GMP內審員培訓

拜耳醫藥保健/質檢質控部，王麗麗自我介紹王麗麗¤學歷：1985年獲清華大學化學學士學位¤工作經驗：13年葛蘭素制藥〔重慶〕，4年，QA經理武田制藥〔天津〕，1年，QA經理1998年至今,拜耳醫藥保健，QA&QC高級經理

2拜耳醫藥保健質量保證系統原那么

質量保證系統是以確保藥品一貫地符合其質量要求為目標的一系列活動的總和。

建立全面有效的質量保證系統以防止生產及效勞上的失誤及職員工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和職員免受經濟損失及法律責任。3質量保證管理職責工廠廠長質量控制部經理生產部經理工程部經理物流部經理采購部經理行政、后勤部負責人GMP部經理生產、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產及試驗設備包括計算機系統進行設計、安裝維護及對藥品質量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務。根據個人經歷、經驗及相關的法律要求，制定出每個管理人員的職責！變更管理部工程管理部4拜耳醫藥保健GMP體系5第一章:通那么第二章:人員第三章:廠房第四章:設備第五章:清潔與衛生第六章:原料、輔料和包裝材料第七章:生產管理第八章:包裝和標簽第九章:文件管理第十章:質量管理第十一章:自檢第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反響報告標準操作規程

(SOP)結構-441SOPsSOP系統章節的組織以中國的GMP為準(1992版)6GMP文件結構標準操作規程一般文件：與產品無關驗證總方案及設施、系統、設備、程序及房間驗證文件工廠根本介紹特殊文件：

與產品有關產品生產標準及批生產記錄母件產品、物料質量標準和分析方法政府注冊文件產品工藝驗證文件及清潔驗證文件7GMP記錄驗證記錄批生產記錄批產品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓記錄設備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養、校準變更申請、批準記錄環境監測記錄及年度總結穩定性考察試驗記錄統計及總結產品年度質量總結顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產商考察及審查記錄8年度質量回憶目的確定一年內生產產品的質量趨勢必要時采取措施可作為回憶性驗證內容生產部質量部9目的對在生產過程中發生的差異、難以解釋的不符合產品質量要求的缺陷的審慎而可靠的處理是GMP質量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底地調查并對結論和改進措施進行記錄和跟蹤。偏差管理10

責任生產主管負責報告與生產相關的偏差；當監測結果超出限定范圍時實驗室負責人負責提供差異報告；

如純化水或塵埃粒子數當計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責提供差異報告；工程、生產、QA經理共同進行風險評估來確定對所生產的產品質量的影響。生產部經理負責說明是否涉及注冊內容，是否同意生產主管已采取的措施及追加措施；QA部經理負責給出評估，負責給出是否需要采取更進一步措施；當偏差與其他部門有關時，相應部門負責人應提出處理意見。11

當與以下規定發生差異時，必須立即報告并作相應記錄〔1〕批記錄中規定的生產指令〔特別是IPC試驗失敗〕〔2〕SOP的相關規定，及在生產過程中，發現生產設備異常、IPC設備異?；蚴褂玫纳a物料出現異常〔3〕重大事件〔4〕監測報告在批產品放行之前，差異報告必須得到審批。所有有關差異報告的文件，必須成為批記錄的一局部。12

當發生以下事件或結果時，必須填寫差異報告1〕IPC試驗失敗10〕純化水供水系統2〕IPC設備異常11〕監測結果超出規定限度3〕生產設備或設施異常12〕在生產/包裝區域發現昆蟲4〕功能測試失敗13〕計量儀器的校準不合格5〕物料衡算和/或產率結果超標14〕超出時限的維護6〕配方錯誤15〕一批內設備連續停止超過3小時7〕操作失誤16〕一批內設備同一故障停止超過3次8〕生產環境異常17〕其他重大事件和結果9〕缺少生產文件13

每一份差異報告中，相關責任人必須給出以下信息1〕產品物料號和產品名稱8〕發生差異/失敗的可能原因或解釋2〕批號9〕差異在藥物的風險性中的分類3〕偏差發現者10〕陳述是否影響其他的批次4〕發現了什么偏差11〕生產主管通知的人員5〕偏差發現的時間和日期12〕通知的時間和日期6〕主管報告偏差的時間和日期13〕生產是否停止7〕差異/失敗的詳細描述14〕最初采取的措施14*差異是否影響注冊內容*是否同意已采取的措施*其他追加措施，如需要生產部經理必須給出以下信息：QA部經理必須給出一份綜述，包括：

*差異是否影響產品質量*需要采取的追加措施*防止這類差異再次發生的措施當涉及到工程部、采購部和物流管理部等部門時：

*各部門經理必須就涉及到本部門部分的內容給出意見和相應的措施

15每個差異報告“完成日期〞的規定16為防止再次發生同樣的差異

QA相關員工每周對措施的落實情況進行追蹤.生產、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質量會議上商討對懸

而未決及未按期落實的措施。17設備接受功能測試DQ/IQ/OQ設計確認/安裝確認/運行確認Validation驗證設備清潔程序驗證工藝驗證Changecontrol變更控制驗證總方案變更管理

計算機程序驗證分析方法驗證驗證18安裝確認/運行確認校準

校準儀器及標準清單及周期

送外校準儀器清單及周期內部校準儀器清單及周期SOPs

設備清潔

設備操作

設備維修保養

儀器及設備校準SOPs

安裝確認/運行確認公用工程設施校準設備分析儀器廠房生產設備驗證方案報告書

校準方法

風險分析新設備的根本清潔報告人員培訓

量器具表

微生物測試報告

設備及儀器校準點清單及周期19產品驗證

產品的驗證

3批連續性生產批次正常生產批量

驗證文件驗證步驟清單驗證計劃設備清單

變更記錄相關文件清單

主要工藝參數取樣計劃驗證報告前瞻性驗證同步驗證回憶性驗證再驗證

驗證方案

驗證報告20清潔驗證

同一產品不同批次之間活性成分的殘留不同產品之間檢測接受范圍驗證計劃取樣點計劃(化學和衛生學)目檢點清單關注點取樣計劃驗證報告文件范圍清潔劑的殘留

衛生學，包括指定菌21清潔的一般要求通常，設備用完后應馬上清潔；如果用水清潔，清潔后系統中應無殘留的水；無論在哪，設備在儲存前應枯燥；直接接觸產品的外表的清潔必須認真按照已建立的并經過驗證的操作方法進行清潔；操作者應接受必要的培訓以確保清潔過程差異最小；清潔程序根據如下情況而有所不同變更產品〔不同的藥品〕配方變更〔活性成分不變，輔料不同〕強度變更〔活性成分和非活性成分不變，但劑量不同〕同一產品不同批號間的清潔設備安裝，維護和維修前、后的清潔容器和其他設備搬離和移入指定生產區域的清潔由于清潔能力可能發生變更，為了防止交叉污染，應規定設備最后一次使用后與清潔之前的最大間隔時間。由于微生物的因素，為了防止再次污染，應規定設備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。22參考產品的定義從經驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產品中最難以清潔的產品將被指定

為參考產品。一般來說，這種產品是在清潔介質中最難以溶解的。每一設備類型或設備組應指定一種參考產品。如果設備/設備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應指定特

定的參考產品。23清潔驗證通那么清潔驗證是一貫地生產高質量產品的一個根本要素，清潔的目的是確保藥品生產開始前設備外表的清潔度符合要求。對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設備或工藝發生變更，應考慮做再驗證。在如下情況下需要驗證與產品直接接觸的外表的清潔程序，而驗證范圍也可能不同：產品變更處方變更劑量變更在如下情況下清潔程序需要被評估：在同一產品不同批次之間在安裝、維護和修理設備前、后24驗證循環數活性成分的化學分析參考產品：3個循環每一個附加的活性成分1個循環清潔劑的化學分析

在參考產品的清潔驗證期間，對每一設備組執行3個循環驗證〔與產品無關〕微生物分析

共進行3個循環，其中兩個循環在清潔后應立即進行，另一個循環在清潔后

閑置72小時后進行〔與產品無關〕25接受標準肉眼檢查

沒有產品殘留，某些材料〔如特氟龍〕的顏色變化是可以接受的。

清潔后設備各部件肉眼觀察應是清潔枯燥活性成分

存在于下一產品最大日劑量中的活性成分不應多于其最小單劑量的千分之一。最大污

染將不超過10ppm〔百萬分之一〕清潔劑

下一產品中清潔劑的最大污染一定不能超過100ppm。26接受標準微生物污染培養皿或擦拭試驗

與產品接觸的外表的污染總數不超過下一產品可接受微生物量的十分之一。

此外，下面的限度決不能超過細菌總數：50cfu/25cm2(D級潔凈區〕〔cfu=菌落形成單位〕

100cfu/25cm2(E級潔凈區〕酵母菌和霉菌10cfu/25cm2金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌不能檢出/25cm2沖洗取樣

清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。細菌總數：100cfu/ml金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌不能檢出/100ml27回收因子〔RF)通過應用特定取樣〔包括取樣方法和取樣材料〕和分析方法的回收量，及對于活性成

分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數量。依據被檢測的成分、外表〔材料、粗糙程度)的類型和特性、取樣〔包括取樣方法和

取樣材料〕和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于外表的殘留量?；厥找蜃拥挠嬎闶俏廴疚铩不钚猿煞帧车膶嶋H量除以污染物回收量〔RF總是大于或等

于1!).實際使用的活性成分的量RF=———————————————分析測量出的活性成分的量28驗證總方案方案和報告 驗證/確認方案驗證/確認報告驗證/確認清單的更新變更控制驗證總方案的變更驗證/確認方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設計原那么建筑控制文件清單SOP清單BAG方針和指南清單29工藝的再驗證30房間、設施的再驗證〔1〕房間當系統變更或維修可能影響空氣的質量長期關閉根據分析測試結果，對驗證過的狀態有疑問應定期進行潔凈室驗證，具體如下：

潔凈區級別再驗證間隔

D每3年

E每5年

日常監測結果的年度回憶報告可視為再驗證。如果要求附加測試如氣流和層流監測，單獨的年度回憶不能滿足要求，應進行再驗證。如房間引入新設備，可能需要再驗證31房間、設施的再驗證〔2〕壓縮空氣當系統變更或維修時會對制備或分配的物料的質量有影響根據測試結果，對驗證過的狀態有疑問再驗證周期如下：供給物料的系統或供給的物料與產品有接觸或供給物料的系統或供給的物料接觸與產品接觸的外表——每5年進行一次再驗證如果日常監測結果符合要求，年度數據回憶可用于再驗證其他供給和處理系統——無要求32房間、設施的再驗證〔3〕生產設備

每3年至5年實驗室儀器、設備周期性校準及儀器功能測試：每1～12月濕熱、干熱滅菌鍋：每年其他儀器、設備：每5年33環境監測符合以下規定:監測34為什么對環境進行監測?〔1〕確定環境到達指定的標準檢測出環境的變化情況當環境有不良變化傾向時,確保及時采取適當措施以阻止或改變監測結果超標時，對期間生產的產品批次進行追蹤及風險評估。35為什么對環境進行監測?〔2〕中國GMP(1998)第3章,第15款和附錄: 潔凈室(區)內空氣的微生物和塵粒數應定期監測，監測結果應記錄存檔。中國GMP(1998)第3章,第26款:倉儲區要保持清潔和枯燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并定期監測。GMP要求:36為什么對環境進行監測?〔3〕中國GMP1998第3章: 廠房與設施廠房:環境整潔、布局合理，不互相阻礙(貯存區和生產區有足夠的空間)設施:設計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設施充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出入防塵和捕塵設施與產品直接接觸的空氣倉儲區保持清潔和枯燥稱量室和配料室檢驗室和留樣室儀器專用室特殊要求潔凈區的要求一般要求37在BHC藥廠監測什么?生產區(CCD,E,F)庫房微生物實驗室取樣間試劑庫純化水系統自來水壓縮空氣系統人員壓差溫度相對濕度塵埃粒子微生物(空氣,表面,壓縮空氣,水池&地漏)物理化學檢測層流裝置–風速體檢(SOP2-003,TU.60)38微生物監測的報警限度〔AlertLimit〕〔1〕定義:低于行動限度說明系統與通常情況有潛在的偏差低于報警限度：不必采取其它措施高于報警限度：重復取樣連續3次高于：按超出行動限度處理當檢測結果超出報警限度時:立即報告相關部門經理5個工作日內重新取樣39微生物監測的報警限度〔2〕為新系統或沒有歷史數據的系統定義報警限度根據歷史數據計算報警限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A1040微生物監測的報警限度〔3〕計算方法:CCE空氣檢測: 6個采樣點,檢測頻率：每季度兩年檢測數據: 48個 48*5%=2.4

趨大取整3

第3高的檢測結果序號1234…4445464748結果(菌落數/皿)25241918…1010500報警限度41防止為較差的系統設置過寬的報警限度防止不能起到報警應有的作用防止為良好的系統設置過嚴的報警限度防止不必要的過早報警微生物監測的報警限度〔4〕限制條件:不得低于行動限度的10%不得高于行動限度的50%不包括以下情況:超標準數據、不可計數數據、驗證初級階段的數據42如果檢測方法改變每兩年，根據兩年的歷史數據更新必要時，根據最近一年的數據更新及時報告相關部門并記錄微生物監測的報警限度〔5〕文件記錄:檢測結果超出報警限度時以下情況下，調整報警限度繼續43微生物監測的行動限度定義:微生物超過一定數量〔法定、內部限度取嚴者〕必須采取糾正措施取樣點及周圍環境的直觀檢查清潔取樣點及周圍環境特定的改正措施當檢測結果超出行動限度時:立即報告廠長，生產部經理，工程部經理和QA經理并填寫差異報告“即時改正措施〞2個工作日內重新取樣連續3個工作日內取樣3次調查所有可能受影響的批次后續措施44微生物監測的不良趨勢定義：系統或區域失控一系列行動限度的超出有影響產品質量的可能當發生不良趨勢時:記錄監測結果偏差報告立即報告廠長、生產部經理、工程部經理和QA經理保持可能受影響的批次處于待驗狀態45人員健康檢查46監測數據回憶“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監測數據的回憶.年度回憶報告需要QA經理批準并分發給工廠管理組成員.〞-SOP年度回憶47監測結果年度總結〔1〕結論空氣－培養皿法

CCD:每周〔8個取樣點〕

CCE:每季度〔15個取樣點〕

微生物實驗室：每月〔9個取樣點〕空氣－空氣取樣器法

CCD:每月〔8個取樣點〕

CCE:每季度〔15個取樣點〕

微生物實驗室：每月〔5個取樣點〕外表

CCD:每月，動態〔設備外表或地面，共15個取樣點〕

微生物實驗室：每月，動態〔工作臺面或地面，共12個取樣點〕48監測結果年度總結〔2〕純化水

生產用純化水：每周，關鍵點〔共5個取樣點〕

每月輪流一次，次關鍵點〔共8個取樣點〕

實驗室用純化水：每月，共5個取樣點飲用水

微生物：每季度，共10個取樣點

理化全檢：每季度，共2個取樣點壓縮空氣

微生物：每月，共6個取樣點塵埃粒子數

每半年一次，共66個取樣點地漏或水池

每年一次，測細菌總數49產品的質量和生產是不變的，并且符合注冊標準

應滿足所有的法規

針對藥品相關的正式的方針和法規，任何藥品生產廠都應執行與藥品制造過程有關的變更管理系統，以保證產品產生的各個環節，所有產品的相關變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保：并且變更管理系統應確保產品的性質保持不變。變更管理目的50上市新產品新的包裝規格新規格〔含量〕撤銷產品特定的包裝規格特定的規格〔含量〕其它……變更所涉及到的范圍51其它產品外觀產品的組成成份/質量標準/有效期產品的生產工藝和生產過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產商的變更包裝材料設計樣稿和內容的變更其它在政府注冊、備案的技術文件的變更技術變更52變更管理協調員變更后續行動的執行行動列表上變更行動的執行人變更行動的執行人申請者變更的發起變更過程中的協調工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門公司中各個部門變更執行過程中各部門的職責53提交變更申請給出變更申請編號發放變更申請表給相關部門相關部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更執行情況的跟蹤變更程序的流程54將變更申請表提交給變更管理協調員申請者發放變更申請編號變更管理協調員發放變更申請表給相關部門變更管理協調員將信息反響給變更管理協調員與變更有關的部門給出是否同意的答復+列出相關行動與變更有關的部門提出變更申請申請者發放：獲得批準的變更申請+行動列表變更管理協調員根本信息+批準+行動列表變更管理協調員執行變更相關部門根據行動列表跟蹤變更執行情況變更管理協調員變更行動完成通知相關部門行動已經完成變更管理協調員最終批準QA經理變更生效的反響相關部門批準是不批準否變更程序管理流程圖55實現變更所需考慮的相關行動：驗證穩定性研究修改SOP或相關文件員工培訓等舉例：對于初級包裝材料生產商的變更，應考慮的相關變更行動有：1.包裝工藝驗證2.跟蹤穩定性試驗3.修改相關文件等變更批準前的行動56

職責：

范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變

變更的發起工程部及機器、技術設備和建筑物的使用部門

變更執行工程部

變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質量部和其它相關部門

任務或措施：

再確認

再驗證

校準

風險評估技術變更57生產商管理相關法規

生產商資質認定程序生產商審核程序從合格的生產商報告書進行數據轉移生產商的變更管理要求

生產商管理58<<藥品生產質量管理標準>>(1998年修訂)(局令第9號)

第五章

物

料

第三十八條藥品生產所用物料的購入、儲存、發放、使用等應制定管理制度。

第三十九條藥品生產所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規程或其它

有關標準，不得對藥品的質量產生不良影響。第四十一條藥品生產所用物料應從符合規定的單位購進，并按規定入庫。

相關法規（1）59?藥品GMP飛行檢查暫行規定?(國食藥監安[2006]165號)?全國藥品生產專項檢查實施方案?(國食藥監安[2006]299號)?整頓和標準藥品研制、生產、流通秩序工作方案?(國食藥監辦[2006]465號)?整頓和標準“三品一械〞市場秩序專項行動方案?京藥監辦〔2006〕28號加強藥品生產企業動態監督檢查。

各省〔區、市〕藥品監管部門對轄區內所有藥品生產企業實施藥品GMP情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產企業的以下環節和內容：其中

〔4〕物料生產商：選擇生產商原那么、審計內容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原那么、考核周期及執行情況；批準及變更生產商的審批程序及其執行情況；按規定與物料生產商簽訂合同；生產商資質證明資料具有生產商印章；每種物料生產商的檔案應齊全、完整。相關法規（2）60BAGGMP方針第20號生產商管理

要求生產商評估生產商的批準生產商的控制生產商審核

拜耳集團規定61拜耳公司建立了以下5個與生產商管理相關SOPs10-010變更管理10-020藥品原料和成品變化和更改后的穩定性測試10-069可選擇的生產商的管理10-070生產商管理10-075外局部析報告書上結果轉移11-002生產商審核拜耳公司規定62

新生產商變更申請提供樣品BHC進行檢測結果BAG進行檢測調查表初審審核報告審核報告給生產商生產商給出反響第2/3次審核樣品進行穩定性測試試機改進批準OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果過程中有否認項，整個過程可以在任何進程停止。生產商資質認定程序流程圖

63出現以下變更須通知拜耳公司許可證更新關鍵物料生產工藝生產車間生產設備檢驗方法包裝方式其他可能影響產品質量因素只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！

生產商的變更管理要求64生產商信息概況生產信息人員和衛生質量保證和控制

投訴的處理

生產商問卷調查表

包材生產商信息概況

質量保證系統人員和衛生廠房和設施生產和分析設備來料控制生產和中間過程控制包裝，標識,儲存和發貨成分的質量控制

缺陷物料投訴的管理文件原輔材料

調查表附件:公司營業執照和產品注冊證組織結構圖工廠平面布局圖生產工藝流程圖主要生產設備和QC檢驗設備清單該廠所生產的產品明細成品檢驗報告樣本與標準方法有差異的分析方法的明細

65生產商審核程序流程圖

66國際生產商數據轉移的前提條件:*批準的合格生產商*六批可比性數據*確認數據轉移報