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，尤其是肥胖的2型糖尿病。本品與胰島素合用，可減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。可與磺酰脲類降血糖藥合用，具協(xié)同作用作用機(jī)制BAC通過增長胰島素與胰島素受體的結(jié)合，增進(jìn)周圍組織細(xì)胞(肌肉等)對葡萄糖的運(yùn)用克制肝糖原異生作用，因此減少肝糖輸出克制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖①本品的降糖機(jī)制和磺脲類不一樣，它不通過刺激胰島素分泌，其降糖作用重要是增長周圍組織糖的無氧酵解，增長糖的運(yùn)用，這一作用的重要部位在小腸，動物試驗(yàn)證明本品可增長小腸的無氧酵解，使空腸對糖的運(yùn)用增長20％。與胰島素作用不一樣，即本品無促使脂肪合成的作用，對正常人無明顯降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。②克制肝糖元異生，由于減少糖元異生引起繼發(fā)基礎(chǔ)血糖減低而減少基礎(chǔ)肝糖輸出。③通過增長胰島素與胰島素受體的結(jié)合，增長胰島素對血糖的清除作用。由于胰島素抵御是NIDDM的特點(diǎn)，本品通過增長胰島素受體數(shù)量減少者的受體結(jié)合點(diǎn)和增長低親和性的結(jié)合點(diǎn)的數(shù)量從而改善NIDDM病人對胰島素的敏感性。動物試驗(yàn)證明本品尚有受體后作用，使胰島素刺激的糖元生成增長，胰島素受體磷酸化作用增長和使酪氨酸激酶活性增長。互相作用與抗凝藥并用，需調(diào)整抗凝藥的劑量。瓊脂類可減少本品的吸取，服用甲氰咪胍能減少本品的腎臟排出，應(yīng)注意。有惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。肝、腎功能不全者、糖尿病昏迷、急性發(fā)熱者等忌用。大劑量時可阻斷三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致丙酮酸在細(xì)胞內(nèi)堆積，丙酮酸又部分轉(zhuǎn)化為乳酸，可導(dǎo)致乳酸性酸中毒。由于糖運(yùn)用局限性，機(jī)體動用脂肪，故出現(xiàn)酮尿，肝、腎功能障礙者更易發(fā)生。低氧血癥、孕婦（通過胎盤影響胎兒發(fā)育）、糖尿病酮癥酸中毒、充血性心衰病人忌用。注意事項(xiàng)（1）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累積也許發(fā)生乳酸酸中毒，一旦發(fā)生，會導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，因此應(yīng)監(jiān)測腎功能和予