第十一章

流行病學實驗研究（epidemiologicalexperiment）第十一章流行病學實驗研究

一、概述

1、發展簡史Topley1917年提出。早期主要在動物群中開展，即“實驗動物群傳染病流行模型的研究”。但動物群與人群有著本質的區別：

生物學特性不同：易感性、致病條件不同；人類疾病的流行規律還要受到社會因素的影響。動物群實驗條件與人所處的生活條件有本質差異；

動物群研究結果不能反映人群中疾病的流行規律。

如小鼠妊娠次數愈多，乳腺癌的發生愈多愈早，而在人類卻正好相反。

因此，人們逐漸放棄了用動物作研究對象，轉而直接在人群中進行實驗性研究。第十一章流行病學實驗研究例:人肝癌---------鴨肝癌的病因研究

J.Goldberg(1915)關于糙皮病的病因學研究<6歲無牛奶.蛋6~12歲發病高玉米13~15歲發病低

肉.奶提出假設營養缺乏有關人為11名囚犯吃玉米6人發病22名孤兒肉.蛋.奶無人發病JamesLinds(1747)關于壞血病治療研究第十一章流行病學實驗研究

2、“流行病學實驗研究”的含義

流行病學實驗是以人類（病人或正常人）為研究對象，將研究對象隨機分配為實驗組和對照組，將所研究的干預措施人為地給予實驗組人群，對照組不給或給予安慰劑，隨訪觀察一段時間并比較兩組人群結局效應的差異（如發病率、死亡率、治愈率等），從而判斷干預措施的效果。

“實驗”

是指對研究對象要進行“人為介入或安排又稱實驗流行病學、干預實驗等?！案深A措施”

是廣義的概念，如某種新藥、新療法、某種疫苗或預防措施、或是去除疾病的危險因素等。

“結局”

即接受干預措施后產生的預期效應。第十一章流行病學實驗研究結構模式圖：研究對象隨機分配實驗組對照組追蹤一段時間比較結局差異干預措施第十一章流行病學實驗研究

3、特點①必須施加某種由研究者人為控制的干預措施

區別于觀察性研究最重要特點。“干預措施”相當于隊列研究中的暴露，但它是由研究者“安排”給實驗對象的，而隊列研究的暴露是研究對象的自然狀態。

②設有較嚴格的對照組

具有較高的可比性

③研究方向是前瞻性的，由因素到結局的

④檢驗效能最強第十一章流行病學實驗研究

4、實驗性研究的分類

分類研究現場研究對象分配單位研究目的臨床試驗

clinicaltrial醫院病人個體療效評價現場試驗

fieldtrial社區正常人高危個體個體預防效果評價病因研究社區干預試驗communitytrial社區正常人高危個體群體預防效果評價病因研究第十一章流行病學實驗研究二、臨床試驗的設計與實施（一）臨床試驗設計中的三個基本要素

●

研究因素

●受試對象

●效應指標第十一章流行病學實驗研究

1、研究因素也稱干預措施或處理因素，是根據研究目的所確定的需要研究的某項措施或因素。臨床試驗設計中，確定處理因素時應明確以下幾方面：

（1）處理因素的數量

一般一次研究只觀察一個處理因素，使其作用明確、突出且簡單、易實施。在需要和條件可能的情況下亦可同時觀察幾種因素，這樣可節約對照組，還可進行組間的互相比較。（2）處理因素的性質和強度

如在藥物療效考核中應訂出藥物的劑量、給藥方法、療程等。第十一章流行病學實驗研究（3）處理因素的效應期

處理因素要在一定觀察期內產生明顯而特異的效應，且效應期越短越好。（4）處理因素的標準化

在對處理因素的使用作出細致具體的規定的同時，還需使處理因素在整個研究過程中始終如一，保持不變，如藥品的生產廠家、批號等必須一致，如觀察的是某新的手術方法，則試驗中所有手術的程序、熟練程度也應保持一致。（5）注意區分處理與非處理因素

即把可能對結果產生影響的非處理因素及其效應區別開來，控制其對處理因素效果的干擾。第十一章流行病學實驗研究2、研究對象（受試對象）選擇研究對象需要考慮的基本原則：

（1）必須有明確的診斷和排除標準

診斷標準：最好采用國際或國內統一診斷標準。

排除標準：為便于工作開展或排除某些非研究因素的干擾，規定病情輕重、病程長短、有無合并癥等。

（2）要選對研究因素有較高反應性的病人

如抗心律不齊藥物療效評價時，最好選擇近期頻繁發作者。

（3）應注意研究對象的依從性

（4）受試者應獲得健康效益（安全性）

不選接受處理因素后易發生不良反應者或禁止使用危重病人。

（5）應獲得受試者的知情同意（倫理問題）第十一章流行病學實驗研究

3、效應指標

即根據研究目的所選定的反映處理因素效應的觀察或測量指標。選擇時應注意的問題：（1）與處理因素有特異相關性

如抗結核治療應選用痰菌陰轉為指標。（2）盡量選用客觀性強的硬指標

如易于量化的硬指標，而少用憑主觀感覺而來的軟指標。（3）選靈敏度高的指標

即對處理因素的效應反映靈敏，能最大限度反映處理效應的指標。

（4）選用重復性強的指標。第十一章流行病學實驗研究指標（1）評價治療措施療效的主要指標①②③第十一章流行病學實驗研究

（2）評價預防措施效果的主要指標①保護率(Protectiverate,PR)②效果指數(indexofeffectiveness,IE)第十一章流行病學實驗研究（二）臨床試驗設計的三項原則

●設置對照組（setupcontrolgroup）

●隨機分組

（randomizedingroups）

●盲法觀察

（blindobservation）第十一章流行病學實驗研究1、設置對照組（setupcontrolgroup）（1）目的（意義）

消除非研究因素的干擾，鑒定研究因素的效應。

臨床試驗常見的干擾因素：1）

疾病的自愈性；2）

潛在未知的混雜因素的干擾；

第十一章流行病學實驗研究（2）設置對照的原則

齊同

即對照組與試驗組除研究因素外的其他條件應均衡可比。

隨機

提高均衡性。

對等

對照組與試驗組在人數上應相等，以保證較高的統計效能。第十一章流行病學實驗研究

（3）設置對照的方法：

●標準對照（standardcontrol）

●空白對照（blankcontrol）

●安慰劑對照（placebocontrol）●自身對照（selfcontrol）

●交叉對照（intersectioncontrol）

●潛在對照（latentcontrol）

●歷史對照（historicalcontrol）第十一章流行病學實驗研究1）標準對照

（standardcontrol）

以目前臨床公認的治療某病最有效、最規范的治療方法施加給對照。

效果穩定，能保證對照組成員受到合理治療。是最規范、最常用的一種對照方法。2）空白對照（blankcontrol）

對照組在試驗期間不給任何處理，僅對他們進行觀察、記錄結果。

對照組成員在試驗階段未得到任何治療，可造成不良后果,應用時要特別謹慎.可用于病情輕、穩定，即使不給任何治療也不會導致病情惡化的疾病如近視。第十一章流行病學實驗研究3）安慰劑對照（placebocontrol）

給對照組成員施加的是一種沒有藥理活性，但其色、形、味均與試驗的新藥相同的制劑。實質上也是一種空白對照。目的是為消除主觀因素的影響。4）自身對照（selfcontrol）

受試者要接受前后兩個階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進行比較。

合格的對照措施+洗脫期研究因素+研究對象（第一階段）－（wash-out）（第二階段）－

可比性好、節約樣本量，但難以做到雙盲。第十一章流行病學實驗研究5）交叉對照（intersectioncontrol）

是一種特殊的自身前后對照試驗。對照措施+研究因素+第一組洗脫合格的（第一階段）－（第二階段）－隨機研究對象研究因素+對照措施+第二組洗脫（第一階段）－（第二階段）－

除自身對照優點外，因有同期對照結果更可靠。第十一章流行病學實驗研究6）潛在對照（latentcontrol）

試驗期間不設對照，而是以某病以往的高病死率或治療的高失敗率為潛在的對照。僅在特殊情況下適用，受到很大的局限。7）歷史對照（historicalcontrol）

也稱文獻對照。試驗期間不專門設立對照，而是將該次試驗的結果與過去文獻資料上類似方法的療效進行比較。對照組與試驗組可比性很差，一般不提倡。但如惡性腫瘤療效的評價，由于非研究因素的作用較弱，且不同時期的診斷標準都比較統一和嚴格。第十一章流行病學實驗研究2、隨機分組（randomizedingroups）（1）原則

所有研究對象有相同的機會被分配到試驗的各組。（2）目的

保證組間的均衡性、可比性。（3）方法●簡單隨機分組

●區組隨機分組

●分層隨機分組

●配比隨機分組第十一章流行病學實驗研究簡單隨機分組用抽簽、投幣、隨機數字表、計算機（器）等方法將研究對象隨機地分配到試驗各組。區組隨機分組按進入試驗的時間先后將研究對象先分為不同的區組，再將各區組內的研究對象隨機分為實驗組和對照組。第十一章流行病學實驗研究分層隨機分組

先根據可能影響研究結果的混雜因素（年齡、性別、病程等）將研究對象分為若干層，再在各層中用簡單隨機的方法分出試驗組與對照組，然后把各層的試驗組與對照組分別和在一塊形成試驗組與對照組。優點是能較好地控制混雜，保證組間的均衡性。配比隨機分組

按配比的方式將研究對象進行配對，然后再用簡單隨機的方法分出每對中的試驗者與對照者。該方法也便于臨床病例的積累，與區組隨機不同的是區組隨機是以進入的時間先后分為區組，而配比是按混雜因素進行配對。第十一章流行病學實驗研究3、盲法觀察（blindobservation）（1）概念

在實驗實施過程中，有目的地使研究者和研究對象的一方或雙方不知道實驗設計內容和分組情況，即讓其處于“盲”的狀態。（2）意義

①消除主觀心理因素對實驗結果的影響

如所謂的“霍桑效應”。

②減少失訪和不依從

病人知道服用的是安慰劑則可能拒絕合作。第十一章流行病學實驗研究

（3）方法

①單盲法（singleblind）研究者知道設計及分組情況，只是研究對象不知道?？蓽p少研究對象對研究結果帶來的影響，但不能避免由研究者所帶來的偏倚。

②雙盲法（doubleblind）研究對象和研究執行者都不知道實驗設計及分組情況，只有研究設計者知道?？杀苊馐茉囯p方主觀因素的干擾。

③三盲法（tripleblind）不但研究對象和研究執行者不知道分組情況，而且負責資料收集和分析的人員也不了解分組情況。設計、實施都較難，應用較少。

第十一章流行病學實驗研究（三）臨床試驗的分期

1、Ⅰ期臨床試驗試驗人數約10～30人。試驗目的為臨床藥理學和人體安全性評價，以觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量，以及副作用，為制