2020版：中國乳腺癌骨轉移診療專家共識解讀（全文）乳腺癌疾病負擔與骨轉移

全球負擔

近日，世界衛生組織國際癌癥研究機構發布了2020年全球最新癌癥負擔數據。值得注意的是，2020年，女性乳腺癌發病人數首次超過肺癌，成為全球最常見癌癥。2020年，全球新確診乳腺癌病例高達226萬，約占所有新確診癌癥病例的11.7%，占女性新確診癌癥病例的24.5%，居于女性癌癥發病首位。

中國負擔

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，占女性癌癥發病的19.2%，居于首位。

乳腺癌骨轉移

晚期乳腺癌中，骨轉移發生率為65%~75%。骨轉移引起的常見并發癥如骨痛、高鈣血癥、骨折、脊髓壓迫等，嚴重影響了患者的生活，甚至危及患者生命。

共識更新——骨相關事件（SRE）定義

2014年版中國共識：早期的骨改良藥物臨床研究中，骨痛和高鈣血癥常被認為是SRE。

2020版中國共識更新了概念：FDA《腫瘤藥物臨床試驗的研究終點指南》中明確規定SRE包括以下四種：病理性骨折、骨手術、骨放療、脊髓壓迫。乳腺癌骨轉移的診斷方法

ECT

ECT是骨轉移初篩手段，具有敏感度高、早期發現異常骨代謝灶、全身成像等優點。但也存在特異性較低、不能提示病變為成骨性或溶骨性病變、不能顯示骨破壞程度的缺點。

ECT推薦用于乳腺癌出現骨痛、發生病理骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉移的常規初篩診斷檢查，也可用于局部晚期乳腺癌（T3N1M0以上）和復發轉移乳腺癌患者的常規檢查。

CT/X線/MRI

X線平片是骨轉移診斷的基本方法，具有直觀、診斷特異性高的優點，但也存在靈敏度低的缺點。

骨CT掃描是診斷骨轉移最重要的影像學方法，對于骨皮質破壞的診斷更為靈敏，靈敏度和特異性均高，可以區分溶骨或成骨改變。

MRI掃描診斷骨轉移靈敏度高，提示病變侵襲范圍準確，但特異性低于CT。脊柱MRI檢查對了解骨髓是否受壓、脊柱穩定性、骨轉移的手術和放療適應證很重要。

PET-CT

專家組認為目前PET-CT在骨轉移診斷的價值有待進一步研究，臨床并不作為常規推薦。

骨活檢

骨活檢是乳腺癌骨轉移的金標準。針對臨床可疑骨轉移灶，尤其對于不含軟組織轉移或內臟轉移的單發骨病灶，或臨床病情判斷不確定的骨病變，應考慮進行骨穿刺活檢，以明確病理診斷。乳腺癌骨轉移的臨床表現

多發溶骨性改變

乳腺癌骨轉移以多發性溶骨性病變最為常見。但有些溶骨病變經過治療后表現為過度鈣化而被誤診為成骨性改變，對這部分患者應追溯其首診時的影像片（X線或CT）是否有溶骨性改變。

對患者的影響

骨轉移在沒有發生病理性骨折的情況下，一般不直接威脅患者生命。但骨轉移導致疼痛可嚴重影響患者生活質量。不合并內臟轉移的患者若能很好地控制骨轉移病灶，生存期相對較長。

溶骨性骨轉移的“惡性循環”

溶骨性骨轉移是一個“惡性循環”過程：轉移瘤細胞作為循環的起始，促進成骨細胞等過度釋放RANKL，促進破骨細胞的分化及活化，加速骨質的溶解過程。骨質內儲存了大量可以促進腫瘤細胞生長的生長因子，骨溶解的加速可促進這些細胞因子的釋放和活化。該“惡性循環”不僅加速了骨質破壞的過程，還會促進骨轉移瘤的進展，導致破壞性的SRE。乳腺癌骨轉移的治療

治療方法：若乳腺癌出現骨轉移，需根據乳腺癌亞型進行分類治療；若患者出現骨痛，需要考慮鎮痛治療和支持治療，并注重患者生活質量的提高。對于乳腺癌骨轉移患者，需要針對骨轉移灶，全程考慮骨改良藥物治療，以預防和治療SRE。

乳腺癌骨轉移的抗腫瘤治療

乳腺癌骨轉移的治療仍強調分類治療原則，例如HR+患者的治療，應強調內分泌治療方案的使用。近年來，基于臨床研究的快速進展，多項研究支持CDK4/6抑制劑、HDAC抑制劑、PI3K抑制劑可用于這類患者。治療選擇較多，需根據既往使用的治療方案和療效情況，合理選擇后續治療方案。

HR+絕經后晚期乳腺癌的內分泌治療

化療仍是乳腺癌骨轉移患者的重要治療選擇之一，尤其對于三陰性乳腺癌患者和內分泌治療耐藥后HR+乳腺癌患者。化療方案的選擇同樣需要考慮患者既往接受的治療方案、腫瘤發展情況和患者耐受性等因素。

化療方案

抗HER2治療仍是HER2+乳腺癌骨轉移患者最為重要的系統治療方案之一。主要包括大分子抗體藥物、小分子TKI類藥物以及抗體偶聯藥物等。

HER2+復發轉移乳腺癌的治療

乳腺癌骨轉移放射治療

放射治療用于乳腺癌骨轉移治療的主要作用是緩解骨疼痛、減少病理性骨折的風險，與骨改良藥物和針對分子分型的抗腫瘤藥物聯合，可有效提高治療有效性。治療方式包括外照射、立體定向放療和放射性核素治療。

乳腺癌骨轉移的手術治療

手術方式包括單純內固定術、病灶清除+內固定術、病灶切除+人工關節置換術、脊髓受壓后的減壓，及脊柱穩定性的重建術。

鎮痛治療

鎮痛治療是緩解乳腺癌骨轉移疼痛的主要方法。骨轉移的鎮痛治療應遵循WHO癌癥三階段止痛指導原則：首選口服及無創給藥途徑、按階段給藥、按時給藥、個體化給藥。

鎮痛藥物治療包括非甾體類抗炎藥（NSAID）、阿片類藥物和輔助用藥。常用非甾體類抗炎藥包括：乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、塞來昔布。常用阿片類止痛藥包括：嗎啡緩釋片、芬太尼透皮劑、羥考酮控釋片、可待因、美沙酮等。

WHO癌癥“三階梯”止痛原則：對于輕度疼痛患者，采用NSAID±輔助用藥；對于中度疼痛患者，采用弱阿片類±輔助用藥；對于中度疼痛患者，采用強阿片類±NSAID±輔助用藥。骨改良藥物的臨床應用原則

共識更新——骨改良藥物推薦

2014版中國共識進行術語更改：為便于后續添加新型藥物（如破骨細胞抑制劑等），2014版共識將“雙膦酸鹽藥物”更名為“骨改良藥物”，包括既往的雙膦酸鹽類藥物及新型單克隆抗體地舒單抗。

2020版中國共識推薦使用地舒單抗

2010年11月，FDA批準地舒單抗用于預防實體瘤骨轉移患者的SRE。2020年11月，NMPA批準地舒單抗（120mg）用于預防實體瘤骨轉移和多發性骨髓瘤引起的SRE。因此，2020版中國共識推薦使用地舒單抗。

臨床研究（136研究）提示，乳腺癌骨轉移需接受雙膦酸鹽治療者也可考慮地舒單抗120mg，每4周給藥1次，皮下注射治療。由于皮下注射方便，且治療期間無需常規監測腎功能，地舒單抗為骨轉移患者提供了一種的新的治療選擇。

雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽（BP）是無機焦磷酸鹽（PPi）的有機類似物。雙膦酸鹽類藥物包括三代藥物，第一代藥物包括依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉；第二代藥物包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、奧帕膦酸鈉；第三代藥物包括伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉。

使用方法

新型骨改良藥物：地舒單抗

地舒單抗是一種人IgG2單克隆抗體，通過靶向結合RANKL，抑制破骨細胞的形成、功能和存活。目前有明確證據支持：地舒單抗可預防SRE、治療高鈣血癥并減輕骨轉移引起的骨痛。

骨改良藥物的使用適應證和用藥時機

用藥時間及停藥指征

治療時長：地舒單抗用于轉移性乳腺癌已有用藥3年以上的安全性數據，雙膦酸鹽用于轉移性乳腺癌已有用藥2年以上的安全性數據。

臨床實踐中推薦用藥時間可達2年甚至更長時間，但應依據患者安全性和臨床獲益情況采用合理的用藥時間。

停藥指征：使用中監測到明確與骨改良藥物相關的不良反應；治療過程中出現腫瘤惡化、出現重要臟器轉移危級生命時；臨床醫生認為基于患者病情判斷需要停藥時；需要指出的是經過其他腫瘤治療有效骨痛緩解不是停藥的指征。

骨代謝生化標記的作用

骨生化標記物可反應骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度。目前，乳腺癌骨改良藥物治療中骨標記物可作為臨床研究的提點指標或重要的參考指標，但專家組不建議臨床常規根據生化指標改變骨改良藥物使用。

發生SRE后的換藥

若在應用骨改良藥物過程中發生了某些特殊的SRE或骨并發癥，作為臨床研究的觀察終點會停止使用該類藥物，但臨床實踐中應繼續用藥。

若在雙膦酸鹽治療期間發生SRE，則可以考慮換用地舒單抗，或另外一種雙膦酸鹽。

抗腫瘤治療引起的骨質丟失

ABCSG-12研究5年隨訪結