GMP認證檢查中關鍵設備及工藝的驗證

國家藥品監督管理局藥品認證管理中心梁之江主任藥師2002年9月GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動，它涉及到GMP的各個要素。通過驗證要證明在藥品生產和質量管理中與其有關的機構與人員、廠房與設施、設備、物料、衛生、文件、生產工藝、質量控制方法等是否達到了預期的目的。驗證的定義GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

保證藥品的生產過程和質量管理以正確的方式進行，并證明這一生產過程是準確和可靠的，且具有重現性，能保證最終得到符合質量標準的藥品。驗證的目的GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

指在完成廠房、設施、設備的鑒定和質控、計量部門的驗證后，對生產線所在生產環境、工藝裝備的局部或整體功能、質量控制方法及工藝條件的驗證，確證該生產過程是有效的，且有重現性。藥品生產過程驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

1、空氣凈化系統；

2、工藝用水系統；

3、生產工藝及其變更；

4、設備清洗；

5、主要原輔材料變更。無菌藥品生產過程驗證內容增加：

1、滅菌設備；

2、藥液濾過及灌封（分裝）系統。驗證內容GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

1、制藥設備的作用藥品生產工藝是以制藥設備為支撐的，制藥設備是制藥企業實施GMP的硬件的重要部分，直接影響GMP的貫徹實施。

設備的驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

2、設備驗證的作用驗證是用文字證明一臺設備或一項工藝，能高度可靠并始終如一地生產出具有某種預定質量的產品。制藥設備的驗證，提供了工藝能高度可靠地生產出符合質量標準的藥品的保證。設備的驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

3、制藥設備（又稱制藥裝備），包括：

*原料藥機械及設備；

*制藥機械及設備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液劑、霜劑、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機等）；

*制藥工藝用水系統設備；

*藥品檢驗設備；

*藥用包裝機械設備；

*與制藥設備連用的計算機系統；等等。設備的驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

4、什么是關鍵設備?

在制藥生產工藝中，與藥物直接接觸的設備，應視為關鍵設備；制藥工藝用水設備是制藥工藝的重要組成部分及必要的技術支撐，也應視為關鍵設備。設備的驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

5、新設備在投產前須進行：設備安裝確認、運行確認、性能確認。對于所有已經確定的操作參數，能明確和準確地由在線檢查和成品化驗加以鑒定，保證設備能在正常運轉范圍內達到規定的要求。設備的驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

6、設備驗證應注意的幾個問題：（1）設備驗證應納入制藥企業整個驗證計劃中；（2）對不同設備應詳細地制定不同階段的驗證方案；（3）根據設備的特性，制定再驗證周期；（4）設備大修后，對影響產品質量的關鍵部位進行再驗證。

（5）驗證文件及記錄作為驗證檔案，歸檔保存。設備的驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

1、根據《規范》要求，更換品種時，要認真按清潔規程對設備、容器等進行清潔和消毒。生產設備清潔是從設備表面（尤其是直接接觸藥品的內表面及各部件）去除可見和不可見物質（活性成分、輔料、清潔劑、潤滑劑、微生物及環境污染物等）的過程。為評價設備清潔規程的效果，要進行清潔驗證。示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

2、驗證目的：采用化學分析和微生物檢測方法檢查按清潔規程清潔后，設備上殘留的污染物量是否符合規定的限度標準，避免更換品種時，因設備清洗不徹底殘留物對下一個生產藥品造成污染，從而有效地保證藥品質量。示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

3、設備清潔規程（見SOP相關內容）。

4、驗證指標：（1）化學指標：前一品種殘留量少于其日劑量的0.001。一般污染不超過1×10-5

（即10ppm）可見的殘留量痕跡。（2）微生物指標：菌落數≤50個/棉簽（300，000級潔凈區）。示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

5、取樣部位：接觸物料最多的部位及最不易清潔的部位（如高速混合制粒機：內側壁、頂蓋內壁、攪拌槳、制粒刀等）。示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

6、取樣及樣品處理

用棉簽擦拭法取樣。用含有乙醇（水、生理鹽水）的脫脂棉簽擦拭25cm2

區域面積，做微生物檢查應先將鑷子、棉簽消毒滅菌，用鑷子取棉簽沾無菌生理鹽水，用4個棉簽共擦拭取樣

100cm2

；做化學檢查在每個部位取3個樣，計算平均值。

示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

6、取樣及樣品處理微生物檢測：將取樣的4個棉簽放于

20ml無菌生理鹽水中，用超聲波洗滌2

分鐘，取洗滌水進行微生物限度檢查。化學檢測：將棉簽用乙醇（水）稀釋溶解、過濾，配制定量濃度后用紫外分光光度計測定吸收度，但同時要做空白試驗校正。示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

7、對不同產品制定不同的分析方法（1）尋找該產品的最大紫外吸收波長；（2）作直線，進行回歸分析：配置一系列不同濃度溶液，分別測定吸收度（以濃度為橫坐標，以吸收度為縱坐標）。（相關系數γ＞0.99）。（3）重復操作檢驗方法回歸率試驗。示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

8、驗證實施產品生產結束后，按該設備清潔規程清洗后，按取樣部位及方法的要求取樣檢測。

9、驗證結果微生物項目＜50CFU/棉簽；化學項目＜100μg/25cm2。

示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

10、結論符合限度指標。該設備清潔后，可避免前一產品對后一產品的污染，可保證藥品質量，予以確認。

驗證小組成員簽字。示例—

設備清洗驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

1、驗證項目名稱：旋轉式壓片機設備驗證。

2、驗證目的：通過對旋轉式壓片機設備的安裝、性能的確認，作出該設備能適應工藝的評估。示例—

旋轉式壓片機驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

3、設備驗證（1）予確認：對照設備說明書，考查該設備的主要性能參數是否適合生產工藝、維修及清洗等要求。予確認的主要考慮因素：

設備性能如速度、裝量范圍等；符合GMP要求的材質；便于清洗的結構；設備零件、計量儀表的通用性和標準化程度；合格的供應商。示例—

旋轉式壓片機驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

（1）予確認：設備驗證的確認內容：裝配質量、整機裝配情況、產品包裝、包裝箱及箱內物品。（2）安裝確認：包括計量和性能參數的確認，確定該設備在規定的限度和承受能力下能正常持續運行。示例—

旋轉式壓片機驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

安裝確認的主要考慮因素：

設備的規程是否符合設計要求；設計上計量儀表的準確性和精確度；設備安裝的地點；設備與提供的工程服務系統是否匹配。安裝確認的內容：

機器安裝情況；環境情況；空氣潔凈度；輔助設施配套情況；機器調試情況；物料流量、壓力、充填、片厚、速度調節裝置；機器空運轉試驗；空運轉狀況；儀器儀表工作狀況。

示例—

旋轉式壓片機驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

(3)運行確認:在完成設備安裝確認后,

根據草擬的標準操作規程對設備的每一部分及整體進行足夠的空載試驗,來確保該設備能在要求范圍內準確運行并達到規定的技術指標。運行確認的主要考慮因素：標準操作規程草案的適用性；設備運行參數的波動性；

儀表的可靠性（確認前后各進行一次校驗）；設備運行的

穩定性。示例—

旋轉式壓片機驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

運行確認的主要內容：

性能指標；最大工作壓片力；最大壓片直徑、產量；最大片劑厚度；最高轉速不低于額定轉速的95%；軸承在傳動中的升溫；空載噪音；液壓系統；片劑成品指標、外觀、厚度、硬度；片重差異；電器安全指標；電器系統絕緣電阻、耐壓試驗、接地電阻；調節裝置的性能；物料流量調節裝置；壓力、充填、片厚、速度調節裝置；安全保護裝置性能；壓力、電流過載保護裝置；故障報警裝置；壓片工作室狀況；技術、工藝文件；技術圖紙等。示例—

旋轉式壓片機驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

（4）性能確認：在運行試驗穩定的情況下，對資料匯總、分析后，報請有關領導審批同意，進行性能確認。用空白顆粒模擬實際生產情況進行試車。性能確認的主要考慮因素：

進一步確認運行確認過程中考慮的因素；對產品物理外觀質量的影響，如片面、重量差異、顏色均勻度等；對產品內在質量的影響，如溶出度（或釋放速率）、含量、含量均勻度等。示例—

旋轉式壓片機驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

性能確認的主要內容：

片劑質量、外觀、厚度、硬度；片重差異；運行質量；吸粉質量；充填質量；運轉質量；操作質量；維護保養情況；清洗情況；裝拆情況；保養情況。示例—

旋轉式壓片機驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

注射劑是注解注入人體的一種制劑，對質量有特殊要求，除應具有制劑的一般要求外，還必須符合如下要求：

1、無菌；2、無熱原；3、澄明度；

4、安全性；5、滲透性；6、pH值；

7、穩定性。示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

小容量注射劑設備驗證：對于新設備要從訂購到正式使用與其他劑型的設備一樣分為予確認、安裝確認、運行確認和性能確認四個階段。對于原有設備的再驗證或經過檢修更換部件后的僅需運行確認和性能確認，其重點是性能確認。示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

小容量注射劑常用的主要設備有：洗瓶機、過濾器、灌封機和滅菌設備。在進行生產工藝驗證前，必須首先進行設備驗證，以保證生產正常進行，從而保證產品的質量。示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

1、洗瓶系統驗證的主要內容：（1）洗瓶水的澄明度（微粒檢查）是否符合注射用水的澄明度的要求；（2）壓縮空氣的塵埃微粒及潤滑油是否符合100

級潔凈級別的要求；（3）干燥箱或隧道式烘箱空載、負載熱分布及熱穿透試驗是否達到生產要求；（4）安瓿玻璃瓶灌封注射用水振搖后得到的水樣，檢查澄明度及無菌情況是否符合要求。示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

2、過濾器驗證的主要內容：（1）濾棒孔徑大小及濾速；（2）垂熔玻璃濾器孔徑大小；（3）微孔薄膜濾器的發泡點（壓力保持試驗）及微生物挑戰試驗（生物指示劑試驗）。示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

3、灌封機系統驗證的主要內容：（1）灌封機藥液灌裝量差異是否符合要求？灌裝速度應符合生產要求，且無濺壁現象；（2）惰性氣體純度在99.9%以上；（3）安瓿空間充惰性氣體后，殘氧量應達到設計要求。

示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

4、滅菌設備驗證的主要內容：（1）予確認：裝量多少、滅菌過程中腔室不同位置的升溫情況、溫度記錄系統的靈敏度和可靠性。

示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

4、滅菌設備驗證的主要內容：

（2）安裝確認：安裝條件是否符合生產廠商的要求；環境是否符合GMP的要求；電源、真空系統、壓縮空氣檢漏系統是否與設備匹配；各種附件和備品的規格型號是否核對登記并符合使用要求；計量儀表是否經過校驗（測溫元件及記錄儀必須校驗）；非關鍵儀表是否有適當說明；使用說明和維修說明書是否按規定歸檔。示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

4、滅菌設備驗證的主要內容：

（3）運行確認：按操作規程操作時運行正常；真空系統、壓縮空氣系統是否存在跑冒滴漏現象；飽和蒸汽通道管路、排氣管應暢通去阻；滅菌柜運行所需的各種操作規程已制定或已有草案。示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

4、滅菌設備驗證的主要內容：

（4）性能確認：熱分布試驗；熱穿透試驗。

5、驗證報告：上述各項工作結束后，將得到的數據和記錄進行整理，對確認的內容進行評價，得出驗證結論。示例—小容量注射劑的設備驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

1、工藝驗證的定義：工藝驗證又稱過程驗證，是指與藥品生產有關的工藝過程的驗證。

《藥品生產質量管理規范》（1998年修訂）附錄一中強調了“生產工藝及其變更”是藥品生產過程驗證的必須包括的內容。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

2、常見的驗證方式：根據產品工藝的要求以及原輔料變更、設備工藝變更等均需經過驗證的規定，可以分為四種類型：（1）前驗證：正式投產前的質量活動，是指在該工藝正式投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證；工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

2、常見的驗證方式

（2）同步驗證：生產中在某項工藝運行的同時進行的驗證。從工藝實際運行過程中獲得的數據來確立文件的依據，以證明某項工藝達到了預定要求的活動；（3）回顧性驗證：用歷史數據的統計分析為基礎，證實正式生產工藝條件使用性的驗證。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

2、常見的驗證方式

（4）再驗證：一項工藝、一個過程、一個系統、一個設備或一種材料經過驗證并在使用一個階段以后進行的驗證，證實已驗證的狀態沒有發生飄移。關鍵工序需要定期進行再驗證。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

3、影響藥品質量的因素：符合《規范》要求的生產條件（包括廠房和設備；合理的工藝處方；嚴格的質量標準和準確的檢驗方法；而生產過程的工藝驗證卻是保證工藝重現性與穩定性的有效手段。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

4、工藝驗證項目的確定：根據具體產品的劑型及工藝要求來確定，采用科學、切合實際的驗證方法，制定合理的驗證標準。如：對無菌藥品類，產品的滅菌、除菌過濾、設備的在線清洗和滅菌、內包裝材料清洗和滅菌、無菌灌封等的可靠性和與有效性是工藝驗證的必選項目；而非無菌藥品類（特別是固體制劑），設備的清洗工藝驗證是防止更換品種時發生交叉污染，保證產品質量的主要驗證內容。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

5、工藝驗證研究中考慮的因素：

分析化驗規程、儀器校準、重要的支持系統、操作人員的資格（素質）、原輔料和包裝材料、設備、設施、生產場所（環境）及產品實際等。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

6、工藝驗證的側重點：

在無菌藥品的各個劑型的工藝驗證中，滅菌工藝的驗證是重要的工作部分，而滅菌工藝又依托于滅菌設備，因此，滅菌設備的驗證又是滅菌工藝驗證的另一個重要的工作內容。對非無菌藥品，設備清洗的工藝驗證，是保證更換品種時不發生交叉污染，保證產品質量的重要工作部分。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

7、小結工藝驗證的內容：在藥品生產過程中，以下各方面需要進行工藝驗證，并在檔案中有記錄：

（1）一些主要的生產與步驟，即對中間體產品或成品的質量要求及特性能造成差異的生產工序、設備、分析方法等。要用數據控制生產工序，使其處于正常狀態，使產品符合設計要求。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

7、小結工藝驗證的內容：

（2）對一切新的工藝處方和方法或者改動老工藝時，應連續進行監測、檢查，證明該工藝符合原要求，進行再驗證。（3）驗證工作要按照已確定的方法進行并有詳細記錄。對所有劑型的產品都要收集足夠的數據，保證驗證工作的準確性。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

7、小結工藝驗證的內容：

（4）對新引進的設備及儀器啟用前，要驗證其是否達到原設計的技術參數。（5）在同時使用數臺設備生產同一批號的同一產品時，要驗證幾臺設備是否具有同一性能。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

7、小結工藝驗證的內容：

（6）要經常檢查各級人員是否能遵守規定的生產和質量檢驗規程，對操作人員要驗證其操作的正確性。（7）主要原材料供應渠道發生變化時，要重點驗證是否符合原制定的質量標準。（8）稱量、測量、化驗和記錄設備應按照規定的方法定時校正，并保持校正記錄。工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

1、粉碎工序：（1）驗證項目：速度、型號、篩目、條件（2）評估項目：松密度、時間

2、予混合工序：（1）驗證項目：轉速、混合時間（2）評估項目：水分、含量示例—片劑工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

3、制粒工序：（1）驗證項目：攪拌條件及時間、干燥溫度及時間、粘合劑濃度及用量（2）評估項目：水分、篩目分析、松密度工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

4、總混合工序：

（1）驗證項目：時間及不同取樣點（2）評估項目：含量均勻度、水分、粒度分布、松密度、色澤均勻度

5、壓片工序：

（1）驗證項目：轉速、壓力、壓片時間、每15分鐘取樣一次共5小時（2）評估項目：外觀、片重差異、厚度、硬度、溶出度、含量、脆碎度

工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

6、包衣工序：

（1）驗證項目：鍋速、溫度、噴射速率、包衣液濃度及用量、手工加料量加料間隔（2）評估項目：片面、片重差異、溶出度

7、包裝工序：（1）驗證項目：裝瓶、轉速、時間、溫度、濕度

（2）評估項目：外觀、裝量差異、含量、溶出度（或釋放速率）工藝驗證GMP認證檢查中關鍵設備及工藝

1、洗瓶工序：

（1）驗證項目：洗瓶水澄明度;壓縮空氣（微粒、潤滑油）;干燥箱或隧道式干燥器;安瓿或玻瓶（2）評估項目：微粒檢查符合注射用水要求;100級潔凈級別要求;按設備驗