非酒精性脂肪性肝病診治進展解放軍第三○三醫院梁仲惠脂肪肝目前已經出現超越病毒性肝病的趨勢，是二十一世紀肝病領域面臨的新挑戰；非酒精性脂肪肝對動脈硬化的意義強于對肝硬化的意義；非酒精性脂肪肝已成為消化、內分泌、營養、心血管等多學科共同關注的焦點。這次醫院體檢我脂肪肝了！郁悶呀！！

Metoo！！臨床現狀第一：肝外惡性腫瘤死亡第二：冠心病第三：肝病非酒精性脂肪肝臨床死因排序非酒精性脂肪肝并非良性病變！一、定義與類型二、疾病流行病學三、病理生理機制四、國內外相關指南五、臨床相關診斷六、臨床綜合治療主要內容一、定義與類型定義和類型

定義：

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：

是一種與遺傳易感、熱量過剩、腸道微生態失衡、胰

島素抵抗和氧化應激等因素密切相關的復雜的疾病。是以肝組織病理學改變與酒精性肝病（ALD）相類似但

無過量飲酒史的臨床病理綜合征。肝內TG儲積>肝濕重的5%，>30%的肝實質細胞出現脂變。分類非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）非酒精性脂肪性肝炎(NASH)NASH肝硬化隱源性肝硬化定義和類型二、疾病流行病學隨著肥胖和代謝綜合征的流行，NAFLD已成為發達國家和地區慢性肝病和肝臟酶學異常的首要原因，并且越來越多的慢性乙型肝炎患者合并NAFLD。美國NAFL患病率高達25％NASH患病率高達5％中國成人NAFLD患病率增長迅速，部分地區患病率高達30％流行病學范建高,朱嬋等.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療進展.

ChinJHepatol,February2016,V01.24,No.2：81-84歐美等西方發達國家：

普通成人患病率：NAFLD：20-33%

，其中NASH：10-20%肝硬化：2-3%。

肥胖癥患者患病率:NAFLD：60-90%，其中NASH：20-25%

肝硬化：2-8%。

II型糖尿病：NAFLD：28-55%。

高脂血癥患者：NAFLD：27-92%。亞洲國家：

中國（上海、廣州、香港）：成人患病率在15%左右。有研究顯示在兒童人群中NAFLD的患病率為2.6%-9.6%。

2000年我國教育部，衛生部等五部委聯合組織的全國學生肥胖調查結果，城市7一12歲學生肥胖率為12%，另一項對100名10一14歲肥胖兒童檢查統計資料表明，脂肪肝檢出率達18%，因此，估計我國兒童脂肪肝的患

病率為2%-4%。

總體而言，與成人相比，兒童NAFLD的患病率相對較低。發病率呈上升趨勢，且具低齡化特征范建高,朱嬋等.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療進展.

ChinJHepatol,February2016,V01.24,No.2：81-84NAFLD進展很慢,隨訪10～20年肝硬化發生率低(0.6%～3%),而NASH患者10～15年內肝硬化發生率高達15%～25%

。NASH和進展性肝纖維化的危險因素：年齡>50歲、肥胖(特別是內臟性肥胖)、高血壓、II型糖尿病、ALT增高、AST與ALT比值>1以及血小板計數減少等指標。疾病進展可逐漸演變肝硬化、肝癌三、病理生理機制脂肪組織分解的脂肪酸食物中的碳水化合物在肝臟合成脂肪酸食物中的脂肪60%25%15%肝臟β-氧化提供能量合成甘油三酯形成低密度脂蛋白或極低密度脂蛋白儲存在脂肪組織正常脂肪在肝臟中的代謝“第一次打擊”—脂肪在肝臟蓄積

還有很多細胞因子幫兇:瘦素、脂聯素、腫瘤壞死因子、細胞色素P450基因、脂肪酸轉運蛋白基因、解偶聯蛋白基因胰島素抵抗是“第一次打擊”的始作俑者胰島素抵抗代謝產物高胰島素血癥脂肪酸增多脂肪在肝臟蓄積脂肪分解“第二次打擊”—氧化應激與脂質過氧自1998年，“二次打擊”學說被Day等提出；第二次打擊主要為氧化應激導致的脂質過氧化損傷及其異常細胞因子的作用致肝臟炎癥和纖維化。甘油三酯的過量儲積，FFA在線粒體的大量氧化產生過多的超氧陰離子和活性氧(ROS)ROS與多價不飽和脂肪酸結合，引起脂質過氧化，產生丙二醛(MDA)和β一羥化壬烯(HNE)促進TNF—αt和轉化生長因子β生成，加重炎癥壞死，激活肝星形細胞轉變為成肌纖維細胞，促進膠原合成，從而參與肝纖維化發生。HNE和MDA可水解ApoB一100，減少甘油三酯轉變為VLDLROS可損傷線粒體導致繼發性β氧化途徑受損進一步促進肝細胞脂肪變性NAFLD預后相關NAFLNAFLD的肝病預后取決于肝組織學特征。NASH肝纖維化肝硬化伴有？不伴有？？了解NAFLD臨床特征和自然轉歸，早期識別出NASH特別是合并進展期肝纖維化和心血管疾病的高危患者，通過多學科協作和積極的治療干預，改善NAFLD患者的預后。脂肪性肝病的發病機制——二次打擊學說胰島素抵抗高胰島素血癥瘦素抵抗FFA產生↑FFA氧化↓TG運輸↓1sthit正常肝臟脂肪變性2ndhit

炎癥、纖維化(NASH)氧應激↑脂質過氧化↑TNF-α（內毒素）↑TGFβ

↑瘦素↑FFA產生↑

Multi-hits?!四、國內外相關指南美國指南：2012年2月22日（AASLD）（ACG）（AGA）

《Hepatology》2012世界胃腸病學組織（WGO）指南:（JClinGastroenterol.

2014Jul;48(6):467-73.

）

日本指南：2015年2月日本胃腸病學會(JSGE)

NAFL\NASHNAFLD的國際指南20世紀90年代中后期，我國開始出現一些有關脂肪肝的流行病學調查、臨床病例報導和動

物實驗研究，但它真正引起我國醫學界普遍關注是在2000年之后。2001年，起草了《中國非酒精性脂肪性肝病診斷標準》（草案）;2002年，全國脂肪肝和酒精性肝病組修改《診斷標準》草案；2003年《中國非酒精性脂肪性肝病診斷標準》正式制定；2005年，第二屆全國脂肪肝和酒精性肝病專題學術研討會召開;2006年，中華肝病學會和脂肪肝酒精性肝病學組制定了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》;2010年，中華肝病學會和脂肪肝酒精性肝病學組修定了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》;2014年6月，中華醫學會第三屆肝病與代謝學術會召開；2015年6月26～6月27日，中華醫學會第四屆肝病與代謝學術研討會在上海召開中國NAFLD紀事五、臨床相關診斷（1）無飲酒史或飲酒量男性每周＜140g，女性每周＜70g；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導

致脂肪肝的特定疾病；（3）有體重超重和（或）內臟性肥胖、血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代

謝綜合征相關組分；（4）血清轉氨酶和GGT水平有或無輕至中度增高，（小于5倍正常值上限），

通常以ALT增高為主；（5）肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準；（6）肝活體組織檢查組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。臨床上，凡具備下列第1～4項和第5或第6項中任何一項者即可診斷為NAFLD：NAFLD臨床診斷標準肝功能檢查、糖代謝指標、脂代謝指標促炎狀態、促凝狀態

血管內皮功能異常氧應激相關指標自身抗體排除項目：病毒學指標、其他代謝內分泌異常等NAFLD的實驗室檢查NAFLD診斷的金標準

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肝活組織檢查：肝活組織檢查有利于準確了解疾病的分級和分期，判斷疾病的進展和預后患者；大部分NAFLD患者可通過無創方法進行診斷和分期診斷NASH和肝硬化具有重要的預后和管理意義首次肝活組織檢查存在NASH是肝纖維化發生發展的主要預測因素；進展性肝纖維化則是肝臟相關不良轉歸的決定因素；NAFLD的診斷與評估肝活檢指征：經常規檢查和診斷性治療仍未能明確診斷的患者；有進展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學肝硬化證據者；入選藥物臨床試驗和診斷試驗的患者；由于其他目的而行腹腔鏡檢查(如膽囊切除術、胃捆扎術)的患者；患者強烈要求了解肝病的性質及其預后。NAFLD

的病理學診斷NAS積分(0~8分）0分1分2分3分肝細胞脂肪變＜5％5%～33％34％～66％>66％小葉內炎癥(20倍鏡計數壞死灶)無<2個2～4個大于4個細胞氣球樣變無少見多見NAS為半定量評分系統而非診斷程序NAS<3分可排除NASH，NAS>4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規定不伴有小葉內炎癥、氣球樣變及纖維化但肝脂肪變>33％者為非酒精性單純性脂肪肝，脂肪變達不到此程度者僅稱為肝細胞脂肪變。NAFLD

的半定量評分系統NASH

：GGT↑

60-70%，ATL↑40-50%，AST↑20-30%,線粒體AST、AST/ALT(AAR)↑更有意義美國NHANES-III：15676人調查，69％的轉氨酶增高主要與NAFLD及MS有關，單純性FL也可出現ALT增高NASH患者ALT增高通常小于3ULNALT、AST增高是肝細胞損傷的體現。GGT增高與肝細胞損傷及修復相關，GGT持續增高為IR的獨立危險因素常規血清學診斷:

ALT、AST、GGT診斷意義NAFLD

的無創性診斷成纖維細胞生長因子(fibroblastgrowthfactor21，FGF21)FGF21是主要在盱臟產生的具有類激素作用的細胞因子，對維持糖脂代謝穩態發揮著有益作用；NAFLD／NASH中FGF21水平增加，血清中高FGF21濃度還成為獨立預測NAFLD的一個有效值；FGF21參與調節脂肪酸的活化和氧化影響脂肪變性和纖維化進程NAFLD

的無創性診斷特殊血清學診斷細胞角蛋白18(cytokeratin，CK）近期CK-18片段這一細胞凋亡標志被認為具有臨床應用前景；發現血液中CK-l8片段水平與肝細胞凋亡程度密切相關。用于診斷NAFLD，NASH中敏感性和特異性分別達到88％和89％。CKl8M30和CKM65兩種生物標志物都能從健康人群中顯著區別不同纖維化分期，可以將單純性脂肪變性與健康正常組區分開。前沿血清學診斷NAFLD

的無創性診斷

FLI指數：脂肪肝指數常規體檢：身高、腰圍及靜息血壓血液生化檢查：空腹血糖、空腹胰島素，甘油三酯，總膽固醇、

高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。肝臟酶學：ALI、AST、GGT等指標

FLI在綜合評估NAFLD中的價值：具有較高的靈敏度和特異度

FLI≥30作為NAFLD診斷的切點具有較好的應用價值

FLI≥40作為切點具有最高的靈敏度及特異度

FLI≥60的人群更適合進行相關健康宣教及生活方式干預

FLI<30可基本排除NAFLD的診斷NAFLD

的FLI指數診斷工具缺點特點超聲CT超聲和CT都不具備區分單純性脂肪肝和NASH的能力。CT的放射性限制了對兒童的使用及其對疾病的動態觀測。便宜，運用最廣泛的檢查方法；圖像表現為肝實質內回聲增強，敏感度60％～94％，肝脂肪變程度<30％超聲難以檢出。MRI檢測不能提供纖維化分期情況可較好地評估肝臟脂肪性變性程度，并且和病理學有很好的相關性。對于較小程度的肝臟脂肪性變檢測，MRI要優于B型超聲。磁共振波譜分(MRS)受呼吸運動影響；幽閉恐懼癥和植入設備的存在也是使用方面的限制；花費高和難以普及。一種準確的方法評估脂肪變性；不受操作者影響和快速檢查；夠檢出5％以上的肝脂肪變，準確性接近100％，NAFLD

的影像學評估診斷工具缺點特點瞬時彈性超聲基于振動控制瞬時彈性成像技術來測量肝臟的彈性值以評估肝纖維化及肝硬化的程度，目前廣泛應用于慢性丙型肝炎，慢性乙型肝炎，膽汁淤積性肝病和NAFLD中引起的進展期纖維化和肝硬化。在鑒別肝纖維化中較APRI、FIB-4、NFS和BARD評分中有更高的精確性。受控衰減參數(CAP)受人體質量指數(BMI)和皮膚至肝包膜距離(SCD)等因素的影響；難以區分中度肝脂肪變與重度脂肪變；如果肝脂肪變輕微，計算機化體層攝影(CT)不能大幅提高診斷的敏感性，花費增加且暴露于輻射。是一種無創性檢測肝內脂肪變性的很有潛力的工具，具有容易測量、獨立實施以及纖維化評估同時進行等優點；能夠定量程度較輕的肝脂肪變，準確區分輕度脂肪變與中重度脂肪變；NAFLD

的影像學評估六、臨床綜合治療以基本治療為主，藥物治療為輔，肝移植為終末期肝病替代原則。防治其相關危險因素逆轉NAFLD病變，防止NASH進展為肝硬化、經末期肝病和肝癌阻止或改善與IR和MS有關的終末器官病變延長患者生命并提高其生活質量NAFLD治療的原則與宗旨飲食蛋白質20%,碳水化合物≥50%,脂類≤30%(7%~10%為SFA)熱量減少500~1000kcl/d以期減重0.5~1kg/w運動中度以上活動60分/d,每周至少5天以每間隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分/d,騎自行車或游泳45~60分/d,可代替步行以期減少熱卡400kcl/d,促進減重

Bellentani2008美國NIH及DHHS/ADG對飲食和運動的推薦方案胰島素增敏劑：二甲雙胍,噻唑烷二酮減肥藥：

orlistat（舒爾佳奧利司他）,Sibutramine,Rimonabant（西部曲明、利莫納班）調脂藥：Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FA降壓藥：Sartanicagents抗氧化劑/細胞保護劑PPC,UDCA,VitE,VitC，甘草酸制劑，NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺抗炎細胞因子PTX，Infliximab(在AH中有臨床研究報告)腸道微生態調整劑Problotics（益生菌）NAFLD對因的藥物治療二甲雙胍聯合雙環醇或維生素E治療合并糖調節受損和轉氨酶升高的NAFLD患者的臨床試驗結果滿意。美國NAFLD診療指南推薦：皮格列酮和維生素E治療肝活組織檢查證實的無糖尿病的NASH患者，然而這些藥物并不能改善肝纖維化，并且長期治療的效果和安全性令人擔憂。法尼酯x受體激動劑奧貝膽酸可以改善NASH患者肝脂肪變、炎癥和纖維化，但有皮膚瘙癢和誘發血脂紊亂等不良反應。盡管不少有前景的治療藥物被試用于NASH患者，但均未被證實對50％以上的患者有效，至今尚無一種藥物得到美國食品與藥品管理局的批準用于治療NASH。聯合使用胰島素增敏劑保肝抗炎抗肝纖維化藥物當前NASH和肝纖維化治療的新方向抗炎保肝是NAFLD綜合治療的重要內容之一；[1]NAFLD患者接受基礎治療并輔以抗炎保肝藥物治療以阻止其肝病進展；[2]NASH/進展性肝纖維化的高危人群,難以長期堅持基礎治療的患者，輔助使用抗炎保肝意義重大；[3]指南推薦：基礎治療過程中出現血清轉氨酶增高者，輔助使用抗炎保肝藥[4]抗炎保肝輔助NAFLD治療的必要性曾民德.重視費酒精性脂肪性肝病的綜合處理[J].內科理論與實踐,2008,3(1):1-4.田艷麗,陸倫根.保肝藥在脂肪性肝病治療中的地位[J].臨床肝膽病雜志,2010,26(3):253-254.施軍平,范建高.保肝抗炎藥物在非酒精性脂肪性肝病治療中的作用[J].世界臨床藥物,31(9):526-529.中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486.抗炎保肝藥物能修復生物膜；拮抗氧化應激及(或)脂質過氧化;具有抗凋亡、抗炎及抗纖維化等作用，從而阻止肝病進展，減少肝硬化和肝功能衰竭的發生。抗炎保肝藥物可有效防治肝炎和纖維化施軍平,范建高.保肝抗炎藥物在非酒精性脂肪性肝病治療中的作用[J].世界臨床藥物,2010,31(9):526-537.保肝抗炎藥

甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、雙環醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等；指南建議

根據疾病活動度和病期及藥物效能和價格合理選用，選用1-2種中西藥，療程通常需6-12個月。指南推薦的保肝抗炎藥物中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-486.甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識（2016版）高遷移率蛋白族1（HMGB1）是已知炎癥反應中的核心作用蛋白；甘草酸制劑通過抑制HMGB1發揮抗炎作用；甘草酸還通過PLA-2/花生四烯酸與NF-κB等通路發揮抗炎作用。18-β甘草酸抗炎保肝治療的分子機制18-β甘草酸制劑類醛固酮樣不