低危患者也能從他汀治療中獲益嗎？評JUPITER風平浪靜或波瀾再起？廣州醫學院附一院心內科何兆初LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩定和血栓形成氧化炎癥內皮功能受損動脈粥樣硬化性疾病是系統性、進展性疾病治療的夢想——藥物消退斑塊LDL-C和HDL-C

水平變化和冠心病風險的關系ThirdReportoftheNCEPExpertPanel./ncep_slds/menu.htmLDL-C每降低1%

冠心病風險就降低1%

HDL-C每上升1%冠心病風險就降低3%AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435他汀類試驗中LDL-C和冠心病密切相關

-低一些更好治療后的LDL-C水平

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–安慰劑ASCOT-安慰劑AFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-安慰劑LIPID-Rx4S–安慰劑CARE-RxLIPID-安慰劑CARE-安慰劑HPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件發生率

(%)6

二級預防

一級預防Rx–他汀類治療PRA–普伐他汀ATV–阿托伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PRAPROVE-IT–ATVTNT–ATV10TNT–ATV80AFCAPS-安慰劑瑞舒伐他汀

40mg(n=349IVUS檢查)入選患者血管造影確診CAD的患者目標冠狀動脈：

-管腔直徑減少≤50％

-病變節段≥40mm對膽固醇水平無特殊要求≥18歲隨訪周:血脂

血脂

耐受性IVUS

血脂

耐受性y血脂

耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104入選條件評價AStudyToevaluatetheEffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-DerivedcoronaryatheromaburdenCAD=冠狀動脈疾病;

PCI=經皮冠脈介入;IVUS=血管腔內超聲

IVUSASTEROID:研究設計JAMA2006;295:1555–1565終點分析：

動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數變化*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數自基線變化的百分比

(%)-0.79%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.LDL-C(mg/dL)130.4--60.8:-53.2%HDL-C(mg/dL)

43.1--49.0:+14.7%Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴重的10mm節段中動脈粥樣硬化病變體積變化中位數校正的動脈粥樣硬化病變總體積中位數自基線變化的百分比(%)-9.1%**-6.8%*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.終點分析：關鍵IVUS參數的變化無CHD癥狀的患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于45-70歲)女性(年齡介于55-70歲)METEOR-研究設計瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰劑(n=282)CIMT血脂安全性CIMT

安全性血脂

安全性CIMT血脂安全性血脂

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性隨訪:周數:

1–6405661372683995210651178129113104篩選/符合標準

2–4

3–2CIMT=頸動脈內膜-中膜厚度10yearrisk<10%AdaptedfromCrouseJRetal.CardiovascDrugsTher2004;18:231–238主要終點:

頸動脈12個部位IMT最大值的變化速率時間(年)頸動脈12個部位IMT的變化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進展逆轉P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比較安慰劑+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀和安慰劑比較)安慰劑;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的變化(95%CI)CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)METEOR:

LDL-C,HDL-C,TG,TC和非HDL-C改變的百分比?#時間－權重的修正均數*p<0.001vs安慰劑

瑞舒伐他汀

40mgn=624安慰劑

n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C與基線比較，平均值的改變#(%)*****CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344–1353LDL-C:155to78mg/dL降脂治療指南的進展更低的LDL-C目標;更廣泛的目標群體;需要更有效的治療ATPIII2001ATPII1993ATPI1988歐洲2003歐洲1998歐洲1994ATPIII更新2004

看似健康、LDL-C水平正常或低于正常的人群也需要他汀治療嗎？CHD患者傳統的危險因素?的發病率一種都沒有一種兩種三種四種

(0.9%)患者總人數=87869

CHD=冠心病?吸煙、高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病19.4%43.0%27.8%8.9%KhotUNetal.JAMA2003;290:898–904CRP是女性發生心血管事件的

高度獨立的預測因子Apo=載脂蛋白;CRP=C反應蛋白;CV=心血管;HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇;IL=白介素;低密度脂蛋白膽固醇;Lp(a)=脂蛋白(a);SAA=血清胰淀素serumamyloidA;sICAM-1=可溶性細胞間黏附分子1;TC=總膽固醇0Lp(a)同型半胱氨酸IL-6TCLDL-CsICAM-1SAAApoBTC/HDL-CCRPCRP+TC/HDL-C未來發生心血管事件的相對危險度1.02.04.06.0BlakeGJ,RidkerPM.CircRes2001;89:763–771CRP可預測看似健康的

男性發生心梗和卒中的風險CRP=C反應蛋白;

*和第一四分位相比，p=0.02;***和第一四分位相比，p<0.001CRP四分位發生缺血性卒中的相對危險度00.51.01.52.01234*CRP四分位發生心梗的相對危險度00.51.01.52.02.53.03.51234***RidkerPMetal.NEnglJMed1997;336:973–979采用LDL-C和hsCRP聯合測定的

不發生心血管事件的女性幸存者hsCRP=高敏C反應蛋白;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

LDL-C中位數=3.2mmol/L(124mg/dL)CRP中位數=1.5mg/L

1.000.990.980.970.960低LDL-C,低hsCRP高LDL-C,高hsCRP高LDL-C,低hsCRP低LDL-C,高hsCRP不發生心血管事件的幸存者概率RidkerPMetal.NEnglJMed2002;347:1557–1565AFCAPS/TexCAPS亞組中基線LDL-C和hsCPR所反應的

洛伐他汀的有效性研究分組心血管事件發生率NNT洛伐他汀安慰劑低LDL-C/低hsCRP0.0250.022N/A低LDL-C/高hsCRP0.0290.05148高LDL-C/低hsCRP0.0200.05033高LDL-C/高hsCRP0.0380.05558LDL-C中位數=3.9mmol/L(149mg/dL).hsCRP中位數=1.6mg/LAFCAPS/TexCAPS=空軍/德克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預防研究;hsCRP=高敏C反應蛋白;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;N/A=未治療;NNT=為預防一項冠狀動脈事件而需要治療的人數RidkerPMetal.NEnglJMed2001;344:1959–1965JUPITERJUPITER是評價他汀類對LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高導致心血管風險升高個體的治療效果的首個大規模、前瞻性的臨床研究該研究針對CRP水平升高導致心血管(CV)風險升高、但根據當前治療指南不符合降脂治療指征的個體，評估瑞舒伐他汀(可定

)治療對他們潛在的長期影響RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–研究設計血脂CRP耐受性血脂CRP耐受性HbA1C安慰劑導入

1

–6

2

–43

04

13結束

6-每個月隨訪:

周數:隨機化

血脂CRP耐受性瑞舒伐他汀20mg(n=8901)安慰劑(n=8901)導入/

符合要求既往無CAD病史

男性≥50歲女性≥60歲LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=冠狀動脈疾病;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;CRP=C反應蛋白;HbA1c=糖基化血紅蛋白

中位隨訪時間1.9年RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–研究終點RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297JUPITER–主要入選標準男性≥50歲;女性≥60歲開始篩查的時候，空腹LDL-C水平

130mg/dL(3.4mmol/L)

,CRP水平≥2.0mg/L并且TG水平

500mg/dL

(5.7mmol/L)RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297JUPITER–主要排除標準RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297CHD=冠心病;CK=肌酸激酶;ULN=正常上限;SBP=收縮壓;DBP=舒張壓RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–患者流程89,890人進行了篩查17,802人進行了隨機化瑞舒伐他汀20mgn=8,901安慰劑n=8,901失訪n=44完成研究n=8,857失訪n=37完成研究n=8,864RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207年齡(歲) 66(60-71) 66(60-71)男性(%) 61.5 62.1種族(%) 白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5BMI(kg/m2)

28.3(25.3-32.0) 28.4(25.3-32.0)收縮壓(mmHg) 134(124-145) 134(124-145)

舒張壓(mmHg) 80(75-87) 80(75-87)

瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901

JUPITER-基線情況**所有數值均為中位數(四分位數間距)或數目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207總膽固醇(mg/dL) 186(168-200) 185(169-199) LDL膽固醇(mg/dL) 108(94-119) 108(94-119)HDL膽固醇(mg/dL) 49(40-60) 49(40-60) 甘油三酯(mg/dL) 118(85-169) 118(86-169)hsCRP(mg/L) 4.2(2.8-7.1) 4.3(2.8-7.2)葡萄糖(mg/dL) 94(87-102) 94(88-102)HbA1c(%) 5.7(5.4-5.9) 5.7(5.5-5.9) 腎小球濾過率 (ml/min/1.73m2) 73.3(64.6-83.7) 73.6(64.6-84.1)

瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901

JUPITER-實驗室參數的基線值*hsCRP的數值是兩次篩選和隨訪所獲得數值的均數*所有數值均為中位數（四分位數間距）或數目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207目前仍為吸煙者

(%) 15.7 16.0 CHD的家族史?

(%) 11.2 11.8代謝綜合征?

(%) 41.0 41.8服用阿司匹林(%) 16.6 16.6

病史瑞舒伐他汀安慰劑

n=8901n=8901

JUPITER-病史?提早發生CHD的家族史定義為男性在55歲之前、女性在65歲之前就出現與CHD一度相關的事件；

?代謝綜合征根據AHA/NHLBI共識標準定義RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER研究對象與既往針對

無明確CHD病史患者的研究進行比較AFCAPSWOSCOPSJUPITER患者人數6605659517802男性百分比8510062時限，年5.24.91.9糖尿病%610基線血脂mg/dL* 總膽固醇221272183 LDL-C150192104 HDL-C36–404451 甘油三酯158164138hsCRP,mg/L0.2NA4.3他汀類洛伐他汀

20–40mg普伐他汀

40mg瑞舒伐他汀

20mgCVD=心血管疾病;CHD=冠心病;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇;hsCRP=高敏C反應蛋白;*基線血脂水平為平均值.

RidkerPMetal.AmJCardiol2007;100:1659–1664RidkerPMetal.NEnglJMed.2001344:1959-650123456789012345年安慰劑瑞舒伐他汀20mg出現主要終點患者的百分比%存在風險的患者人數RSV 8901 8412 38931353538 157安慰劑 8901 8353 38721333531 174危險度0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.00001RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-22072年的NNT=955年的NNT*=25*以Altman和Anderson的方法為基礎外推的數據JUPITER–主要終點的組分 安慰劑 瑞舒伐他汀HR95%CI p值 [n=8901]

[n=8901]n(發生率**)n(發生率**)HR–危險度;CI–可信限**發生率是每100患者年；;

?由于不穩定性心絞痛而住院;*事實上P值

<0.00001RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–亞組分析

瑞舒伐他汀更好安慰劑更好NP值*年齡0.32≤65歲8,541>65歲9,261性別0.80男性11,001女性6,801種族0.57白人12,683非白人5,117高血壓病0.53是10,208否7,586地區0.51美國或加拿大6,041其他11,761代謝綜合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham風險積分0.99≤10%8,882>10%8,89500.20.40.60.811.2RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207危險度(95%CI)01234567012345年安慰劑瑞舒伐他汀20mgJUPITER–總體死亡率

全因死亡

總體死亡率百分比存在風險的患者人數瑞舒伐他汀8901 878743121602676227安慰劑 8901 877543191614681246危險度0.80(95%可信限0.67-0.97)p=0.02RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

治療12個月后，對LDL-C,HDL-C,TG和hsCRP的影響;

瑞舒伐他汀和安慰劑之間變化的百分比

-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基線相比，變化的百分比

(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001*研究結束時（48個月）的P值=0.34RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

耐受性和安全性數據

不良反應(%)

任何嚴重的不良反應事件 15.5 15.2 0.60 肌肉無力、僵硬、疼痛 15.4 16.0 0.34 肌病 0.1 0.1 0.82 橫紋肌溶解癥 0.0 <0.1* ----新診斷的腫瘤 3.5 3.4 0.51腫瘤引起的死亡 0.7 0.4 0.02胃腸道不適 19.2 19.7 0.43腎功能異常 5.4 6.0 0.08出血 3.1 2.9 0.45肝功能異常 2.1 2.4 0.13其他事件(%)新診斷的糖尿病** 2.4 3.0 0.01出血性卒中 0.1 0.1 0.44

安慰劑 瑞舒伐他汀p值

[n=8901]

[n=8901]

*研究結束后發生;**醫生所報告的新診斷的糖尿病RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

實驗室安全性數據

實驗室數值，

N(%)