藥品注冊資料的的準備一、1～32號申報資料審查的要點與體會二、全套資料的綜合體會回顧：CTD格式申報資料與附件2格式的比較

2007年《藥品注冊管理辦法》附件2化學藥物申報格式項目（仿制藥6類）（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據。4.對主要研究結果的總結及評價。5.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。6.包裝、標簽設計樣稿。（二）藥學研究資料7.藥學研究資料綜述。8.原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。9.確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。10.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。12.樣品的檢驗報告書。13.原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書。14.藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。（四）臨床試驗資料28.國內外相關的臨床試驗資料綜述。CTD格式的申報資料僅替代（二）藥學研究資料部分，其余內容保持不變。一、1～32號申報資料形式審查要點與體會為便于梳理與闡述，對同一號資料分為以下三種情形：A：新藥報臨床B：新藥報生產（A、B：包括注冊分類1~5類）C：仿制藥（注冊分類6）1號資料（藥品名稱）：A：包括通用名、商品名、化學名、英文名、漢語拼音，并注明其化學結構式、分子量、分子式等（見相關要求）。如果是新劑型、新命名、應附上藥典委員會命名的復函補充：對于緩控釋制劑命名統一命名為：緩釋制劑1號資料（藥品名稱）：B：同AC：同A外，需附上：國家標準若仿進口藥，附上口岸藥檢報告書即可。（注：不允許申請商品名）2號資料（證明性文件）：A：1、藥品生產企業：“三證”（注：GMP與生產許可證的單位名稱和生產地址必須一致），且在有效期內；新藥證書申請人：有效的營業執照、研究單位的法人證書及其變更登記證明2、專利查詢報告、不侵權保證書（多方合作申報需多方共同加蓋公章）3、特殊藥品：SFDA安監司的立項批件4、制劑用原料藥的合法來源（一套）①直接向原料生產廠家購買：a、原料廠三證（三證與原料的批準證明文件的單位名稱、地址必須一致），且在有效期內b、原料的批準證明文件（《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》再注冊受理單等）c、原料的質量標準及原料藥出廠檢驗報告d、購銷合同或供貨協議e、購貨發票（贈送的，提供相關證明，但報生產時不接受贈送證明）新增：f、自檢報告書（全檢）②向原料經銷單位購買的：除需提供上述文件外，還需提供經銷商與原料廠的供貨協議。③原料與制劑同時注冊申請：原料和制劑廠不一致的，應提供原料和制劑廠之間的供貨協議或合作開發協議。對一個相同制劑，原料藥只能提供給一個申請人。④使用進口原料的：略5、商標查詢單或商標注冊證（可推遲至報生產時提供）6、直接接觸藥品的包裝材料或容器的供應商資質、包材證或受理通知單（指再注冊階段）、報告書、質量標準7、委托試驗：應提供委托合同，并附該機構合法登記證明、必要的資質證明。8、相關證明性文件的變更證明文件。9、申請申報OTC的證明文件等。B：同A，還提供：1、臨床批件2、臨床試驗用藥的質量標準3、中檢所出具的制備標準品的原材料受理單（原料）4、新開辦企業、新建車間或新增劑型的，在《生產許可證》上載明相應事項的后，方可申報生產5、補充：如果是用于合成原料（外購）的中間體。注意與供應商協商工藝，質量標準等問題。C：同A；但無商品名、商標的查詢單有臨床研究的同B3號資料（立題目的與依據）：則：藥學研究資料綜述撰寫格式和內容）包括：合成工藝劑型選擇處方篩選結構確證質量研究和質量標準制定穩定性研究國內外文獻資料的綜述7號資料（藥學研究資料綜述）：B：如果在臨床階段，藥學某些方面作了修改，本號資料需重新提供，增加修改的內容,同時還應增加穩定性后續研究的結論C：同A、B8號資料（原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料）：A：詳見相關的技術指導原則原料應包括：1、工藝流程和化學反應式（多條合成路線的比較、取舍的原因），取舍的原因不能描述得太簡單。2、起始原料和有機溶媒等3、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）4、操作步驟（確定關鍵工藝步驟）5、精制方法6、主要理化常數及階段性的數據積累及文獻資料7、對環保的影響及其評價（對三廢的處理）8號資料（原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料）：新增：①工藝驗證資料（報生產時提交）請關注過渡期品種集中審評《化學藥品技術標準不予批準》中“三”的相關內容。②強調對雜質溯源，清楚該產品的雜質譜？其限度是多少？③有關物質是中間體質控的重要指標。8號資料（原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料）：制劑包括：1、處方依據（多個處方取舍必須有處方篩選的過程）2、劑型選擇理由3、規格依據4、工藝流程（文字＋流程圖）5、工藝參數的確立依據（包括工藝條件）6、相關圖譜（如凍干曲線圖等）7、原輔料的作用及其輔料用量的依據輔料的型號必須交待明確表示，如何控制原輔料的質量？（例）尤其需重視用于注射劑的輔料來源與質量控制提示：注射劑中對輔料吐溫80要進行研究。8、影響因素試驗：光照、高溫、高濕（省去某項應說明原因）；結果提示了什么？尤其需關注“有關物質”與“含量”值的變化，兩者若不能平衡，表明“方法學研究”有隱患！或者操作中有問題。（例）9、工藝驗證應包括：起始物料、處方篩選、生產工藝、設備等驗證資料（藥審中心網上已有部分“驗證”的技術指導文章及“工藝驗證的一般原則和方法”可供參考）8號資料（原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料）：B：本號資料涉及報生產需要提交大生產規模的研究情況（尤其需緊扣“藥品注冊現場檢查要點及判定原則”的要求），在中試基礎上，繼續關注放大過程中的各步驟和參數的變化。即要求提供完整的規模化生產工藝，同時要說明臨床研究期間生產工藝的研究資料；說明臨床研究樣品的生產情況和檢驗情況。（例）8號資料（原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料）：C：同A，注意相關研究項，應與被仿品（一批）平行對比研究，以此說明與上市產品的“等同性”（一般不可能有相同性，除非：集團內或合資企業才有條件保持工藝、處方的相同性）。8號資料（原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料）：體會1：在工藝研究過程中與生產車間的應以團隊的方式進行工藝驗證體會2：這一環節申報的工藝是后期生產現場檢查所依據的內容，至關重要！！9號資料（確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料）：A：詳見“技術指導原則”（化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則）；委托研究的，注意簽定委托合同，報告書及圖譜上蓋章，試驗單位的資質證明；委托人（一般是申請人）要特別注意真實性問題，因《辦法》第13條明確是申請人對全部資料的真實性負責。B：無補充內容，可不提供（一類藥除外）C：同A（仿原料時）10號資料（質量研究工作的試驗資料及文獻資料）：A：參照以下“技術指導原則”：《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》《化學藥物雜質研究技術指導原則》《化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則》現行版《中華人民共和國藥典》附錄10號資料（質量研究工作的試驗資料及文獻資料）：新增：①雜質分析②對照品提示：注重細節，例如：“過濾”，用什么材質與型號，依據是什么？均應有試驗的過程與結果作支持；如果是膠囊劑，對膠囊殼要有研究。B：若有修改完善之處，逐一闡述，注意前后的銜接性，別自相矛盾！C：同A，附上國家標準，各項研究必須與被仿品平行研究。當某藥品同時有進口標準和國家藥品標準時，要求參考進口標準的測定項目與其指標要求，充實自己的研究，最后擬定出高質量的注冊標準。10號資料（質量研究工作的試驗資料及文獻資料）：小竅門：進口標準正常程序見不到全文，但在醫藥公司可以拿到進口藥品全檢報告，報告書上有標準編號、全部指標和其限度要求補充：對于注射劑中加入絡合劑、抗氧劑等需進行含量控制并訂入質量標準中，且穩定性試驗中需考察其變化。11號資料（藥品標準及起草說明）：A：詳見相關“技術指導原則”及《中國藥典》：1、質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。有不同的，應詳細說明在新舊版即將交替前，盡量提前參照新版藥典的格式。2、提供的標準品或對照品應另附資料說明：來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據3、起草說明所依據的試驗數據至少應加上中試三批樣品的結果及臨床用樣品的結果，或者應加上做驗證的多批樣品的數據。11號資料（藥品標準及起草說明）：B：有修改內容，需在此逐一簡述C：參考A、B，需要明確說明，在研究過程中對標準是否有提高？理由與依據什么？現行要求，仿制時必須對原有國家標準有提高。11號資料（藥品標準及起草說明）：體會：這一環節，也是生產現場檢查的核心！！應與《藥品注冊現場核查管理規定》有機銜接。12號資料（樣品的檢驗報告書）：A：指申報樣品的自檢報告書（1～3批）（有選擇權）B：三批（必須），B的三批樣品生產符合GMP條件即可C：三批（在臨床結束報生產時，本號內容無變化也需提交并附上藥檢所的三批復核報告書復印件，方便審評）12號資料（樣品的檢驗報告書）：C的三批樣品必須是GMP車間里的生產規模的樣品（“辦法”第77條）總之，以自己的生產設備為前提，后期生產現場核查也會緊扣“設備的匹配性”來進行檢查的。12號資料（樣品的檢驗報告書）：體會1：有條件的做該設備的最小至最大生產能力研究，即范圍研究。優點：上市后在此設備能力區間生產，生產者有自由度！體會2：申請人要注意藥檢所報告的結果與自檢的結果是否接近，若相差較大在寄出復核報告書前查明原因，否則在審評時會遭遇不必要的麻煩！（例）13號資料（原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書）：A：原料合法來源證明文件一套（第2次）

輔料的來源（補充：2010版將膠囊轉變為輔料）質量標準（？）新要求：同時提交原輔料廠商及申請人（自檢）的報告書研制制劑所用的進口原料藥未取得《進口注冊證》的，必須經SFDA批準13號資料（原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書）：B：無變化，可不提供（一類藥除外）。制劑用的原料此時必須獲得《進口許可證》才有可能獲批準。C：同A、B體會：為方便審評，建議再完整的提供一次。14號資料（藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料）：A：詳見相關的“技術指導原則”及《中國藥典》采用直接接觸藥物的包材共同進行的穩定性試驗（加速試驗和長期試驗兩部分）資料中必須有：品名批號規格包裝來源（生產地點）試驗儀器考察的方法考察的項目考察的結果相關圖譜對考察結果的初步評價（含對包材相關性的評價）新增：生產日期14號資料（藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料）：B：增加長期試驗考察后續的內容和結果（三批）；明確提出有效期暫定幾年，依據是什么？同時評價藥品與包材的相容性。如果接受臨床批件轉讓，上臨床的樣品必須是在本企業生產的，故應將這批樣品列入穩定性考察，無論時間長短，在此號資料中需報告。C：同A（有臨床同B）新增：上市后的穩定性承諾和穩定性方案，如果正常，再注冊時提交；如果有異常，及時報告藥監局。15號資料（直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準）：A：結合穩定性考察的結果及前面影響因素試驗結果或已上市同類藥品的包材，明確提出選擇藥品包材的理由及依據，附上包材的來源及質量標準中心提出：對于注射劑，特別需要關注密封性試驗是否符合要求。15號資料（直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準）：B：用穩定性試驗6個月后續結論，幫助說明報臨床時選擇的包材是否合理C：同A、B，還可增加參考上市同品種的包材作為選擇包材的依據之一16～27號資料：A：多數申請人是委托研究機構完成試驗或自己提供有關文獻資料，注意：1、簽訂委托試驗合同（仔細檢查，避免存在漏洞）2、提供的樣品批號一定是前面工藝、質量、穩定性研究的樣品之一16～27號資料：3、合格的全檢報告書4、對照樣品（陽性藥）、報告書、購買的發票（復印件）5、申請人依據相關技術指導原則，仔細驗收試驗報告（動物種類、數量、重量、飼養要求、解剖的照片等）6、若未進行某項研究，一定要說明原因7、申請人驗收報告時，試驗內容除文字部分一定要查對相應的圖片和圖譜，且圖片向試驗單位索要一式三套以上，貼在紙上，圖示說明正確，以保證準確性！B：無變化，可不提供（一類藥除外）C：同A、B關注：藥審中心近期啟動了部分藥理毒理研究技術指導原則的修訂工作28號資料（國內外相關的臨床試驗資料綜述）：A：指國內外有關該品種臨床試驗的文獻，摘要及近期追蹤報道的綜述（注：不是自己研制產品的臨床試驗內容，是他人的）。研制產品是否可以免臨床，在本號資料中提出并闡明依據。B：同A，此時要加入自己完成臨床研究的情況綜述C：同A、B29~32號資料：內容具體參考《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》注意：除原要求提交統計分析報告外，還需提供數據庫.要求：對于人體生物利用度研究，資料中必須提交全部研究(含方法學）的全部圖譜。補充：對于仿制藥物，均應當在空腹給藥生物等效研究的基礎上，進行餐后給藥的生物等效性試驗。重點提示：對16～32號資料，對于委托他人完成的試驗研究，申請人要仔細檢查相關的資料內容，最常見的問題是：資料中的藥品名稱或委托申請人張冠李戴，易造成真實性問題。仔細查對16～32號資料的日期是否正確。認真驗收臨床研究報告（例）二、全套資料的綜合體會《辦法》附件二中對各類藥不同階段報送資料有具體要求，本處