2016年輔助生殖行業深度分析報告目錄索引二孩政策疊加嬰兒潮推動輔助生殖市場迅速擴容 6我國不孕不育率高達12%，輔助生殖是治療不孕不育的重要手段 6輔助生殖藥物調節生殖周期，有較大的進口替代空間 8二孩政策疊加嬰兒潮，輔助生殖市場迅速增長 11降調節藥物：開啟輔助生殖周期的第一步 15降調節藥物的作用機理 15GNRH激動劑醋酸曲普瑞林 16GNRH抑制劑醋酸西曲瑞克 18長效劑型是GNRH類藥物的發展趨勢 18其他瑞林類藥物：亮丙瑞林、戈舍瑞林 19促排卵藥物：促進卵泡發育以及誘導排卵 20促卵泡素：最大的促排卵藥物品種 21克羅米芬：經典的促排卵藥物 24促黃體激素：雪蘭諾獨家品種 25尿促性素：由FSH與LH共同組成 27絨促性素：誘導排卵藥物 29黃體支持藥物：為試管嬰兒保駕護航 31黃體酮：未受精卵著床做準備 32風險提示 35圖表索引圖1：我國不孕不育人口的性別組成 6圖2：我國不孕不育人群的主要原因 8圖3：不孕不育主要診治方法 6圖4：不孕不育各診療方法懷孕率對比 6圖5：輔助生殖的技術分類 7圖6：輔助生殖ICSI示意圖 7圖7：輔助生殖的診療過程 7圖8：排卵的調節過程和輔助生殖藥物的作用機理 8圖9：自然周期和促排卵周期人工授精過程 9圖10：體外授精-胚胎移植長周期方案 10圖11：2010-2015年全球部分國家生育率比較 11圖12：我國人口出生率變化情況 11圖13：我國二孩以及二孩以上生育率有提升的趨勢 12圖14：不同年齡段育齡婦女的二孩生育率變化情況 12圖15：全球累計出生的試管嬰兒數量 14圖16：我國輔助生殖市場規模預測 14圖17：我國醫院試管嬰兒的費用構成 14圖18：我國輔助生殖市場的劃分 14圖19：樣本醫院輔助生殖藥物歷年的銷售情況和市場份額 15圖20：GnRH激動劑與拮抗劑作用原理 15圖21：醋酸曲普瑞林的全球市場變化（百萬美元） 16圖22：醋酸曲普瑞林國內樣本醫院市場變化（億元） 16圖23：2016H1樣本醫院醋酸曲普瑞林市場占比 17圖24：金賽藥業醋酸曲普瑞林樣本醫院收入（萬元） 17圖25：Ipsen曲普瑞林全球銷售收入（百萬美元） 17圖26：Ipsen曲普瑞林國內醫院銷售收入（億元） 17圖27：醋酸西曲瑞克的全球市場變化（百萬美元） 18圖28：醋酸西曲瑞克國內樣本醫院市場份額（萬元） 18圖29：曲普瑞林微球和常規劑型樣本醫院占比 18圖30：部分微球產品與原產品市場（百萬美元） 19圖31：三種瑞林全球市場銷售收入（百萬美元） 20圖32：三種瑞林國內樣本醫院銷售收入（億元） 20圖33：尿促卵泡激素的市場增速情況（億元） 22圖34：重組促卵泡激素的市場增速情況（億元） 22圖35：促卵泡激素市場整體增速情況 22圖36：重組和尿源促卵泡激素的市場份額 22圖37：2015年促卵泡激素市場競爭格局 22圖38：國內重組促卵泡激素的市場競爭格局 23圖39：國內尿促卵泡激素的市場競爭格局 23圖40：克羅米芬作用原理圖 24圖41：克羅米芬全球零售額（百萬美元） 25圖42：克羅米芬國內樣本醫院市場份額（萬元） 25圖43：CodalSynto克羅米芬樣本醫院收入（萬元） 25圖44：2015年克羅米芬樣本醫院收入占比 25圖45：促黃體激素作用原理圖 26圖46：我國促黃體激素的市場空間 26圖47：國內樣本醫院重組人促黃體激素銷售額（百萬元） 27圖48：絨促性素作用原理圖 27圖49：不同時點應用絨促激素有不同作用 27圖50：2016年上半年絨促性素樣本醫院銷售金額占比 28圖51：2016年上半年絨促性素樣本醫院銷售數量占比 28圖52：絨促性素全球銷售金額及增長率 29圖53：國內樣本醫院絨促性素銷售額及增長率 29圖54：黃體酮實現黃體支持原理 30圖55：2015年國內黃體酮市場競爭格局 31圖56：國內樣本醫院黃體酮銷售額及增長率 31圖57：國內樣本醫院地屈孕酮銷售額及增長率 31圖58：國內樣本醫院黃體酮不同制劑銷售額占比 32圖59：2015年國內樣本醫院黃體酮銷售額企業占比 32圖60：黃體酮類藥物美國零售藥店處方金額及增長率 32圖61：雪諾酮在美國零售藥店處方金額（百萬美元） 32表1：常用輔助生殖藥物市場情況概覽 10表2：不同年度各年齡段育齡婦女生育率變化情況 12表3：采用不同生殖治療手段的生殖專家百分比 13表4：各國生殖專家所報告的不同年齡組患者比例 13表5：曲普瑞林用藥的長短方案比較 16表6：曲普瑞林的中標價格梳理 17表7：瑞林類適應癥比較 19表8：無排卵癥的主要原因 20表9：常用輔助生殖藥物市場情況概覽 21表10：尿促卵泡激素和重組促卵泡激素的優勢對比 21表11：促卵泡激素的中標價格梳理 23表12：女性不孕的治療方式對比 23表13：克羅米芬的中標價格梳理 25表14：促黃體激素中標價格梳理 27表15：絨促性素劑型比較 28表16：絨促性素部分省份招標價格梳理 29表17：四種類別黃體支持藥物一覽 30表18：黃體酮類藥物主要產品對比 30表19：黃體酮部分省份中標價格梳理 33表20：黃體酮類藥物醫保情況 33二孩政策疊加嬰兒潮推動輔助生殖市場迅速擴容我國不孕不育率高達12%，輔助生殖是治療不孕不育的重要手段根據中國人口協會、國家計生委發布的數據顯示，中國育齡夫婦的不孕不育率從20年前的2.5%-3%攀升到近年12%-15%左右，患者人數超過5000萬。5000萬患者中女性占50%，男性占40%，夫婦雙方共同原因占10%。隨著環境污染、生育年齡推遲、生活壓力等原因，不孕夫婦人數還在不斷增加。造成不孕不育的原因包括：由排卵原因導致的不孕約占25%-30%，由盆腔原因導致的不孕約占30%-40%，由男性原因導致的不孕約占25%-30%（包括遺傳性疾病、內分泌功能障礙、生殖器官感染、性功能障礙等），由免疫原因導致的不孕約占10%-20%，由生殖道或器官發育異常原因導致的不孕約占0.1%，由不明原因導致的不孕約占10%-20%。輔助生殖是治療不孕不育的一種重要手段。治療不孕不育的主要方法有藥物治療、手術治療以及輔助生殖治療，其中輔助生殖是治療不孕不育的重要手段之一，相比另外兩種治療方法有更高的懷孕率。輔助生殖技術的主要范疇包括人工授精（AI）和體外受精-胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技術兩大類，臨床數據統計顯示，不育患者中至少有20%的夫婦，必須借助輔助生殖才能實現生育。輔助生殖包括人工授精（AI）和體外授精-胚胎移植（IVF-ET）兩大類。人工授精（AI）包括夫精人工授精（AIH）和供精人工授精（AID）。體外授精-胚胎移植（IVF-ET）是指從人體取出配子，在體外條件下受精形成胚胎，移植入子宮腔著床發育成胎兒的技術，又稱試管嬰兒技術。目前，中國試管嬰兒技術多處于一代（即體外授精-胚胎移植，IVF-ET）和二代（卵細胞漿內單精子注射，ICSI）階段，也有部分機構研究開展三代技術（植入前胚胎遺傳學診斷，PGS/PGD）。可以說輔助生殖是不孕不育治療的終極手段，經過常規藥物和手術治療沒有取得效果，都有可能通過輔助生殖技術來實現治療。目前我國的輔助生殖技術已經很成熟，成功率能達到60%左右，在全球排在前列。圖7：輔助生殖的診療過程輔助生殖藥物調節生殖周期，有較大的進口替代空間嚴格來說輔助生殖藥物并不等同于不孕不育藥物，盡管兩者中間有部分重疊。輔助生殖藥物是指在一個完整輔助生殖周期中所使用到的藥物，以女性用藥為主，包括降調節藥物（降調節可以更好的控制刺激周期，而且有助于預防早熟排卵）、促排卵藥物（促進卵泡的生長和發育）、誘發排卵藥物（可促進卵泡生成和成熟并可模擬生理性的促黃體生成素的高峰而促發排卵）、黃體支持物（使子宮內膜為胚胎著床做好準備）；而不孕不育藥物還包括二甲雙胍、溴隱亭、抗生素、中藥等。圖8：排卵的調節過程和輔助生殖藥物的作用機理人工授精（AI）和體外授精-胚胎移植（IVF-ET）都會用到輔助生殖藥物。根據排卵方案的不同，人工授精可以分為自然周期和促排卵周期兩種途徑。采用自然月經周期的患者，在月經周期的第10天開始B超檢查，監測卵泡生長。而采用促排卵月經周期的患者，于月經周期的第3-5天開始應用促排卵藥物，并于月經周期的第8-10天B超監測卵泡，以了解卵巢的反應和卵泡生長的情況，并指導用藥。在卵泡直徑達到16mm后，每4小時測定尿黃體生成素（LH）一次。在LH陽性后36小時行人工授精。如果采用藥物控制排卵時間，則在卵泡18-20mm時注射絨毛膜促性腺激素（HCG）5000-10000單位，36小時后人工授精。自然周期人工授精主要用于男性原因造成的不孕，適用于月經周期規律、有成熟卵泡發育的患者。第一周期未成功，下一周期可以繼續進行，一般可連續3-6個周期。自然周期人工授精目前統計的平均單周期妊娠率約10%，這種方式幾乎就是自然妊娠，安全性也是最高的。促排卵周期人工授精主要用于排卵障礙、原因不明不孕和自然周期人工授精失敗者。臨床資料提示，促排卵的人工授精周期，妊娠率顯著高于自然周期的人工授精，可高達近30%。但是可能產生的卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠，讓促排卵人工授精較為謹慎。人工授精采用何種促排卵方案，一般取決于女方情況。如果年齡較大、有生殖內分泌障礙、就醫時間有一定限制、估計人工授精受孕概率低下者，以促排卵月經周期人工授精為好。如果是供精人工授精，應當提高單次人工授精的受孕概率，偏向在促排卵月經周期下實施人工授精。圖9：自然周期和促排卵周期人工授精過程體外授精-胚胎移植（IVF-ET）是輔助生殖藥物的主要使用領域。根據促排卵方案的不同，體外授精-胚胎移植主要有長方案和短方案兩種，不同之處在于使用GnRHa藥物的時間點不一樣，長方案是在前次月經周期的第21天（稱為黃體中期）開始使用GnRHa，短方案是在前次月經的第2天開始使用GnRHa，長方案開始用促排卵藥至胚胎移植結束需要近25天左右，短方案從開始用促排卵藥至胚胎移植結束需要近15-20天左右，長方案的妊娠成功率略高于短方案。試管嬰兒長方案適合卵巢功能好的，年齡比較年輕的，30歲以下，卵泡數目較多的患者。長方案固然時間較長，但是促排卵效果好，卵巢反應好，用藥比較好控制卵泡的生長，一般不會出現提前排卵的情況，有效增加成功率。試管嬰兒短方案適合年齡較大的或卵巢功能差的女性，一般對35歲以上或卵泡數目少于5個的建議采用。短方案的優點在于GnRHa促排卵藥用量小，使用時間短，簡單靈活。目前最常用的是試管嬰兒長方案。主要過程包括：控制性超促排卵（分為降調節和促排卵兩部分，20天左右）、取卵+取精、將卵子和精細胞在體外授精、胚胎體外培養2-5天、胚胎移植、黃體支持（肌注黃體酮等藥物）、妊娠診斷（移植后14天通過檢測尿和血）、2周后B超檢查，了解胚胎發育情況、如多胎妊娠，需要進行減胎手術。一般全部試管嬰兒術前檢查出結果，大概需要一個月的時間，所以術前檢查到試管嬰兒確定懷孕，大概需要2個半月的時間。圖10：體外授精-胚胎移植長周期方案輔助生殖藥物的作用機理是調控排卵周期，各類輔助生殖藥品用于不同階段的治療，調節不同的激素，相互之間不存在完全的產品替代性，其中市場較大的是促排卵藥物，主要原因是促排卵藥物在輔助生殖的使用過程中比較剛性，而且藥品使用周期長，價格相對較貴。輔助生殖藥物以進口產品為主，近年來隨著國產產品的開發，進口替代持續加強，而且重組藥物也逐漸占據較大的比例。表1：常用輔助生殖藥物市場情況概覽二孩政策疊加嬰兒潮，輔助生殖市場迅速增長2015年10月全面放開二孩政策將對我國的生育率有推動的作用，輔助生殖市場將加速擴容。近期的人口普查數據顯示，我國的育齡婦女的生育率處于較低水平。新中國成立以來我國的生育政策是逐漸趨嚴到近期逐步放松的演變過程，從70年代起推行計劃生育政策，80-90年代嚴格執行；進入2000年以后計劃生育政策有所松動，2001年施行雙獨二孩（2011年雙獨二孩全面放開），2013年施行單獨二孩，再到2015年底全面放開二孩政策，可以看出國家政策的逐步寬松。經過30年的計劃生育政策，導致我國生育率急劇下降。執行計劃生育政策期間，我們人口出生率從1987年的2.33%最低下降至2010年的1.19%，降幅接近一半。最新的人口普查數據顯示，2010-2015年我國的生育率為1.55（世界排名186/224），遠低于全球2.5的平均水平，因此放開二孩政策十分迫切。從我國歷史出生率來看，在1985年至1990年間，中國的出生人數從上世紀80年代初的每年2000萬迅速攀升到2400萬—2500萬，形成了一個長達6年左右的出生高峰，目前這些人正進入生育年段，疊加二孩政策有望提高我國生育水平。根據國家統計局數據顯示，自2001年試點雙獨二孩，到2013年的單獨二孩政策的實施，我國二孩的生育率有提高的趨勢。我國二孩、三孩及以上生育率分別從2001年的6‰和0.6‰上升2015年的12‰和2‰，取得較為明顯的成果。實際上目前20-40歲的主力生育人群，80%以上都符合單獨二孩的政策，那全面二孩政策是否對生育率提高的增量沒有貢獻呢？我們認為全面二孩政策仍然會提高受益人群，而且全面二孩政策實際上是鼓勵生育，育齡夫婦的生育態度會發生積極改變。根據衛生統計數據，從15-44歲育齡婦女的二孩生育率可以看出，不同年齡段的育齡婦女二孩生育積極性都有所提升，而且20-29歲年齡段的婦女二孩生育率提升更為明顯，說明年輕一代對計劃生育的觀念不如上一輩那樣強烈，全面二孩將會持續傳導，逐步改變我國當前過低的生育狀況。我們預計二孩放開后每年將會新增300-500萬的新生兒，隨著生育率的提升，尤其是高齡產婦的增加，輔助生殖市場也將會迎來加速發展的勢頭。表2：不同年度各年齡段育齡婦女生育率變化情況目前輔助生殖（IUI、ART）已經成為發達國家治療不孕不育的主要手段，在歐洲、美國應用比例達到70-90%，我國應用輔助生殖的比例也在逐步增加，2015年這一比例達到52%（IUI、ART），這與我國相對保守的治療態度有關。但輔助生殖相比其他治療手段，妊娠率是顯著提升的（可以達到60%以上），可以判斷輔助生殖的應用比例還會逐步上升。表3：采用不同生殖治療手段的生殖專家百分比根據輔助生殖全球范圍內調查數據顯示，在西班牙、意大利、日本分別只有16%、20%、25%的35歲以下女性進行了ART手術，而我國53%的ART手術的對象為35歲以下婦女，這與我國普遍生育年齡低于發達國家有關。我國80年代末的嬰兒潮到現在正好30歲左右，意味著我國將迎來一波生育高峰。那一波嬰兒潮較平常增加15-20%的嬰兒數量，再疊加二孩政策，預計我國近幾年嬰兒的出生率將提高20-25%，意味著增加嬰兒數量在300-500萬人左右。表4：各國生殖專家所報告的不同年齡組患者比例國際輔助生育技術監控委員會的研究顯示，在1990年時，全球還只有大約9.5萬名試管嬰兒，但是到2000年已增加到接近100萬，到2007年則增加到250萬人。從2007年到2013年，試管嬰兒技術又為全世界增添了約250萬人，預計到2016年底全球試管嬰兒數量達到700萬人。這也說明，以試管嬰兒為代表的體外授精技術已經成為不育治療的主流選擇。2016年3月，據國家衛計委副主任馬曉偉表述，截止2015年底，中國經批準開展人類輔助生殖技術和設置人類精子庫的醫療機構達到432所，年均完成70萬個周期的輔助生殖治療。根據公開資料，預計采用試管嬰兒的比例和人工授精的比例是2:1，意味著有45萬個周期的試管嬰兒，25萬個周期的人工授精。試管嬰兒平均需要2個周期，每個周期的治療費用大概是3萬元；人工授精平均需要3個周期，每個周期治療費用大約是5000元。根據試管嬰兒和人工授精測算，預計目前我國輔助生殖市場規模約為150億元。在試管嬰兒診治過程中，輔助生殖藥物占到總費用的50%左右。試管嬰兒的費用構成：①術前的檢查。一般在進行試管嬰兒治療前，夫婦雙方要進行術前檢查，主要是排除一些不適合進行試管嬰兒的疾病如傳染性疾病和不適合女方懷孕的疾病，這花費大約在2000-3000元。②試管嬰兒的藥物。試管嬰兒是通過藥物促排卵后取出女方的卵子的，所以一般要使用20-40支的促排卵藥物，在加上前面使用的降調節藥，總共需要9000-15000元。③試管嬰兒的取卵、培養、移植費用，如有多余的良好胚胎要進行冷凍保存，大約在10000元左右。如進行單精子注射(ICSI)要再加2000元左右。三部分的費用總共大約在3萬元左右。根據輔助生殖的費用構成測算，輔助生殖藥物的市場規模在60億元左右，但實際上很多輔助生殖藥物還可以脫離輔助生殖周期單獨給不孕不育癥患者使用，例如促卵泡激素、絨促性素、克羅米酚等，用于誘導孕婦排卵，另外普通孕婦在懷孕后也可能使用黃體支持藥物進行保胎。所以實際市場份額會比60億元大，但主要應用還是在輔助生殖領域，因此我們預計實際市場規模在100億元左右（不考慮瑞林類藥物在其他適應癥領域的應用）。根據PDB數據顯示，輔助生殖藥物中份額較大的還是促排卵藥物和降調節藥物，因為使用周期較長，價格維護較好。圖19：樣本醫院輔助生殖藥物歷年的銷售情況和市場份額降調節藥物：開啟輔助生殖周期的第一步降調節作為輔助生殖的第一步，可以更好的控制刺激周期，而且有助于預防早熟排卵。其中，促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物是最常用的降調節藥物。GnRH類似物主要分為兩種：GnRH激動劑(GnRH-a)、以及GnRH拮抗劑(GnRH-A)。GnRH-a是通過改變GnRH第6位和第10位氨基酸得到，其生物效應較天然GnRH提高50-100倍。GnRH在臨床應用時還可以用于子宮肌瘤、卵巢癌等適應癥。降調節藥物的作用機理在輔助生殖領域，GnRH激動劑的主要產品是醋酸曲普瑞林，曲普瑞林是天然GnRH（促性腺激素釋放激素）的類似物。初始刺激后，長期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素（FSH和LH）的分泌，從而抑制睪丸或卵巢的功能，對動物進行的進一步研究提示另一作用機制：通過降低外周GnRH受體的敏感性產生直接的性腺抑制作用。GnRH拮抗劑的作用機理是阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸，使垂體的促性腺激素的分泌受到抑制。GnRH拮抗劑的主要產品是醋酸西曲瑞克。圖20：GnRH激動劑與拮抗劑作用原理國內曲普瑞林用藥方案主要分為三種，即超長方案（長效曲普瑞林）、長方案和短方案三種，長效曲普瑞林在給藥間隔和治療效果等方面要優于其他方案。表5：曲普瑞林用藥的長短方案比較兩種GnRH方法相比，GnRH激動劑的出現時間更早，技術成熟于20世紀80年代。GnRH激動劑存在治療、監測時間長，促性腺激素用量大導致的卵巢過度刺激綜合征發生率高、治療費用高等不足的地方。GnRH拮抗劑與激動劑相比，拮抗劑的治療周期更短、舒適度更高、OHSS發生率低的優點，但由于拮抗劑藥物供應問題，國內市場的發展偏緩，近兩年開始有放量的趨勢。醋酸西曲瑞克全球市場的發展相對較快，2009-2015年復合增長率15.6%，2016年有望突破1億美元。GnRH激動劑醋酸曲普瑞林醋酸曲普瑞林全球市場目前增長較為緩慢，2009-2015年CAGR僅有3.47%。Ipsen是曲普瑞林的原研廠家，占據了國內乃至全球的大部分市場份額。據統計，2014年醋酸曲普瑞林全球銷售收入4.2億美元，Ipsen一家收入就超過了3億美元。國內市場的曲普瑞林的增長較快，近5年復合增長率達到12.6%。但主要市場份額仍掌握在外企的手里，主要是因為有長效微球劑型。2016H1樣本醫院收入，Ipsen占比57%，輝凌占比39%，國內企業占比不足4%。在國內企業中，金賽藥業2007年進入樣本醫院銷售，雖然從2013年開始產品有放量趨勢，但整體規模過小。以原研要廠家，Ipsenpharmabiotech為例。2011-2015年，Ipsen曲普瑞林的全球收入復合增長率僅3.5%，相比之下國內樣本醫院收入基本保持了穩定增長，增速普遍在10%以上。Ipsen的增速放緩，一定程度上代表了全球市場的供需關系趨于穩定，也側面反映出國內市場的增速處于非常良好的時期，無論是對國內企業還是國外企業都存在著繼續成長的機會。在中標價格方面，近兩年曲普瑞林的價格保持穩定，沒有出現明顯的降價壓力。Ipsen無論從產品規格劑量還是在招標市場的占有率上的優勢都十分明顯。表6：曲普瑞林的中標價格梳理GnRH抑制劑醋酸西曲瑞克醋酸西曲瑞克的原研廠商是Baxter，市場主流產品也是Baxter的0.25mg的規格的注射劑。國內市場從2011年開始只有百特以及ASTAPharmaAG，2011-2014年的復合增速只有0.3%。但醋酸西曲瑞克在2015年實現放量，其樣本醫院銷售收入與2014年相比提高了近170%，但還不到全球市場的8%，發展空間仍然巨大。目前國內一家多肽龍頭企業注射用醋酸西曲瑞克于2013年開始進入審批，2016年7月進入優先審評程序。另外開封明仁藥業也在進行醋酸西曲瑞克原料藥的申報。長效劑型是GnRH類藥物的發展趨勢在國內樣本醫院的兩種方案的用藥選擇中長效曲普瑞林微球的銷售占比穩定在50%左右。注射用微球與原產品相比，可降低給藥頻率，穩定血藥濃度達到提高治療效果，并增加藥物的穩定性和患者依從性，目前已廣泛應用于多肽、蛋白類藥物制劑。這也是曲普瑞林用藥選擇上，更多的傾向于使用長效曲普瑞林微球的原因。圖29：曲普瑞林微球和常規劑型樣本醫院占比微球的作用原理是將藥物分子包埋在PLGA分子中，通過擴散溶蝕方式向注射部位周圍組織緩放藥物，釋放周期從4-24周不等，全球微球上市產品有15款。微球長效劑型的上市對維持產品生命力有很大作用，以維思通（利培酮片）、芮達（帕利哌酮片）、恒德（利培酮微球）、善思通（帕利哌酮微球）的產品銷售情況為例，可以看出微球長效產品更加順應市場趨勢。國內市場金賽藥業、麗珠集團、綠葉制藥申報了注射用醋酸曲普瑞林微球制劑產品。圖30：部分微球產品與原產品市場（百萬美元）其他瑞林類藥物：亮丙瑞林、戈舍瑞林瑞林類藥物是指以促性腺激素釋放激素結構為基礎的一大類人工合成的多肽類藥物。臨床主要用于治療性功能低下、不排卵、青春期延緩等癥狀，如前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內膜異位及青春期性早熟等。目前臨床上的主要瑞林類藥物包括：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林三大主力產品。其中，亮丙瑞林是由日本武田開發并于1994年獲批上市，FDA于2002年批準亮丙瑞林緩釋制劑產品。國內僅有北京博恩特藥業和麗珠制藥的仿制藥獲批。戈舍瑞林的原研廠家是阿斯利康，1987年上市時的主要應用于先列腺癌的治療，后適應癥不斷擴大。目前國內市場也是阿斯利康的獨家銷售的局面。適應癥方面，三種瑞林類產品在治療子宮內膜異位癥、女性不孕不孕等領域均有廣泛地應用。表7：瑞林類適應癥比較就三種產品的國外市場情況而言，亮丙瑞林與戈舍瑞林的高峰期出現在2005-2010年，從2011年開始，有著不同程度的下滑，但仍然占據著瑞林類藥品的前兩位。而曲普瑞林的市場在三者中市場最小，但增長穩定。與之不同的是，在國內樣本醫院，亮丙瑞林的起步較晚，在2012年才實現銷售收入上億元。曲普瑞林及戈舍瑞林則成為了市場的前兩位，戈舍瑞林在2015年完成了對曲普瑞林的反超，成為瑞林類藥品的第一位。這三個產品在國內市場都較大，樣本醫院銷售額都在2-3億元左右，實際市場規模合計在40億元左右。促排卵藥物：促進卵泡發育以及誘導排卵促排卵藥物主要是用于治療由于丘腦下部—垂體—卵巢軸功能失調而無排卵者，服用藥物可誘發排卵。促排卵過程利用了一個月經周期中一批卵子都具有發育潛能的特點，給予足夠支持所有卵泡發育的促卵泡生長素，打破它們的競爭，促使一批卵子發育成熟，避免這些卵子由于得不到足夠的卵泡生長素而凋亡。表8：無排卵癥的主要原因卵泡發育長大和優勢甄選主要依賴促卵泡激素（FSH）的作用，需要FSH達到促進卵泡發育的閾值，并維持FSH水平在閩值以上一定時間，而卵泡的成熟主要依賴LH作用，需要LH水平達到一定峰值。促排卵藥物均是通過直接或間接提高體內的FSH、LH水平而促進卵泡發育和成熟，且作用時點極為關鍵，常見藥物包括克羅米芬、尿促激素、促卵泡激素、促黃體激素、絨促激素。表9：常用促排卵藥物比較促卵泡素：最大的促排卵藥物品種促卵泡激素（FSH）是由腦垂體合成而分泌的一種激素，調控著生長發育和生殖等一系列的生理過程。對于女性，促卵泡激素的濃度對卵泡的發育，卵泡的成熟時間和卵泡的數量有重要的影響，促卵泡素是輔助生殖過程中非常重要的一種藥物。促卵泡素分為重組和尿源兩類，目前市場格局趨于穩定。尿促卵泡激素的市場由于IBSA在2015年沒有銷售，所以總量下滑，但是麗珠集團的增速很快，尿促卵泡素由于天然、價格低的特點仍將占據一部分市場空間。由于重組促卵泡激素在生產上更容易把控產品質量、國產重組類產品逐步推廣和大醫院偏向于使用重組類產品等原因，但尿源產品結構天然，而且價格上會有優勢。表10：尿促卵泡激素和重組促卵泡激素的優勢對比圖33：尿促卵泡激素的市場增速情況（億元） 圖34：重組促卵泡激素的市場增速情況（億元）目前促卵泡素以外企產品為主，有較大的進口替代空間。重組促卵泡激素逐步實現國產替代，有望改變外資獨占市場的競爭格局。15年默克、麗珠集團和默沙東分別占據了57%、23%和11%的市場份額，外資藥企目前占據超過68%的市場份額，存在較大的國產替代空間。圖37：2015年促卵泡激素市場競爭格局數據來源：PDB、廣發證券發展研究中心重組促卵泡激素主要生產廠家有默克、默沙東和金賽藥業，在16年分別占據重組促卵泡激素市場約82.78%、15.83%和1.38%的份額，預計隨著金賽藥業的重組促卵泡激素的進一步推廣，重組促卵泡激素能逐步實現國產化；尿促卵泡素主要由麗珠集團生產，目前占據尿促卵泡激素市場約100%的份額，產品已實現國產替代；重組促卵泡素還是以外企產品為主，預計能實現較大規模的進口替代。在中標價格方面，近年促卵泡素的價格保持穩定，沒有出現明顯的降價壓力。金賽藥業新推出的重組促卵泡激素的價格略低于進口產品，有一定的價格優勢。表11：促卵泡激素的中標價格梳理關于促卵泡素市場規模的測算：做輔助生殖的一般是偏高嶺產婦，根據國家計生委統計目前我國25-45歲的婦女約有2億，這個年齡段有生殖意愿的大概為50%，也就是約有1億人，不孕不育的患病率一般在10%左右，其中女性排卵障礙約占30%，據此可以估算我國排卵障礙治療潛在人群約300萬，每年新增患者30萬。表12：女性不孕的治療方式對比按照每位患者約8000元的治療費用估算（每天注射75IU，每天270元費用，連續注射4周），300萬患者則對應240億元的理論市場空間，預計國內促排卵藥物的銷售峰值為50億元左右，其中促卵泡激素約為45億元。目前促卵泡激素市場規模約為25億元，考慮二孩放開因素，預計未來3年國內市場將保持25%左右的復合增速。克羅米芬：經典的促排卵藥物克羅米芬又名氯米芬、氯地酚胺、CC。克羅米芬具有較強的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性。一方面，克羅米芬作為抗雌激素可直接作用于下丘腦GnRH神經元，間接促進GnRH的釋放，刺激FSH、LH的分泌，興奮卵巢的活性，促進卵泡的發育。另一方面，CC的弱雌激素活性，可直接作用于垂體和卵巢，提高其敏感性和反應性，并促進卵巢性激素合成酶系統活性，增加性激素的合成和分泌，誘發垂體LH峰而促發排卵；高劑量克羅米芬則明顯抑制垂體促性腺激素的釋放，對男性則有促進精子生成的作用。圖40：克羅米芬作用原理圖克羅米芬一個療程5日，每日口服50mg（1片）。自月經周期的第5天開始服藥，在治療后有排卵但未受孕可重復原治療的療程，直到受孕，或重復3～4個療程。若患者在治療后無排卵，在下一次的療程中劑量可根據具體情況增加到每日100mg，共5日。個別患者藥量可達每天150mg時，才能排卵。克羅米芬的原研廠商是高特，市場產品主要劑型是片劑及膠囊，其中高特的片劑占據了國內絕大部分的市場份額。克羅米芬全球市場發展穩定，2011-2015年復合增長率11.1%，2015年收入接近7000萬美元。目前國內市場競爭格局，從2011年開始只有高特以及國內的兩家企業廣州康和藥業和上海衡山藥業，2011年至今產品銷售規模整體萎縮，主要原因：1、占國內樣本醫院超過90%市場的高特產品的規模的減少；2、市場上促排卵同類藥的競爭。在中標價格方面，考慮到克羅米芬已進入國家醫保目錄，甚至進入了湖北、廣東的低價藥目錄，產品的價格上升和下降空間不大。從招標量的角度考慮，麥道甘美及高特仍占據市場的主要份額，國內公司招標也僅康和藥業一家。表13：克羅米芬的中標價格梳理促黃體激素：雪蘭諾獨家品種促黃體激素α，又稱重組人促黃體激素，與人體自然存在的促黃體激素（LH）具有同樣的結構和生理效應。LH由腺垂體嗜堿粒細胞分泌，協同FSH作用促進類固醇的合成，刺激卵泡發育成熟。臨床上用于用于LH、FSH缺乏的女性內分泌性不孕癥，但僅適用于卵巢能排卵、本身激素水平不足而卵泡不能發育成熟的女性。圖45：促黃體激素作用原理圖促黃體激素通常與重組人促卵泡激素(FSH)同時使用，皮下注射75IU/d，并根據患者激素水平調整劑量，平均用藥天數7-14天，費用為1960-2800元。在市場規模方面，我國不孕人群超過5000萬人，其中女性不孕人群超過2000萬人，而25%的女性患者屬于不排卵性不孕，即500萬女性患者可接受促排卵治療。假如促黃體激素產品滲透率為10%，則理論市場空間為10-14億。圖46：我國促黃體激素的市場空間國內市場上，促黃體激素藥物由默克雪蘭諾獨家提供，藥品名為重組人促黃體激素α，商品名為樂芮，2010年至2014年樣本醫院銷售額年復合增長率達69.76，至2015年國內樣本醫院銷售額為2733萬元。圖47：國內樣本醫院重組人促黃體激素銷售額（百萬元）重組人促黃體激素α，被美國FDA列為孤兒藥，目前是默克雪蘭諾獨家產品，國內外均沒有新的在研廠家。藥品招標方面，在國內中標價格穩定。表14：促黃體激素中標價格梳理尿促性素：由FSH與LH共同組成尿促性素（HMG）為一種促性腺激素，主要含卵泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)，二者含量比值約為1，FSH可以刺激卵泡生長與成熟，LH可引起排卵與刺激黃體發育，但尿促性素中所含的LH量不足以使黃體發育，故其主要作用是促卵泡發育，為排卵而準備成熟卵泡，常常同時給絨促性素以刺激排卵。HMG注射制劑為絕經期婦女尿中提取精制的糖蛋白促性腺激素、加適宜的賦型劑經冷凍干燥而成的無菌制品。國產HMG于1983年應用于臨床，是高效重要的促排卵制劑，常與絨促性素伍用，用于促性腺激素分泌不足所致的原發性或繼發性閉經、無排卵所致的不孕癥等。圖47：尿促性素原理圖國內市場中以國產藥物為主，麗珠集團占據大部分市場，2016年前三季度國內樣本醫院銷售中麗珠集團占比為66.57%，其次為輝凌制藥占比27.72%。尿促性素的銷售保持穩定增長，2015年樣本醫院銷售額為8343萬，同比增長5.48%，2016年前三季度樣本醫院銷售額為7559萬。作為促第二代促排卵藥物，尿促性素在治療排卵障礙性不孕過程中及輔助生殖領域都發揮了重要作用。與同類產品只促卵泡激素和促黃體激素相比，尿促性素性價比最高。表15：同類促排卵產品對比國產普通HMG在我國已應用多年，可獨立地作為促排卵治療和IVF過程的用藥，大量的臨床實踐已證明國產HMG的有效性和安全性，但同時也存在不足之處,如尿蛋白雜質多、尿源污染、批間不穩定性、過敏反應等，因此更高純度和更高質量的HMG產品是未來的發展方向。進口HMG為高純度的HMG，也是天然提取的促性腺激素制劑，但是純度達到了重組單組分制劑的水平。目前，國內企業中麗珠集團率先發展高純度HMG產品，已進入臨床申請審評階段。表16：高純度尿促性素申請注冊情況中標價格方面，近兩年尿促性素的價格保持穩定，價格沒有明顯變化。表17：尿促性素的中標價格梳理絨促性素：誘導排卵藥物絨促性素(hCG)是胎盤滋養層細胞分泌的一種促性腺激素，與LH分子結構高度同源，能作用于LH受體，使黃體分泌孕激素，促使卵泡成熟和排卵，臨床上常用于與氯米芬、尿促性素聯合應用誘發排卵；此外，hCG有助于維持黃體功能，并參與子宮內膜轉化，增加子宮內膜對胚胎的容受性，也應用于保胎治療。絨促性素（hCG）的劑型包括尿源性hCG和基因重組hCG，二者雖然原材料來源不同，但分子結構及藥理藥代特點完全相同，人重組hCG250μg相當于尿源hCG的5000-10000IU。表15：絨促性素劑型比較目前,國內市場上絨促性素產品的主要競爭企業為默克雪蘭諾和麗珠制藥，2016的上半年樣本醫院銷售金額中，默克和麗珠總共占比達98%，其中默克占62%，麗珠制藥36%；在2016年上半年樣本醫院銷售數量中，默克和麗珠總共占比達91%，其中麗珠制藥一家的銷售數量占比為86%。國內獲批的生產企業有22家，包括第一生化、北方制藥、人健藥業和豐原制藥等。絨促性素的全球銷售額及國內樣本醫院銷售額均保持穩定增長，2015年全球銷售額為6380萬美元，國內樣本醫院銷售額為3427萬元。絨促性素已進入國家