子宮頸癌與人乳頭瘤病毒（HPV）的研究進展2021/5/181一、宮頸癌的概述及其病因學研究進展二、HPV的生物學研究三、宮頸癌的早期篩查四、宮頸病變的治療2021/5/182一、宮頸癌的概述及其病因學研究進展2021/5/183宮頸癌－－最常見的婦科惡性腫瘤

據世界范圍內統計，每年大約有50萬左右的宮頸癌新發病例，占所有癌癥新發病例的5%，其中80%的病例發生在發展中國家。我國每年宮頸癌新發病例約13.15萬，占世界宮頸癌新發病例總數的28.8%，發病率僅次于乳腺癌位居第二。隨著篩查制度的建立，世界宮頸癌的發病率和死亡率已經大幅下降。我國由70年代的10.28/10萬下降到90年代的3.25/10萬，但在高發病區，死亡率仍高居不下。地區死亡率(/10萬）世界8.00中國3.25北京2.54上海3.8山西陽城36.002021/5/184

患病年齡更趨于年輕化（發病年齡提前到45歲），發病史縮短。如吉林省在80年代統計宮頸癌患者中小于35歲的婦女占4.8％，而2000年已經占到34.1％2021/5/185子宮頸癌的危險因素：行為危險因素：如性生活過早、多個性伴侶、多孕多產、社會經濟地位低下、營養不良及性混亂等；生物學因素：如細菌、病毒和衣原體等各種微生物的感染。目前僅有少量研究表明宮頸癌可能存在著家族聚集現象。2021/5/186宮頸癌的生物學病因研究進展：

*早在十九世紀四十年代，一位意大利醫生RegoniStern最早提出結婚與否與宮頸癌的發生可能有關；

*60－70年代，人們的主要研究對象是HSV,HCMV等病原體；

*1974年zurHausen首次提出HPV感染與宮頸腫瘤有密切關系；

*1977年Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在人乳頭狀瘤病毒（Humanpapillomavirus，HPV）顆粒；

*1995年IARC專題討論會：高危型HPV持續感染是宮頸癌的主要病因。

---99.7％的宮頸癌患者都能發現高危型HPV感染。

2021/5/187二、HPV的生物學研究2021/5/188人乳頭瘤病毒（HumanPapillomaviruses,HPV）

雙鏈DNA無包膜病毒環狀DNA，約8Kb；病毒顆粒直徑為50～55nm；依靠宿主細胞進行復制、轉錄和翻譯。

HPV病毒電鏡圖2021/5/189

型別：已發現100多種不同的亞型（如果DNA序列同源性小于90％，則定為新的亞型）。其中超過35種可以感染人類的生殖器官，約30種與腫瘤有關。

1）低危型：宮頸上皮內低度病變，引起外生殖器濕疣等良性性病（HPV6、11、42）；

2）高危型：宮頸上皮內高度病變，與宮頸癌的發生有關（HPV16、18、31、33、35、39

、45、51、

52、53、56、58、59、66及68）；

3）中間型：不確定型。

分布：有些亞型和地區、宮頸癌的病理類型有關。

HPV45在非洲西部很常見，HPV39和59在美洲中部和南部常見，HPV52，58在中國常見。

在宮頸鱗狀上皮細胞癌中以HPV16（占51％），在腺癌和腺鱗癌中HPV18分別占56％和39％。型別與分布2021/5/1810表HPV型別與宮頸病變常見HPV型別宮頸病變6，11濕疣，CINI16CIN,18CIN30，40，58，69CIN31，33，35，39CIN45，51，52，56CINI42，43，44CINI53正常宮頸上皮54尖銳濕疣55鮑溫樣丘疹病59VIN61，62，64，67VaIN66鱗癌70外陰乳頭狀瘤2021/5/1811HPV感染率最常見的低危型（HPV6、11）最常見的高危型（HPV16、18、31、33、45、58）HPV16HPV18HPV45HPV31HPV33Other宮頸癌患者中高危型HPV感染率2021/5/1812表不同HPV亞型的檢出頻率統計表

注：1.本表統計樣本數為1153例，其中陽性樣本數為119例；由于檢測樣本中存在復合感染，故亞型的檢出頻率＝（該亞型的檢出次數/所有亞型的檢出次數）×100％，所有亞型檢出次數為226。

2.本表統計數據由深圳市計生中心提供，HPV分型基因檢測試劑由亞能生物技術（深圳）有限公司提供。2021/5/1813HPV基因結構

按功能可分為早期區(E區)、晚期區(L區)和非編碼區（LCR）三個區域。E區分為E1～E7開放閱讀框架，主要編碼與病毒復制、轉錄、調控和細胞轉化有關的蛋白（HPV無E3）。L區分L1和L2，分別編碼主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白。LCR是E區與L區間-6.4～1.0Kb的DNA片段，可負責轉錄和復制的調控2021/5/1814HPV的致癌機理HPV以游離態感染上皮細胞后，可以持續存在于染色體外，不引起任何病變，或引起良性病變和低度病變，如尖銳濕疣或輕度不典型增生等。而癌變則與病毒DNA整合入宿主染色體密切相關。高危型HPVDNA鏈通常在E1或E2的開放讀碼框內斷裂，使HPVDNA整合入染色體脆弱區。E6和E7具有促進和維持整合狀態的功能。HPVE6蛋白間接抑制p53活性，阻礙細胞對DNA損傷的反應。（負向調節細胞的生長和分化）HPVE7蛋白與pRb結合后使其功能失活，改變細胞周期的正常調控。2021/5/1815HPV感染途徑及危險因素感染途徑：主要為性傳播和直接皮膚接觸特別案例：母親分娩過程中傳播至嬰兒的口腔危險因素：1、年齡因素：30歲以后HPV感染率下降；2、性行為的影響：初次性交年齡越小，性伴侶數量越多，感染率越高；3、避孕方法：尚無一致意見；4、免疫抑制狀態使HPV感染的危險性增加：如HIV感染后、腎移植等。2021/5/1816三、宮頸癌的早期篩查2021/5/1817未見上皮內病變－－鱗狀上皮細胞異常－－腺上皮細胞異常ASC（AtypicalSquamousCells)：非典型鱗狀上皮細胞ASC-US（ASCofUndeterminedSignification）:意義不明確的非典型鱗狀上皮細胞ASC-H（ASCcannotexcludeHSIL）：意義不明確的非典型鱗狀上皮細胞不除外高度鱗狀上皮內病變L-SIL（Low－gradeSquamousIntraepithelialLesion）：低度鱗狀上皮內病變－－－HPV感染、CINIH-SIL（High－gradeSIL）：高度鱗狀上皮內病變－－－與CINII、CINIII或原位癌含義一致SCC（SquamousCellCarcinoma）：鱗狀細胞癌AGC（AtypicalGlandularCells)：非典型腺上皮細胞AIS（AdenocarcinomaInSitu)：腺原位癌ACA（Adenocarcinoma）：腺癌組織學檢查的分類：CIN（CervicalIntraepithelialNeoplasm)：宮頸上皮內瘤變CINI：輕度不典型增生CINII：中度不典型增生CINIII：重度不典型增生、原位癌2001年版TBS（TheBethesdaSystem)報告分類中常見的細胞學診斷宮頸癌前病變的幾個術語解釋：2021/5/1818正常婦女HPV暴露主要是性傳播感染幾率：>40％HPV年齡<30歲一過性，80％平均8個月年齡>30歲平均8~24個月CINI（組織學）CINII/III（組織學）無細胞學改變/HPV消除子宮頸浸潤癌機體免疫機制輔助致癌因素圖HPV感染與宮頸病變的自然過程潛伏感染期亞臨床感染期臨床癥狀期HPV相關腫瘤期5－10年平均8~12年2021/5/1819病變進展（惡化）持續（穩定）消退（逆轉）級別單純HPVCINICINIICINIII風險率(%)5153045持續率(%)15373556消退率(%)80574332表CIN級別發展為CC的風險評估說明：CIN級別越高，其消退和逆轉的機會越小。2021/5/1820

臨床提示，從HPV的持續感染到一般的宮頸癌前病變并最終發展為宮頸癌大約需要5-10年。因此，必須采取適當的預防和篩查措施，才能夠阻止宮頸癌的發生并有望最終根治。篩查是早診早治關鍵2021/5/1821篩查間隔時間（年）1233～55～10>10陽性病變風險系數122.5349備注：1～3年篩查間隔比較安全，隨著篩查間隔的增加，風險大幅度增加。表：篩查間隔時間與陽性病變風險系數表2021/5/1822表：不同的篩查頻率，可以降低的宮頸癌的累積發病率

篩查頻率累積發病率的降低（％）每年篩查一次90-93每兩年篩查一次86-91每三年篩查一次75-88一生篩查5次61-74一生篩查3次35-55一生篩查2次29-42一生篩查一次17-32摘自：GoldieSJ,etal.2001.13；篩查策略所應用方法包括：1-VIA檢查，2-HPV檢測，3-巴氏涂片。2021/5/1823篩查對象：三年以上性行為或21歲以上有性行為的婦女。起始年齡：經濟發達地區：25～30歲，經濟欠發達地區：35～40歲，高危人群起始年齡應相應提前。終止年齡：65歲以上危險性極低。篩查間隔：每年一次，若連續兩次HPV和細胞學篩查均為正常，可延長篩查間隔時間至5～8年。中國癌癥研究基金會（CCRF）宮頸癌篩查及早診早治指南2021/5/1824中國癌癥研究基金會（CCRF）

宮頸癌篩查及早診早治指南篩查方案：基本方案：肉眼觀察＋冰醋酸試驗（碘液試驗）一般方案：papsmear+HPV檢測最佳方案：TCT+HPV檢測隨訪對象：細胞學低度病變、CINI以上者、“特殊職業”婦女人群、年齡30歲以上的高危HPV感染者，每年定期隨訪檢查。注意事項：

1、月經來潮后10～18天為最佳檢查時間

2、檢查前48h內不要做陰道沖洗，不用使用陰道內用藥物

3、檢查前48h內不要行性生活2021/5/18252021/5/1826宮頸癌的常規臨床檢測方法臨床檢查：如肉眼觀察、陰道鏡等

操作簡便，但準確率和特異性有待提高（50-70％）細胞學檢測：觀察宮頸上皮細胞的變異，常見方法有：巴氏涂片、LCT、TCT等

1）長期宮頸糜爛可導致宮頸上皮細胞形態變異，但非HPV引起的細胞形態異常與宮頸癌病變沒有直接聯系。

2）在感染早期，細胞往往不會出現形態變化，但此時HPV對細胞內遺傳物質的損傷可能已經產生。

病毒學檢測：HPVDNA檢測（PCR方法），常見方法有：基因芯片分型檢測、熒光PCR等特異性強、靈敏度高，操作簡便快捷(98%)2021/5/1827HPV基因分型快速診斷試劑

應用膜雜交技術建立的敏感、特異、簡便的檢測方法，可同時對23種HPV亞型(18種高危型及5種低危型)進行檢測。2021/5/1828HPV基因分型快速診斷試劑操作流程采集樣本提取DNAPCR擴增雜交顯色2021/5/1829結果判斷檢測結果：HPV16、HPV43檢測結果：HPV33、HPV352021/5/1830

（一）宮頸病變的篩查1、HPV檢測的最大優勢之一在于發現高危型HPV陽性而細胞學涂片正常的婦女，因為這一人群中10％會在四年內發展成CINⅢ。2、篩查并濃縮高風險人群，便于進行有效監控，早期發現宮頸癌。3、HPV檢測的陰性預測值為99％，可將篩查間隔延長至3年一次，大大地降低了檢查成本。敏感性：88－100％特異性：98％陰性預測值：幾乎100％HPV檢測的臨床意義2021/5/1831圖：德、法、英三個國家研究數據總概HPV（＋）是宮頸病變的重要依據，持續的HPV感染是CINII/CINIII的重要條件。2021/5/1832（二）ASCUS和低度病變的分流1、HPV檢測通過排除可疑的或低度病變，從而提高診斷的可信度，降低漏診的風險。

2、把具有潛在宮頸癌風險