ANCA有關性血管炎

——診斷、治療進展

定義血管炎是指血管壁內或穿透血管全身的炎癥，可引起血流異常，血管完整性破壞。它可累及全身一種或多種臟器，累及多種類型的血管，而以某一種血管類型累及為主。血管炎癥，破壞的后果，導致受累血管所供血的組織缺血，炎癥。2系統性血管炎的診斷診斷困難：較少見，發病率低臨床體現差不多全身血管均可受累根據臨床癥狀難以作出診斷3怎樣提醒血管炎多臟器累及，持續時間長（如皮疹，關節炎，垂足，肺腎累及）不一樣年齡組患同一種病變，如中風，心梗全身癥狀與體征不符4系統性血管炎分類51993年，ChapelHillConsensusConference大血管血管炎：

巨細胞（顳）動脈炎多發性大動脈炎中等大小血管血管炎：結節性多動脈炎（PAN）川畸病（KawasakiDis.）小血管血管炎：

Wegener‘s肉芽腫，

Churg-Strauss綜合征，顯微鏡性多動脈炎，

Henoch-Schonlein綜合征(紫癜)

原發性冷球蛋白血癥，皮膚白細胞破屑性血管炎

6血管炎的分類Wegener’s肉芽腫ANCA-有關血管炎Churg-Strauss綜合征顯微鏡下多動脈炎（MPA)非ANCA-有關血管炎-結節性動脈炎等7血管炎？

不明原因的系統性病變組織血管缺血的癥狀完整的病史及體格檢查

評估系統累及的程度尿常規，血Cr，胸片，CNS影像學，CSF，CPK，EMG，EKG，超聲

血清學檢查ANAs，RF，CH50,冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA，APL，LAC符合診斷原則？明確診斷？No治療Yes血培養，活檢，經食道心臟超聲，血管造影No血管炎診斷8血管炎中等大小血管炎（結節性多動脈炎，Kawasaki’s病）小血管血管炎ANCA-有關血管炎（Wegener’s肉芽腫，mPA,Churg-Strauss綜合征，藥物誘發）非ANCA-有關血管炎副腫瘤性小血管炎免疫復合物小血管炎Henoch-schonlein紫癜冷球蛋白血癥結締組織病有關性血管炎無感誘發血管炎炎癥性腸病血管炎血管炎的診斷大血管炎（巨細胞動脈炎，Takayasu’s病9小血管炎鑒別診斷小血管炎ANCA-有關小血管炎（WG，mPA,Churg-StraussSyn非ANCA-有關血管炎Henoch-Schouleinpurpura冷球蛋白血癥冷球蛋白？肉芽腫？有無有無有無Asthma和嗜酸性細胞增多？MPAWGChurg-Strauss綜合征IgA-沉積？有無其他血管炎（如炎癥性腸病性血管炎等10特異性檢查1ANCA2活檢3血管造影4非侵入性影像檢查11抗中性白細胞胞漿抗體（ANCA）P－ANCA：抗髓過氧化酶（Myeloperoxidase）與腎小球腎炎，Churg-Strass血管炎，系統性壞死性血管炎綜合征有關C－ANCA：抗蛋白酶－3與Wegener肉芽腫（90％）有關12131415結合臨床特性，ANCA陽性有助于診斷單純免疫熒光陽性意義不大，單MPO陽性意義也不大ANCA陰性不能排除ANCA-有關的血管炎持續ANCA陽性，而臨床病情已緩和無需繼續治療ANCA轉陰性后對變成陽性，要警惕疾病復發ANCA臨床意義161718ANCA有關血管炎易累及腎臟、呼吸系統、神經系統ANCA陽性肺部影像學、腎臟活檢、EMG檢查有特性性19受累系統表現全身發熱、體重減輕、乏力肌肉骨骼肌痛、關節痛皮膚高出皮膚的紫癜，蕁麻疹腎臟蛋白尿、血尿、腎功能不全壞死性腎小球腎炎呼吸道呼吸困難，咳嗽，咯血肺部浸潤，ILD，肺出血神經系統周圍神經病變（單神經炎）ANCA—有關血管炎的臨床特性20特征WGMPAChurg-straussSynANCA陽性率80~90%70%50%ANCA抗原PR3>>MPOMPO〉PR3MPO〉PR3肉芽腫病變有無有ENT+++—++眼部受累眼眶假性腫瘤鞏膜炎、色素膜炎少見少見肺部受累結節、浸潤空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血腎臟結節性壞死性腎小球腎炎結節性壞死性腎小球腎炎結節性壞死性腎小球腎炎心臟受累少見少見心衰周圍神經病變10%58%78%嗜酸性細胞↑輕度無顯著ANCA有關性血管炎臨床特性22肺部體現肺的體現 發病時(％) 總發生率(％)

肺累及 45 87 放射學發現 肺浸潤 25 67 肺結節 23 58 肺癥狀 咳嗽 19 46 咯血 12 30 胸膜炎 10 28 支氣管鏡檢查：排除感染肺功能檢查：阻塞性通氣障礙23WG：肺活檢所見病理所見 發生率（％）

開胸肺活檢 血管炎＋壞死 89

肉芽腫＋壞死 90

肉芽腫＋血管性壞死91 經支氣管鏡活檢 血管炎 7

肉芽腫＋血管炎 5 24項目陽性例數百分率（%）發熱、乏力

2871.7肺臟累及

2769.2腎臟累及

2358.9關節疼痛

2051.3皮疹1128.2周圍神經病變

923.0鼻塞、鼻衄

615.3腹痛

37.6耳鳴、耳痛37.6結膜炎

25.139例ANCA有關性血管炎患者的臨床體現項目陽性例數百分率（%）血沉39100血色素減低2051.3尿常規異常（血尿、蛋白尿）2358.9肌酐升高615.3MPO-ANCA陽性1846.1PR3-ANCA陽性410.239例ANCA有關性血管炎患者的試驗室檢查39例ANCA有關性血管炎患者的分類Churg-Stauss28Churg-Strauss29MicroscopicPolyangiitis30MicroscopicPolyangiitis31MicroscopicPolyangiitis3233343536373839美國風濕病協會1990年Churg-Strauss綜合征分類診斷原則1.哮喘2.外周血嗜酸性粒細胞增多，大于分計數的10%3.單發性或多發性神經炎4.非固定性肺內浸潤5.副鼻竇炎6.血管外嗜酸性粒細胞浸潤MPA診斷中老年患者，不明原因發熱，皮疹，神經炎等腎臟損害肺部累及P-ANCA陽性腎或肺組織活檢41PAN與MPA的區別特性 PAN MPA

受累血管類型 中及小A.小血管（Cap，(肌肉A.) 微靜脈，微動脈） 腎累及 腎血管炎伴腎血管性高血壓，血管瘤 ＋ － 急進性腎小球腎炎－ ＋＋ 肺病變肺出血 － ＋ 周圍N.病 50－80％10－20％ 復發 ＋ 試驗室檢查 ANCA （<20％） ＋（50－80％） HBV感染 ＋ － 異常動脈造影（微動脈痛，狹窄） ＋ － 42血管炎治療階梯疾病第一線治療第二線治療第三線治療PAN(HBV相關)PEX+抗病毒藥+CSCS+PEX+CYCIVIgPANCYC+CSAZA+/-CS腎移植MPACS+CYCIVIgCSSMYC+CSWG(誘導緩解)CYC+CSMTX+CS(局限性)PEXTMP+SMZAZAMYCIVIgWG(維持治療)AZA+CSMTX+/-CSCYC+CSTMP-SMZMYCCyALefWG（復發）CYC+CSIVIgAnti-CD4/CD52TNF-a拮抗劑Anti-CD20ANCA有關性血管炎治療誘導緩和——原則治療（激素+CTX）維持治療——CTX、Aza、MTX44在使疾病緩和方面，CTX沖擊治療優于持續給藥感染發生率低復發率兩者無明顯差異終末期腎衰竭或死亡方面兩者無明顯差異Kirstendecoroot，etal.NephrolDialTransplant()16:~2027CTX沖擊治療ANCA有關性血管炎的療效

及不良反應（與口服比較）45KirstendeGroot,etal.NephrolDialTransplant()16:-202746KirstendeGroot,etal.NephrolDialTransplant()16:-202747KirstendeGroot,etal.NephrolDialTransplant()16:-202748治療反應不佳的因素(n=334)女性，抗Proleinase-3水平，肌酐↑，腎病理示慢性積分增高Hoganetal.AnnalsofInternalMed.;143:621-631復發預測因素抗Proleinase-3水平，肺累及，上呼吸道累及5051523例體現為ANCA-PR3升高，分別為96、88和89U/L（平均914.36U/L，正常參照值5U/L），在分別免疫吸附治療5次、4次和5次后下降至16.8、21和28U/L（21.935.66U/L），下降明顯（p=0.006）.1例體現為ANCA-MPO升高，免疫克制治療前為11U/L（正常參照值5U/L），經4次治療后抗體水平降至正常范圍（2.4U/L），下降明顯。免疫吸附治療ANCA有關新月體腎炎53免疫吸附治療時患者抗體水平變化狀況ANCA-PR3水平（U/L）GBM抗體水平（U/L）54Rituximab（抗CD20）治療難治性WG措施：375mg/m2/weekx4成果：10例病人所有緩和六個月內完全停用激素隨訪1年，1例復發ANCA↓，CRP↓，ESR↓，IgM↓KarimaA,etal.Ajrccm;10.1355B細胞在ANCA有關性血管炎

發病機理中的作用抗原提純功能體現co-stimulatory分子產生細胞因子調整樹突狀細胞，T細胞的分化及激活產生自身抗體56TNF-a拮抗劑（infliximab)治療ANCA有關性血管炎5758Etanercept聯合原則治療WG

——雙盲、安慰劑對照治療方案：原則治療CTX：2mg/kg/d局限性WG：MTX15-25mg/w激素減量6個月中停用激素3-6個月內如病情緩和，停用CTX，改用MTX（維持12月），隨即劑量每月減2.5mg如病人肌酐超過2mg/dl，改用Aza2mg/kg/d，12個月后每月減25mg59成果60結論原則治療能使少數病人持久緩和Etanercept不能提高原則治療的療效雖然用短療程的CTX亦可導致嚴重不良反應6139例患者均予以強的松1mg/kg治療4—6周，同步予以CTX0.1--0.2mg/d口服或0.6—1.0g/月靜滴6—12個月癥狀及試驗室指標緩和后予以硫唑嘌呤，羥基氯喹，MTX，驍悉等口服6例復發患者中有2例為單用激素治療，未用免疫克制劑；4例患者自行停藥而致復發39例ANCA有關性血管炎患者的治療6239例ANCA有關性血管炎患者的愈后39例ANCA有關性血管炎死亡病例分布39例ANCA有關性血管炎死亡病例原因分析N（%）1年內〉1年活動性血管炎7（19）70感染12（32）66惡性腫瘤3（8）03心血管疾病13（35）49腎功能不全2（5）02總數371720Slotetal:SurvivalinPR3-ANCAassociatednephritis.KidneyInternational;63:670-677ANCA有關血管炎及預后原因RR95%（I）P值一年內死亡診斷時的年齡（每增加1年）1.101.04-1.160.001診斷時需透析3.581.01-12.70.05CRP水平（每增加1mg/L)1.011.00-1.020.045一年以后死亡（n=68)診斷時的年齡（每增加1年）1.091.03-1.150.002男性5.751.25-26.50.025需繼續透析4.151.43-12.00.009Slotetal:KidneyInternational;63:670-677與死亡有關的危險原因小結ANCA有關性血管炎并不少見，死亡率較高認識ANCA有關性血管炎的臨床特性對初期非常關鍵ANCA陽性有助于診斷，但陰性不能排除ANCA有關性血管炎糖皮質激素加上環磷酰胺是誘導緩和的原則治療方案減少復發，防治感染（如合用SMZco是減少死亡率的關鍵68巨細胞動脈炎(GiantCellArteritis,GCA)與風濕性多肌痛(PolymalgiaRheumatica,PMA)概述：流行病學：9.3/100,000（總人口）28.6/100,000（>50歲）女：男＝2－3：1好發年齡>50歲病理：顳A活檢對診斷GCA是必須的，為局灶，節段性血管炎癥，血管壁淋巴細胞浸潤，可伴肉芽腫，愈合期為內脈纖維化，中層疤痕形成臨床類型：1)頭顱體現為主2)PMR為主3)頭顱＋PMR69臨床特性頭顱部癥狀：頭痛，觸痛，顳動脈腫，顳合關節間歇性跛行PMR癥狀：對稱性肩帶肌及髖帶肌疼痛，伴僵硬眼動脈受累：視力，復視，失明全身癥狀：發熱，乏力，消瘦7071巨細胞動脈炎診斷原則

發病年齡50歲頭痛顳動脈異常血沉50mm/h顳動脈活檢顯示異常72風濕性多肌痛鑒別診斷

惡性腫瘤骨髓瘤，白血病或淋巴瘤轉移性癌風濕性多肌痛

巨細胞動脈炎關節病頸椎OA，RA，結締組織病

73

肌肉疾病多肌炎，皮肌炎感染病毒，細菌代謝性疾病甲減，代謝性骨病其他纖維肌痛癥，Parkinson‘s病風濕性多肌痛鑒別診斷（續）74

治療GCR：激素pred,60mg/d+MTX

抗血小板制劑PMR：15mg/d75多發性大動脈炎（TakayasusArteritis）概述：病理：急性期：肉芽腫性全層動脈炎，伴有巨細胞，中彈力層斷裂，內膜，外膜纖維化，與GCA無法鑒別臨床特性：1)無癥狀2)輕度3)重癥分型：頭臂型重腎動脈型混合型*可為FO