不止抗炎減肥，AMPK的功能還有“一籮筐”（源自3篇Nature子刊綜述）AMPK概述AMPK被稱為細胞內的“能量衛士”、人體內能量代謝的“總開關”，在能量不足時被激活，幫助細胞恢復能量平衡。研究發現AMPK活性調節存在多種分子機制和生理調節，因此，AMPK調節多種代謝和生理過程，不止調節肥胖、炎癥，還參與衰老進程、調節糖尿病和癌癥等疾病。基于AMPK在生理學和病理性中的關鍵作用，其正在成為熱門的研究靶點之一。初識AMPKAMPK，即AMP-活化蛋白激酶，是一種在生物體內廣泛存在的異源三聚體，在能量代謝過程中具有關鍵的調節作用。AMPK由三個亞基組成，主要為α-亞基、β-亞基以及γ-亞基。AMPK三維立體圖（源自文獻：doi:10.1038/nrm3311）AMPK的常規激酶結構域在α-亞基的N末端，緊接著是自身抑制結構域（AID）。在AID之后有延伸的“linkerpeptide”（圖中紅色部分），將AID連接至α-亞基羧基末端結構域（α-CTD）。β-亞基含有碳水化合物結合模塊（CBM），可能用于AMPK與糖原合成酶等靶點結合。β-亞基C-末端結構域（β-CTD）與α-CTD和γ-亞基相互作用，從而形成復合物的核心。γ-亞基含有四個串聯重復的CBS（CBS1-CBS4），包含四個潛在的配體結合位點。AMPK結構示意圖（源自文獻：doi:10.1038/nrm3311）AMPK激活機制AMPK被上游激酶CAMKK2和LKB1激活。CAMKK2屬于鈣依賴性蛋白激酶，可被細胞內鈣激活。LKB1屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，是一種關鍵的腫瘤抑制因子，參與調控細胞內的基本活動。氧氣應激、葡萄糖饑餓、運動以及線粒體毒物等因素可導致AMPK激活。AMPK激活的作用是重新調節代謝，減少合成代謝過程（減少ATP消耗），增加分解代謝（增加ATP產生），以恢復更有利的能量平衡。AMPK結構與激活機制（源自文獻：doi:10.1038/nrm.2017.95）AMPK功能“一籮筐”一旦被激活，AMPK通過結合AMP（磷酸腺苷）和ADP（二磷酸腺苷）重新定義代謝過程。AMPK調節的途徑分包括蛋白質代謝、脂質代謝、葡萄糖代謝等。AMPK激活刺激肝臟脂肪酸氧化、酮體生成，刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖攝取，抑制膽固醇合成、脂肪生成和甘油三酯合成，抑制脂肪細胞脂肪生成和促進脂肪分解，以及調節胰腺β細胞的胰島素分泌。研究已經證實，AMPK不僅調節代謝，還調節細胞功能，如自噬、線粒體和溶酶體穩態、DNA修復和免疫。AMPK激活調節多種代謝過程（源自文獻：doi:10.1038/nrm.2017.95）靶向AMPK的挑戰AMPK通過不同的磷酸化來維持細胞穩態。如圖所示，AMPK的直接靶點種類繁多，具有多種功能，影響脂質和碳水化合物代謝、線粒體功能、自噬和細胞增殖。同時，AMPK異源三聚體在進化過程中由于基因組復制的多樣性，造成多種亞基組合，如哺乳動物中α、β、γ組合種類超過12種。不同亞型可能具有不同的定位和下游靶點，甚至不同的上游激酶，造成靶向AMPK藥物開發充滿挑戰。AMPK通過多種磷酸化途徑維持細胞內穩態（源自文獻：doi:10.1038/s41580-022-00547-x）SignalChemBiotech

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