替加環素在重癥感染應用指征探討

2021/6/272在全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發病及死亡的重要原因Enterococcusfaecium(屎腸球菌)

Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑曼不動桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)院內感染耐藥菌株耐藥現象嚴重2021/6/272021/6/272021/6/27碳青霉烯及頭孢類抗菌藥物的暴露是導致多重耐藥感染的高危因素HuiC,etal.JCritCare.2013Oct;28(5):728-34.

碳青霉烯和頭孢類抗菌藥曾在抗感染發展史中帶來革命性改變，然而，因暴露于碳青霉烯或頭孢類抗菌藥后進展為多重耐藥感染現象開始引起重視。2021/6/272011年CARES數據分析2021/6/27醫院院內感染常見疾病原菌耐藥分析革蘭氏陰性菌76.8%革蘭氏陽性菌23.2%

院內前五位常見致病菌病原菌菌株名稱總的菌株數（2103株）院內檢出比例大腸埃希菌

52425.0%產ESBL肺炎克雷伯28713.7%鮑曼不動桿菌

28313.4%銅綠假單胞菌

26412.6%金黃色葡萄球菌2049.6%數據來源：2011年CARES數據分析2021/6/27不同感染類型中多重耐藥菌發生率BSI-血流感染HAP-院內獲得性肺炎IAI-腹腔感染感染類型MRSA產ESBL大腸埃希菌鮑曼不動桿菌

產ESBL肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌

血流耐藥菌株數42/83154/24358/8139/1163/51檢出率50.6%63.4%71.6%33.6%5.9%耐藥菌比例14.2%52.0%19.6%13.2%1.0%肺部耐藥菌株數73/9134/52115/15842/10719/150檢出率80.2%65.4%72.8%39.3%12.7%耐藥菌比例25.8%12.0%40.6%14.8%6.7%腹腔耐藥菌株數16/30149/22937/4429/6410/63檢出率53.1%65.1%84.1%45.3%15.9%耐藥菌比例6.6%61.8%15.4%12.0%4.1%血流

多重耐藥菌排名：1、ESBL大腸埃希氏；2、鮑曼不動；3、MRSA肺部多重耐藥菌排名：1、鮑曼不動；2、MRSA；3、ESBL肺炎克雷伯腹腔多重耐藥菌排名：1、ESBL大腸埃希氏；2、鮑曼不動；3、ESBL肺炎克雷伯銅綠假單胞多重耐藥菌占整體耐藥菌比例較低：HAP6.7%---BSI1.0%---IAI4.1%數據來源：2011年CARES數據分析2021/6/27常用的院內抗生素多重耐藥菌耐藥性分析抗生素耐藥率大于20%以上，不建議作為經驗治療使用①替加環素對于鮑曼不動、MRSA、大腸埃希氏、肺炎克雷伯耐藥率低,可以覆蓋90%以上的耐藥菌，與其他的抗生素相比較更適合作為初始經驗性治療的首選碳青霉烯類抗生素不適合作為多重耐藥菌初始經驗性治療的選擇。①汪復《實用抗感染治療》手冊多重耐藥菌多重耐藥菌的檢出率占多重耐藥菌的比率亞胺培南美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦替加環素產ESBL大腸埃希菌64.30%41.10%0.20%0.20%14.50%6.70%0.00%鮑曼不動桿菌74.20%25.60%72.30%71.60%35.50%73.00%2.10%MRSA64.40%16.00%————0.00%產ESBL肺炎克雷伯菌38.30%13.40%2.90%4.70%12.30%8.70%2.90%銅綠假單胞菌12.10%3.90%29.30%22.10%15.60%16.00%—數據來源：2011年CARES數據分析2021/6/27

ICU耐藥性細菌特點1st2nd3th4th細菌比例細菌比例細菌比例細菌比例鮑氏不動桿菌21.90%銅綠假單胞菌12.80%肺炎克雷伯菌11.20%大腸埃希菌8.30%1、Mohnarin2011年度報告:ICU細菌耐藥性監測(中華醫院感染學雜志2012年第22卷第24期)2、2011年CARES數據，王輝致病菌

亞胺培南

美羅培南

頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦替加環素

大腸埃希菌

0.2%0.2%14.5%6.7%0.0%鮑曼不動桿菌

72.3%71.6%35.5%73.0%2.1%MRSA————0.0%肺炎克雷伯菌

2.9%4.7%12.3%8.7%2.9%銅綠假單胞菌

29.3%22.1%15.6%16.0%—AB在ICU的發生率高，同時CRAB檢出率高替加環素抗菌譜廣、強效、安全性高，對CRAB等常見致病菌高度敏感碳青霉烯類抗生素不適合作為初始經驗性治療的選擇。①②2021/6/27肺部感染致病原總體分離情況病原菌菌株數%鮑曼不動桿菌18330.00銅綠假單胞菌13421.97金黃色葡萄球菌8213.44肺炎克雷伯桿菌599.67前四位的是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、以及以肺炎克雷伯桿菌數據來源：劉又寧等中華結核和呼吸雜志2012年10月第35卷第10期2021/6/27腹部感染主要致病原替加環素VS碳青霉烯金葡菌中MRSA比例為87.76%；替加環素敏感率100%VS碳青霉烯天然耐藥鮑曼不動桿菌對替加環素敏感率約為95.77%VS碳青酶烯敏感率約為22.13%腸桿菌科對替加環素敏感性97.92%VS碳青霉烯敏感性91.67%銅綠假單胞菌對替加環素天然耐藥VS碳青霉烯敏感性25.61%除外銅綠假單胞以外替加環素對于肺部感染前四位的致病菌敏感性均在95%以上除腸桿菌科外碳青霉烯類抗生素對于肺部感染前四位的致病菌耐藥率均在70%以上數據來源：劉又寧等中華結核和呼吸雜志2012年10月第35卷第10期2021/6/27部分患者的治療需求不再被碳青霉烯類滿足KollefMHetal.CritCare.2012;16(6):R218.從2008年-2011年進行的前瞻性、雙盲、隨機對照研究，共納入患者274例，觀察多利培南7天療法（1g，每8小時靜注4個小時）和亞胺培南10天療法（1g，每8小時靜注1個小時）在革蘭陰性桿菌引起的機械通氣相關性肺炎（VAP）中的療效。36/7950/88僅約一半比例患者達到臨床治愈，細菌清除率同樣不超過50%MITT人群(改良的意向治療人群)在EOT時(治療結束時)的臨床治愈率6/155/10MITT人群(改良的意向治療人群)在EOT時(治療結束時)不動桿菌的細菌清除率54.4%未治愈43.2%未治愈2021/6/27E屎腸球菌S金黃色葡萄球菌K肺炎克雷伯菌A鮑曼不動桿菌P銅綠假單胞菌E腸桿菌屬TYGACIL?(tigecycline)PrescribingInformation(January2011).替加環素與ESKAPE病原體2021/6/27替加環素廣譜覆蓋院內感染常見致病菌替加環素廣譜覆蓋院內感染常見致病菌，包括碳青霉烯類和糖肽類不能覆蓋的某些致病菌海正力星糖肽類碳青霉烯類萬古霉素替考拉寧亞胺培南美羅培南G+菌屎腸球菌MRSA其他G+菌G-菌產ESBL大腸埃希菌/克雷伯菌屬不動桿菌屬銅綠假單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌嗜麥芽窄食單胞菌其他G-菌非典型病原體衣原體屬NDND肺炎支原體NDND厭氧菌脆弱擬桿菌ND產黑素普雷沃菌ND=敏感/可能敏感；=耐藥；ND=無數據其他G+菌包括：鏈球菌屬(A,B,C,G組)、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、產氣腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、奇異變形桿菌GilbertDNetal.熱病.41版.2021/6/27合理處方替加環素——把握治療時機、判斷治療人群

替加環素的臨床適應征2021/6/27

ICU患者概況患者病情危重，進展快多合并一個以上的臟器功能障礙合并疾病種類多而復雜介入治療使用較多，如：呼吸機、CRRT既往碳青霉烯暴露史既往ICU入住史既往機械通氣史既往CR分離史留置各類植入導管或裝置住院時間≥1周，所在病房是有CR流行ICU患者基本特征CR感染高危因素0目標人群2021/6/27碳青霉烯暴露的

初始經驗性治療

明確病原學的

目標治療

48-

72小時碳青霉烯療效欠佳經驗性換藥抗感染治療的臨床思路部位/流行病學/藥敏區分目標性治療經驗性治療部位：不同部位的致病原構成不同不同部位的藥物濃度不同流行病學：不同區域致病原構成不同不同區域的抗生素耐藥水平不一樣藥敏數據：選擇盡可能可以覆蓋可能致病的病原菌的藥物藥敏數據：選擇盡可能能夠覆蓋的可以病原菌的藥物2021/6/27把握治療時機——合理使用替加環素經驗性碳青霉烯48--72小時療效欠佳的換藥2021/6/27IDSA指南建議初始治療后72小時進行療效評估藥物未能覆蓋致病菌或細菌耐藥，結合實驗室痰培養結果并評價其意義，審慎調整抗感染藥物，并重復病原學檢查特殊病原體感染，應重新對有關資料進行分析并進行相應檢查出現并發癥或存在影響療效的宿主因素，應進一步檢查和確認，處理治療有效初始治療48-72小時后對病情再次評估初始治療72小時后癥狀無改善或一度改善又惡化治療無效MandellLA,ClinInfectDis.2007Mar1;44Suppl2S27-72.2021/6/27頭孢哌酮舒巴坦初始經驗性治療有效初始經驗性治療的病原學評估

碳青霉烯vs.頭孢哌酮/舒巴坦vs.替加環素碳青霉烯初始經驗性治療有效MIC<4mg/L,可以與替加環素聯合使用耐藥率70%以上天然耐藥耐藥率達30%以上天然耐藥替加環素初始經驗性治療有效天然耐藥天然耐藥耐藥率達40%以上不推薦單藥使用耐藥率達40%以上舒巴坦6g/天耐藥/不推薦使用2021/6/272148--72小時療效欠佳的經驗性替換國內外權威指南對于抗生素使用指出，48--72小時應做療效評估，并調整治療可能引起碳青酶烯或頭孢類療效不佳的細菌（CRAB/CRE/SM/MRSA/VRE/非典等），均對替加環素高度敏感，替加環素可以提供理想的療效碳青霉烯或頭孢類治療72小時效果不佳的患者，經驗性替換處方替加環素2021/6/27替加環素的治療方案選擇2021/6/27不同感染部位多重耐藥菌的耐藥也不同BSI-血流感染HAP-院內獲得性肺炎IAI-腹腔感染感染類型MRSA產ESBL大腸埃希菌鮑曼不動桿菌

產ESBL肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌

血流耐藥菌株數42/83154/24358/8139/1163/51檢出率50.6%63.4%71.6%33.6%5.9%耐藥菌比例14.2%52.0%19.6%13.2%1.0%肺部耐藥菌株數73/9134/52115/15842/10719/150檢出率80.2%65.4%72.8%39.3%12.7%耐藥菌比例25.8%12.0%40.6%14.8%6.7%腹腔耐藥菌株數16/30149/22937/4429/6410/63檢出率53.1%65.1%84.1%45.3%15.9%耐藥菌比例6.6%61.8%15.4%12.0%4.1%血流

多重耐藥菌排名：1、ESBL大腸埃希氏；2、鮑曼不動；3、MRSA肺部多重耐藥菌排名：1、鮑曼不動；2、MRSA；3、ESBL肺炎克雷伯腹腔多重耐藥菌排名：1、ESBL大腸埃希氏；2、鮑曼不動；3、ESBL肺炎克雷伯銅綠假單胞多重耐藥菌占整體耐藥菌比例較低：HAP6.7%---BSI1.0%---IAI4.1%數據來源：2011年CARES數據分析2021/6/27不同的部位替加環素的藥物濃度也不同1.(注射用替加環素)產品說明書3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血漿低26%—1.6/2.18肺泡細胞b78倍—134/1.73上皮細胞襯液b比血漿高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手術前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環素用藥數據并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環素靜脈滴注2021/6/27替加環素——治療方案選擇治療方式致病細菌感染部位治療方案目標治療CRAB肺部/血流感染以替加環素為基礎的聯合治療腹腔/皮膚軟組織單藥治療CRE（KPC/NDM1)肺部/血流感染以替加環素為基礎的聯合治療腹腔/皮膚軟組織替加環素單藥治療