肺曲霉菌感染的診治思索概述曲霉菌病是感染曲霉菌引起的一種真菌病，可累及皮膚、黏膜、眼、鼻、支氣管、肺、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼等多器官系統(tǒng)，嚴(yán)重者導(dǎo)致敗血癥。曲霉菌屬絲狀真菌，是一種常見的條件致病性真菌，廣泛分布于自然界，其感染者并不少見。呼吸系統(tǒng)是曲霉感染的高危之地，肺曲霉菌病體現(xiàn)多樣，治療困難，病死率高。曲霉曲霉菌是尸檢呼吸系統(tǒng)真菌感染的首位病原菌一項(xiàng)對(duì)日本1989、1993、1997、、尸檢病例流行病學(xué)研究顯示，在698個(gè)病例中，72.2%的呼吸系統(tǒng)真菌感染病原菌為曲霉菌。COPD曲霉發(fā)病狀況47/1000住院COPD13/1000住院COPD16.3/1000住院COPDGarnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter;26:173Mare?M,Moroti-ConstantinescuVR,DenningDW.JFungi(Basel).Mar1;4(1).pii:E31.doi:10.3390/jof4010031.17.7/1000住院COPD侵襲性曲霉病(InvasiveAspergillosis,IA)的診斷臨床醫(yī)生最困擾的問(wèn)題：這個(gè)病人與否是IA？能確診嗎？確診就好辦懷疑——十分棘手IA的診斷IA確診組織活檢無(wú)菌部位組織和液體的培養(yǎng)存在的問(wèn)題：深部組織病變不易獲得標(biāo)本病人狀況不容許有創(chuàng)檢查血小板減少及重癥患者獲取組織的風(fēng)險(xiǎn)鑒于確診的風(fēng)險(xiǎn)、時(shí)間等，確診的病例很少，<10%假如無(wú)法確診IA，下一步怎么辦？臨床診斷宿主原因臨床特性微生物的蛛絲馬跡影像學(xué)特性IA的宿主原因IA的宿主原因——高危高危人群慢性肉芽腫性疾病異基因HSCT伴GVHD肺或心臟移植AML/MDS（尤其是誘導(dǎo)化療和復(fù)發(fā)）ICU患者侵襲性真菌感染（invasivefungualinfection,IFI）IFI發(fā)病增長(zhǎng)的原因10病情重及復(fù)雜腫瘤放化療/HIV感染有創(chuàng)監(jiān)測(cè)與治療廣泛應(yīng)用廣譜抗菌藥物的應(yīng)用基礎(chǔ)疾病并存，如糖尿病、COPD、腫瘤、臟器功能衰竭等糖皮質(zhì)激素與免疫克制劑廣泛應(yīng)用器官移植等GuoFMetal.JAntimicrobChemother;68:1660ICU患者IPA（Invasivepulmonaryaspergillosis,IPA）的危險(xiǎn)原因COPD患者長(zhǎng)期使用激素高劑量全身激素>3周（如換算強(qiáng)的松龍劑量>20mg/d）慢性腎功能衰竭行RRT肝硬化/急性肝功能衰竭誤吸糖尿病假如無(wú)法確診IA，下一步怎么辦？臨床診斷宿主原因臨床特性微生物的蛛絲馬跡影像學(xué)特性IA臨床體現(xiàn)感染部位免疫狀態(tài)決定IA臨床體現(xiàn)過(guò)敏性曲霉病侵襲性曲霉病慢性肺曲霉病臨床上肺曲霉病的類型1、過(guò)敏性——變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（ABPA）曲霉致敏的支氣管哮喘2、侵襲性肺曲霉病（IPA）侵襲性肺曲霉病常發(fā)生與HSCT粒缺患者10-21天后-流行病學(xué)顯示：IPA診斷時(shí)有粒缺患者<1/3-臨床特點(diǎn)：咳嗽、發(fā)熱、胸痛或胸膜痛、呼吸困難和咯血-粒缺患者癥狀也許更輕，炎癥反應(yīng)缺乏-粒缺者可無(wú)發(fā)熱，突出體現(xiàn)可為咯血、胸膜疼痛等無(wú)特異性臨床上肺曲霉病的類型3、慢性肺曲霉病單發(fā)曲霉球（Simpleaspergilloma）慢性空洞性肺曲霉菌病（chroniccavitarypulmonaryaspergillosis,CCPA）慢性纖維化性肺曲霉菌病（chronicfibrosingpulmonaryaspergillosis,CFPA）曲霉菌肉芽腫病（Aspergillusnodule）亞急性侵襲性/慢性壞死性肺曲霉菌病（subacuteinvasiveaspergillosisorchronicnecrotising,SAIA/CNPA）曲霉球可出目前以上除曲霉菌肉芽腫之外的任意一種狀況中假如無(wú)法確診IA，下一步怎么辦？臨床診斷宿主原因臨床特性（缺乏）微生物的蛛絲馬跡（重要）影像學(xué)特性IA微生物的診斷18GuineaJetal.Mycopathologia;178:403基于培養(yǎng)

基于非培養(yǎng)呼吸道曲霉培養(yǎng)臨床意義19臨床懷疑IA，培養(yǎng)陽(yáng)性-識(shí)別何種曲霉-抗真菌藥物敏感性存在問(wèn)題-敏感率低，50-60%（確診IA患者中）-培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)-陽(yáng)性預(yù)測(cè)值PPV12%（非選擇患者）-COPD22%感染可能性-ICU50%感染培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果一定要結(jié)合臨床GuineaJetal.Mycopathologia;178:403尋找曲霉的蛛絲馬跡非培養(yǎng)措施-GM-G試驗(yàn)（非特異性，篩選）-PCR-IFD-MLST（多位點(diǎn)序列分型）-煙曲霉lgG抗體檢測(cè)GM試驗(yàn)與G試驗(yàn)的比較21種屬G試驗(yàn)GM試驗(yàn)?zāi)钪榫鷮夔牭毒鷮匐[球菌屬曲霉菌屬青霉/擬青霉屬接合菌綱微生物學(xué)診斷—G、GM對(duì)于特定患者亞群（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT），推薦使用血清和BALF-GM，作為診斷IA的精確標(biāo)志物（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高）。不提議對(duì)接受抗真菌治療或防止性治療的患者常規(guī)篩查血液GM，但可對(duì)此類患者的支氣管鏡樣本檢測(cè)GM（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高）。不提議對(duì)實(shí)體器官移植（SOT）接受者或慢性肉芽腫性疾病（CGD）患者篩查GM（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高）。特定患者亞群（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT）可進(jìn)行GM持續(xù)檢測(cè)，以監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展、治療反應(yīng)并預(yù)測(cè)結(jié)局（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等）。假如無(wú)法確診IA，下一步怎么辦？臨床診斷宿主原因臨床特性（缺乏）微生物的蛛絲馬跡（重要）影像學(xué)特性侵襲性曲霉菌肺病CT影像經(jīng)典變化Caillotetal.JClinOncol;19:253-9HalosignD0-5

早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影Air-spaceconsolidationD5-10數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征Air-crescentsignD10-20約10-15d后肺實(shí)變區(qū)液化、

壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征結(jié)節(jié)定義25孤立結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)+暈征團(tuán)塊+暈征胸膜結(jié)節(jié)大結(jié)節(jié)+小結(jié)節(jié)空洞結(jié)節(jié)伴分隔WingardJRetal.Blood.:1791IPA影像學(xué)變化2667歲肝移植9天實(shí)變GGO6天后：實(shí)變縮小60%，GGO消失16周后殘留小實(shí)變病灶LimCeta.ClinicalRadiology.:11792751歲肝移植后30d發(fā)熱、咳嗽大結(jié)節(jié)GGO41d空洞103d薄壁空洞409d少許疤痕LimCeta.ClinicalRadiology.:1179影像學(xué)變化與預(yù)后28實(shí)變3d后進(jìn)展出現(xiàn)新的大結(jié)節(jié)GGO11d后死亡LimCeta.ClinicalRadiology.:1179病例1：女，58歲，確診糖尿病4年，咳嗽咳痰11天，加重6天抗真菌治療后復(fù)查CT變化3.6%0.8%474例中華結(jié)核和呼吸雜志.,34(2):86-91具有經(jīng)典影像學(xué)變化的病例比較少32呼吸道標(biāo)本分離到曲霉考慮再做一次需胸部CT及血或BALGM證明有IPA的危險(xiǎn)原因？級(jí)別？開始抗真菌治療-有無(wú)CYP3A4或2C9代謝藥物-延長(zhǎng)QT藥物-嚴(yán)重肝功能不全（ChildC）-GER<50ml/min有靜脈脂質(zhì)體兩性B陽(yáng)性等待微生物成果如第二次標(biāo)本未證明真菌感染，考慮終止治療臨床w/o影像符合呼吸道感染也許是氣道內(nèi)定植考慮霧化吸入脂質(zhì)體兩性B均無(wú)靜脈伏立康唑陰性結(jié)束治療否是否是Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter;26:173肺曲霉病診治流程目錄概述侵襲性肺曲霉病的臨床特點(diǎn)侵襲性肺曲霉病的診斷侵襲性肺曲霉病的治療常用抗真菌藥物種類抗真菌藥物

棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈多烯類兩性霉素B及其脂質(zhì)體三唑類氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，泊沙康唑，艾沙康唑抗真菌藥物作用位點(diǎn)與安全性

真菌細(xì)胞膜的磷脂雙層真菌細(xì)胞壁b-(1,3)-D-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖麥角固醇真菌細(xì)胞的構(gòu)造多烯類(例如：兩性霉素B)與固醇結(jié)合棘白菌素類(例如：卡泊芬凈)抑制酶發(fā)揮作用唑類(例如：氟康唑)抑制負(fù)責(zé)合成的CYP-450酶抗真菌藥物

作用位點(diǎn)結(jié)論兩性霉素B細(xì)胞膜：麥角固醇人體細(xì)胞膜上有膽固醇，兩性霉素B對(duì)真菌固醇和膽固醇的鑒別力較差，存在一定安全性問(wèn)題伏立康唑氟康唑伊曲康唑細(xì)胞內(nèi)：細(xì)胞膜重要成分麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體無(wú)14-α-固醇去甲基酶，抗真菌機(jī)制本身無(wú)安全性問(wèn)題卡泊芬凈米卡芬凈細(xì)胞膜：?(1,3)葡聚糖合成酶（合成細(xì)胞壁重要成分?(1,3)葡聚糖）人體無(wú)?(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌機(jī)制本身無(wú)安全性問(wèn)題抗真菌作用位點(diǎn)與安全性比較抗真菌藥物的安全性比較藥物肝毒性（baselinebilirubinortransaminases*3)因肝毒性而停藥病例數(shù)百分?jǐn)?shù)（95％CI)病例數(shù)百分?jǐn)?shù)（95％CI)兩性霉素B15616.0(10.9-23.1)12940.2(0.2-1.7)伊曲康唑7631.6(21.3-43.3)4421.6(1.0-4.2)氟康唑1031.9(0.2-6.9)12300.3(0.2-1.7)藥物肝功能異常發(fā)生率伏立康唑ALT=10.7to18.9%;AST=11.7to20.3%;Bili=4.3%ALP=10.2to16%;卡泊芬凈ALT=10.8to13%;AST=10.5to10.8%;Bili=2.3%白念熱帶近平滑克柔光滑新生隱球菌組織胞漿菌皮炎芽生菌粗球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉1鐮刀霉毛霉根霉申克孢子絲菌AMB1

氟康唑

伏立伊曲卡泊米卡泊沙1土曲霉對(duì)AMB耐藥。熱病指南抗真菌藥物抗菌譜AMB、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、泊沙康唑中國(guó)、歐盟、美國(guó)闡明書第46版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（曲霉菌和其他霉菌）

0無(wú)活性；±也許有活性；+有活性，++，一線用藥（臨床常常有效）微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑艾沙康唑卡泊芬凈兩性霉素B煙曲霉±+++++±+黃曲霉±+++++±+土曲霉±+++++±0毛霉菌00++0++鐮刀菌屬++++++0±足放線病菌：尖端賽多孢子菌0+±±00足放線病菌：多育賽多孢子菌000000抗真菌藥物的組織分布藥物名稱氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈兩性霉素B肺泡組織濃度/血藥濃度%100%200%1100%100%<5%CSF穿透力%60%<5%50%-100%0<4%MattiuzziG.BRJHeamatol131:287三唑類藥物的組織分布藥物名稱伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑血藥濃度（mg/l）43.3%患者：≥0.5mg/l平均濃度：1.86mg/l平均濃度:0.64mg/lCSF濃度患者樣本中未檢測(cè)到最高濃度達(dá)15.3樣本檢測(cè)值21%＞5mg/l樣本檢出率僅18%檢出值為：0.14~0.56mg/lAntimicrobAgentsChemother,,58(1);424-431三唑類抗真菌藥物的有關(guān)PK/PD特性比較LouieA,etal.AntimicrobAgentsChemother.1998Jun;42(6):1512-4其他參數(shù)氟康唑伊曲康唑泊沙康唑伏立康唑物理特性水溶性脂溶性親脂性強(qiáng)有限水溶性PK線性與否呈線性PK特殊人群PK變異性增大呈非線性受多種因素影響：給藥次數(shù)高脂飲食營(yíng)養(yǎng)支持液等腹瀉PPI的使用等呈非線性PK血漿濃度&臨床療效相關(guān)性相關(guān)性相關(guān)性相關(guān)性血漿濃度&毒性反應(yīng)治療窗較寬安全相關(guān)性（充血性心力衰竭）目前尚無(wú)確切證據(jù)證實(shí)與毒性反應(yīng)相關(guān)安全性良好顯著相關(guān)性安