GMP-生產管理專題GMP知識講座系列之二

生產管理新版GMP的背景新版GMP的特點（1）吸收國際先進經驗、引用國際標準、盡可能和國際接軌，主要是參照歐盟、WHOGMP規范范本修訂，在無菌附錄里，直接引用歐盟和WHO的潔凈標準。其結構與美國FDA的GMP規范不同。（2）注重科學性、強調指導性、可操作性和可檢查性；避免現行規范的教條機制，滿足我國藥品質量管理的現實需要。新舊版GMP章節條文對比新規范（14章，313條）第一章總則（4條）第二章質量管理（11條）第三章機構與人員(22條)第四章廠房與設施(33條)第五章設備（31條）第六章物料與產品（36條）第七章確認與驗證（12條）第八章文件管理（34條）原規范（１4章，88條）第一章總則（2條）第二章機構與人員(5條)第三章廠房與設施(23條)第四章設備（7條）第五章物料（10條）第六章衛生（9條）第七章驗證（4條）第八章文件（5條）新版GMP的概況新規范（14章，313條）第九章生產管理（33條）第十章質量控制與質量保證（61條）第十一章委托生產與委托檢驗（15條)第十二章藥品發運與召回(13條)第十三章自檢（4條）第十四章附則（42術語）原規范（１4章，88條）第九章生產管理（8條）第十章質量管理（3條）第十一章產品銷售與收回（3條）第十二章投訴與不良反應報告（3條）第十三章自檢（2條）第十四章附則（11名詞）生產管理的主要變化項目將原衛生管理的內容納入生產管理針對生產過程的質量風險提出控制要求污染與交叉污染的預防差錯的預防提出生產過程控制的要求7

第9章生產管理（98年版）

本章共8條是規范的重要組成部分，強調了工藝規程、生產記錄的嚴肅性，并對其執行提出了要求。第66條更改文件、生產工藝規程、崗位操作法的程序第67條物料平衡（產量和數量檢查）第68條批生產記錄（字跡、內容等）第69條生產批號（批、編制）第70條防止生產中藥品污染和混淆的措施第71條工藝用水第72條批包裝記錄內容第73條清場工作（每批藥物的每一生產階段完成后）生產過程技術管理的重要環節是：工藝技術管理、批號管理、包裝管理、生產記錄管理、不合格品管理、物料平衡檢查和清場管理。第九章生產管理（2010年新版）9生產管理原則（基本要求）防止污染生產操作包裝操作第一節原則

第一百八十四條所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規定的質量標準，并符合藥品生產許可和注冊批準的要求。第一百八十五條應當建立劃分產品生產批次的操作規程，生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。第一百八十六條應當建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規程。每批藥品均應當編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產日期不得遲于產品成型或灌裝（封）前經最后混合的操作開始日期，不得以產品包裝日期作為生產日期。10第一百八十七條每批產品應當檢查產量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在質量風險后，方可按照正常產品處理。第一百八十八條不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規格藥品的生產操作，除非沒有發生混淆或交叉污染的可能。第一百八十九條在生產的每一階段，應當保護產品和物料免受微生物和其他污染。第一百九十條在干燥物料或產品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產品的生產過程中，應當采取特殊措施，防止粉塵的產生和擴散。——防污染防混淆第一百九十一條生產期間使用的所有物料、中間產品或待包裝產品的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產中的產品或物料名稱、規格和批號，如有必要，還應當標明生產工序。第一百九十二條容器、設備或設施所用標識應當清晰明了，標識的格式應當經企業相關部門批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區分被標識物的狀態（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。第一百九十三條應當檢查產品從一個區域輸送至另一個區域的管道和其他設備連接，確保連接正確無誤。——防差錯第一百九十四條每次生產結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前，應當對前次清場情況進行確認。第一百九十五條應當盡可能避免出現任何偏離工藝規程或操作規程的偏差。一旦出現偏差，應當按照偏差處理操作規程執行。第一百九十六條生產廠房應當僅限于經批準的人員出入。第二節防止生產過程中的污染和交叉污染第一百九十七條生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區域內生產不同品種的藥品；（二）采用階段性生產方式；（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制；（四）應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區導致污染的風險;（五）一些生產區域操作人員防護服；（六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；（七）采用密閉系統生產；（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；（九）生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具；使用篩網時，應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定時間內完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件。第一百九十八條應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。第三節生產操作第一百九十九條生產開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態。檢查結果應當有記錄。生產操作前，還應當核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。第二百條應當進行中間控制和必要的環境監測，并予以記錄。第二百零一條每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內容包括：操作間編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當納入批生產記錄。第四節包裝操作第二百零二條包裝操作規程應當規定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施。第二百零三條包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態，無上批遺留的產品、文件或與本批產品包裝無關的物料。檢查結果應當有記錄。第二百零四條包裝操作前，還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規格、數量、質量狀態，且與工藝規程相符。第二百零五條每一包裝操作場所或包裝生產線，應當有標識標明包裝中的產品名稱、規格、批號和批量的生產狀態。第二百零六條有數條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百零七條待用分裝容器在分裝前應當保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。——防污措施

第二百零八條產品分裝、封口后應當及時貼簽。未能及時貼簽時，應當按照相關的操作規程操作，避免發生混淆或貼錯標簽等差錯。第二百零九條單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產品批號或有效期）均應當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應當增加檢查頻次。第二百一十條使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應當采取專門措施，防止混淆。——防止差錯第二百一十一條應當對電子讀碼機、標簽計數器或其他類似裝置的功能進行檢查，確保其準確運行。檢查應當有記錄。第二百一十二條包裝材料上印刷或模壓的內容應當清晰，不易褪色和擦除。第二百一十三條包裝期間，產品的中間控制檢查應當至少包括下述內容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監控裝置的功能是否正常。樣品從包裝生產線取走后不應當再返還，以防止產品混淆或污染。第二百一十四條因包裝過程產生異常情況而需要重新包裝產品的，必須經專門檢查、調查并由指定人員批準。重新包裝應當有詳細記錄。第二百一十五條在物料平衡檢查中，發現待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數量有顯著差異時，應當進行調查，未得出結論前，成品不得放行。第二百一十六條包裝結束時，已打印批號的剩余包裝材料應當由專人負責全部計數銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應當按照操作規程執行。——問題產品處理措施生產管理中的術語1、待包裝產品：尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產品。2、待驗：指原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區分，在允許用于投料生產或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態。3、發運：指企業將產品發送到經銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運輸等。4、交叉污染：不同原料、輔料及產品之間發生的相互污染5、階段性生產方式：指在共用生產區內，在一段時間內集中生產某一產品，再對相應的共用生產區、設施、設備、工器具等進行徹底清潔，更換生產另一種產品的方式。6、批：在規定限度內具有同一性質和質量，并在同一生產周期中生產出來的一定數量的藥品。（無菌藥品、非無菌藥品、原料藥）7、批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。8、批記錄：用于記述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。9、氣鎖間：設置于兩個或數個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。10、物料：原料、輔料、包裝材料等。11、物料平衡：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮允許的正常偏差。12、污染：在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中，原輔料、中間產品、待包裝產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。13、驗證：證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到