從分子結構到臨床實踐朗沐?分子結構優越的全新一代抗VEGF融合蛋白獨有D4結構域，多靶點、強效持久CONTENTS目錄結構優越——朗沐?分子結構優越，更低劑量，強效持久三個唯一——見證中國創新的卓越品質，惠及更多中國患者直擊關鍵——眼底血管性疾病治療需核心抗VEGFJostBJonas.LancetGlobHealth.2014Feb;2(2):e65-6.YauJWY,etal.GlobalPrevalenceandMajorRiskFactorsofDiabeticRetinopathy.DiabetesCare.2012;35:556LP–564.PeigeSong,

et

al.JGlobHealth.2019Jun;9(1):010427.2009年全球20-79歲DR患者1.62億2(百萬)(百萬)AMD：老年人常見的致盲性眼病，第3大導致患者視力低下的原因DME：工作年齡人群視力損害和致盲的主要原因，第5大導致患者視力低下的原因RVO：發病率僅次于糖尿病視網膜病變，第2大常見的視網膜血管性疾病(百萬)眼底血管性疾病患者數量眾多，嚴重威脅患者視力1.LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.2.Mark

E.

Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24血管新生血管滲漏以VEGFs（VEGF-A、PlGF、VEGF-B）為主的血管新生促進因子過表達血管新生促進因子

血管生成抑制因子血管新生調控穩態VEGF—VEGFR通路過度激活是NV和ME類疾病的關鍵病理因素VEGFs：血管內皮生長因子家族年齡、環境遺傳、光照血糖、炎癥等

血管新生促進因子血管生成抑制因子與VEGFR結合，過度激活下游通路VEGF-A：在胚胎發育、早期的生長發育、骨骼生長及卵巢的血管新生中起著重要作用，是促血管作用最強的亞型；病理條件下，是血管新生和滲漏的主要因子VEGF-B：促病理性血管新生和血視屏障的破壞，是病理性血管存活因子PlGF：直接影響周細胞，病理條件下誘導或增強病理性血管新生、滲漏和周細胞丟失，激活炎癥、瘢痕化相關通路抗VEGF是NV及ME類的一線治療方法指南/共識推薦wAMD、pmCNV、DME、RVO-ME一線選擇抗VEGF治療NV類ME類wAMD中國年齡相關性黃斑變性臨床診療指南（2023年）英國國家衛生與臨床優化研究所AMD指南美國眼科學會AMD眼科

臨床指南芬蘭國家AMD指南pmCNV重視高度近視防控的專家共識（2017）美國眼科學會PM專家共識病理性近視視繼發絡膜新生血管的診斷和治療指南（2018）DME我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）國際眼科理事會糖尿病眼病防治指南美國眼科學會DR眼科臨床指南英國共識工作組DR和DME指南RVO-ME歐盟RVO指南美國眼科學會RVO指南英國皇家RVO指南加拿大RVO專家共識全球已上市的抗VEGF藥物概覽雷珠單抗法瑞西單抗布西珠單抗單抗類融合蛋白類康柏西普阿柏西普類似物阿柏西普結構抗體Fab片段單鏈抗體片段VEGF-A、ang-2的單克隆抗體融合而成靶點VEGF-AVEGF-AVEGF-A、Ang-2分子量48kDa26kDa149kDa與VEGF-A親和力46-192pM28-104pM與雷珠相近玻璃體半衰期（兔眼）2.6天2.37天2.8天結構VEGFR1/2的Fc融合蛋白獨有D4結構域VEGFR1/2的Fc融合蛋白靶點VEGF-A、VEGF-B、PlGF分子量143kDa115kDa與VEGF-A親和力0.1-0.3pM（高親和力）0.5pM玻璃體半衰期（兔眼）4-5天3.92天融合蛋白類抗VEGF藥物較單抗類具有更多靶點、更高的親和力、更長的半衰期1.StewartMW.ExpertRevClinPharmacol.2014;7(2):167-80.2.TakahashiH,etal.ClinicalScience.2005;109,227–2413.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.4.

MarkhamA.Drugs.2019;79(18):1997-2000.雙通道藥物是否帶來更好的臨床獲益？1.HeierJS,etal.Retina.2021Jan1;41(1):1-19.2.KaiserPKRetinaTodayandAAO2017,2018,2019[Oralpresentation].與血管新生相關的靶點生理狀態下病理狀態下VEGFs與VEGFR1/2結合，維持血管穩態Ang-1結合Tie-2受體，維持血管成熟與穩定；Ang-2水平低，幾乎不發揮作用VEGFs水平增高，過度激活VEGF/VEGFR通路，誘導血管新生、滲漏與炎癥反應Ang-2水平增高，與Ang-1競爭性結合Tie-2，使得血管穩態無法維持，協同VEGF導致血管新生和滲漏無論是血管新生或血管滲漏，VEGF始終是重要因子：Ang-2不直接導致血管新生，只為VEGF介導的血管新生創造條件，協同VEGF促使血管滲漏抗VEGF可下調Ang-2水平，抗Ang-2無法下調VEGF水平康柏西普同時拮抗VEGFA,B,PIGF，可同時下調VEGF和Ang-2水平1.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.2.Xu,Qing,etal.BMCOphthalmology

(2022）22:224基礎研究顯示1：單純抗VEGF-A后15天，Ang-2水平下調單純抗Ang-2，無法降低VEGF-A水平對照組Anti-ANG-2注射后1天注射后15天注射后1天注射后15天臨床研究顯示2：PPV術前3天注射康柏西普，手術當天Ang-2水平顯著低于未注射組PPV術前注射康柏西普組PPV術前未注射康柏西普組對照組Anti-VEGF-A注射后1天注射后15天注射后1天注射后15天VEGF/VEGFR是血管新生類疾病關鍵通路，Ang-2/Tie-2通路并非熱點，進入臨床的相關眼內注射藥物數量有限產品名機制最新進度AKB-9778VE-PTP小分子抑制劑NPDR臨床2b期研究（17年啟動，19年完成）：未達到主要終點。48周，DRSS回退≥2級受試者比例較空白對照組無差異；轉為探索治療糖尿病腎病NesvacumabANG2單抗終止開發nAMD臨床2期ONYX研究（2016啟動，17年完成）：未達到主要終點，12wk和36wk時，聯合組和IVA單藥組BCVA和CST獲益均無差異DME臨床2期RUBY研究（16年啟動，17年完成）：未達到主要終點，12wk和36wk時，聯用組和IVA單藥組BCVA獲益無差異MEDI3617ANG2單抗終止開發MEDI3617聯合貝伐珠單抗治療惡性膠質瘤未出現任何客觀緩解IBI324、ASKG712、Y400抗VEGF-A

andANG2臨床1期進行中VEGF/VEGFR和ANG/TIE2通路在眼底血管性疾病的研究熱度和成果有數量級差異單純靶向ANG2/TIE2通路的藥物開發均已終止，終止原因為ANG2單抗聯合VEGF未達到優效于VEGF單藥治療目前涉及靶向ANG/TIE2通路的眼底血管性疾病藥物設計均保留了對VEGF通路的拮抗功能域視網膜疾病和VEGF和ANG2相關文獻數量：11663vs185法瑞西單抗中美說明書均指出：Ang-2的抑制對AMD、DME的治療作用和臨床應答貢獻尚待確定由于親和力低，法瑞西單抗必須提高劑量提升療效

VEGF受體融合蛋白類單抗類VEGF受體1VEGF受體2康柏西普阿柏西普法瑞西單抗雷珠單抗布西珠單抗靶點VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AAng-2VEGF-AVEGF-A分子量143kD115kD150kD48kD26kD與VEGF-A親和力（Kd值）10-30pM75-760pM0.1-0.3pM0.5pM與雷珠相近46-192pM28pM濃度10mg/mL40mg/mL120mg/mL10mg/mL120mg/mLKd值：即解離度，解離度越小，親和力越大1.StewartMW.ExpertRevClinPharmacol.2014;7(2):167-80.2.TakahashiH,etal.ClinicalScience.2005;109,227–2413.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.4.

MarkhamA.Drugs.2019;79(18):1997-2000.單次注射，法瑞西單抗的摩爾量是康柏西普的近12倍，阿柏西普的2.3倍，雷珠單抗的3.8倍，貝伐單抗的4.8倍融合蛋白類藥物與VEGF-A親和力高于天然受體（VEGF-R1/R2）與VEGF-A，能高效捕捉游離的VEGF-A法瑞西單抗與VEGF-A親和力低于VEGF-R1與VEGF-A，對VEGFR-1通路引起的血管新生、滲漏、炎癥、周細胞丟失及瘢痕化拮抗效果不足，需要更多藥物分子競爭結合，故需要更高濃度法瑞西單抗III期臨床研究視力提升字母數和注射針數與既往抗VEGF研究數據相當適應癥研究注射針數12個月視力提升字母數nAMD康柏西普PHOENIX1610康柏西普COCOA26.9/6.48.6/9.9法瑞西單抗TENAYA/LUCERNE36.75/6.775.8/6.6阿柏西普VIEW1/VIEW247.58.4DME康柏西普SAILING59.58.21法瑞西單抗YOSEMITE/RHINE610/810.7/11.811.6/10.8阿柏西普VIVID/VISTA713/910.5/10.7；12.5/10.75.LiuK,etal.BrJOphthalmol.2022Oct;106(10):1436-1443PMCID:PMC9510409.6.WykoffCC,etal.Lancet.2022Feb19;399(10326):741-755.7.DoDV,etal.Ophthalmology.2016Apr;123(4):850-7.1.LiuK,etal.AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.2.MWZhao,etal.2023EUposter.3.HeierJS,et

al.Lancet.2022Feb19;399(10326):729-740.4.HeierJS,etal.Ophthalmology.2012Dec;119(12):2537-48.法瑞西單抗vs康柏西普nAMD治療間隔16w患者比例相當法瑞西單抗實現nAMD長間隔需loading4針，康柏西普為loading3針Q8W20.3%Q12W34.0%Q16W45.7%Q12W+Q16W79.7%Q8W22.2%Q12W32.9%Q16W44.9%Q12W+Q16W77.8%LUCERNE(n=331)TENAYA(n=334)COCOA(n=249)48w，治療間隔16w患者比例，法瑞西單抗III期研究與康柏西普COCOA研究數據相當48w，治療間隔12w患者比例，法瑞西單抗III期研究較康柏西普COCOA研究多約10%HeierJS,et

al.Lancet.2022Feb19;399(10326):729-740.MWZhao,etal.2023EUposter

法瑞西單抗長間隔患者比例更高是方案使然AMD研究方案基線康柏西普PHOENIX3+Q3M基線視力：49康柏西普COCOA3+T&E3+PRN基線視力：51.5/50.1法瑞西單抗TENAYA/LUCERNE4+（20wactive

Q8W，24wactive

Q12W,20和24都不active28周Q16W）基線視力：58.7/61.5阿柏西普VIEW1/VIEW23+Q8W基線視力：55.7/51.6DME研究方案基線康柏西普SAILING1+PRN視力：56.6PDR患者（Level≥60）占比60.8%法瑞西單抗YOSEMITE/RHINEfaricimab組1：6+Q8Wfaricimab組2：4+PTI阿柏西普組：5+Q8W視力：62.0/61.9;61.9/62.5PDR患者（Level≥60）占比7/7%；6/12%阿柏西普VIVID/VISTAMothly5+Q8W視力：62.0/63.7；62.0/62.6PDR患者(Level≥60)占比5.8/5.3%;3/2.2%負荷期4針、患者基線狀況越好，維持期治療間隔越容易拓寬負荷期4針、PTI方案，維持期治療間隔越容易拓寬*PTI方案是有利于更高比例患者延長/維持治療間隔的T&E方案，但方案復雜臨床實踐不易執行法瑞西單抗高劑量帶來安全性風險不容忽視羅氏負責其研發銷售子公司基因泰克醫學事務部藥物警戒：眼內注射法瑞西單抗，有視網膜血管炎伴/不伴視網膜血管閉塞的風險FDA說明書：警告及注意事項、不良反應、上市后使用經驗3部分，均指出已有報道發生視網膜血管炎伴/不伴視網膜血管閉塞NMPA說明書：上市后使用經驗部分，指出已有報道發生視網膜血管炎伴/不伴視網膜血管閉塞（視網膜血管炎和/或視網膜閉塞性血管炎）發生視網膜血管炎伴視網膜血管閉塞（閉塞性視網膜血管炎），嚴重危害患者視力且不可逆布西珠單抗III期臨床研究顯示：1/5視網膜血管炎伴視網膜血管閉塞的患者發生重度視力下降（視力下降≥6行），且不可逆，臨床還未有有效治療方案生物類似藥=參照藥嗎？內部復雜性：分子量大、結構復雜，造成理化性質復雜、異質性大外部復雜性：細菌或動物細胞系生產，過程和工藝復雜、要求高即使表達相同的基因，也不能得到四級結構完全相同的產品AdaptedfromtheEMAwebsite阿柏西普生物類似藥：相似不完全相同定義：在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品因此，生物類似藥與參照藥不可隨意轉換使用國家或組織可互換性歐盟(EMA)藥學層面不允許生物類似藥與參照藥相互替換歐盟各國家具體的藥物互換性規定由本國藥品管理當局制訂互換性是指將一種藥物換成另一種預期具有相同臨床效果的藥物的可能性，轉換形式可能包括一下兩類：轉換：由處方醫生決定用一種藥物換另一種具有相同治療效果的藥物替代：即在不咨詢處方醫生的情況下，在藥房層面配制另一種等效和可互換的藥物。世衛組織(WHO)尚未進行具體規定美國(FDA)要求生物類似藥與參照藥具有高度相似性并在任一患者中能產生相同治療效果；互換性是高于生物相似性的標準，需要提供充足的證明材料，包括平行對照設計的藥物轉換研究數據等中國(NMPA)無此概念，尚無相關規定全球各機構對轉換用藥的政策周在24周、36-52周隨訪中，阿柏西普類似物組BCVA變化均值較阿柏西普組存在顯著差（p<0.05）阿柏西普類似物的長期療效穩定性欠佳阿柏類似物長期療效穩定性欠佳類似物與阿柏西普比較差值（誤差）95%

置信區間P值第24周-2.3(1.08)(-4.4,-0.2)0.0346第36周-3.3(1.19)(-5.7,-1.0)0.0055第40周-3.1(1.18)(-5.4,-0.8)0.0088第44周-2.5(1.21)(-4.9,-0.1)0.0420第48周-3.0(1.25)(-5.5,-0.6)0.0151第52周-2.7(1.23)(-5.1,-0.2)0.0310BCVA差異范圍與P值眼用生物類似藥尚未獲得國際專家和市場認可由于生物藥與眼用注射液的技術壁壘高，歐美已上市使用的眼用生物類似藥僅3個，眼科醫生則持謹慎態度美國視網膜專家協會（ASRS）2023年全球視網膜專家偏好與趨勢調研結果顯示：80%的專家不會使用生物類似藥生物類似藥的獲批對醫生臨床模式和經濟的影響：不會使用但保險公司可能要求使用（49.9%/23.1%）不會使用也并不期待使用（15.5%/18.2%）不會使用但預計雇主會鼓勵使用（13.0%/16.3%）已在使用中（12.2%/16.3%）不確定（9.4%/23.5%）眼科生物類似藥上市后在美國累計注射占整體注射比例不足3%小結VEGF-VEGFR通路是視網膜血管性疾病的核心病理因素，抗VEGF為一線治療方法，目前抗VEGF藥物分為單抗類和融合蛋白類，融合蛋白類較單抗類具有更高親和力、更長的半衰期生物類似藥與參照藥相似不完全相同，阿柏西普類似物的長期療效穩定性欠佳，其療效并不等同參照藥，其療效和安全性還待更多數據驗證拮抗Ang-2靶點作用未明確，抑制VEGF可以同時下調Ang-2水平。法瑞西單抗帶來的視力獲益及治療針數與既往抗VEGF研究相當，其注冊研究需要loading4針，且PTI方案很難在臨床執行，高劑量帶來的視網膜血管炎安全性風險不容忽視CONTENTS目錄結構優越——朗沐?分子結構優越，更低劑量，強效持久三個唯一——見證中國創新的卓越品質，惠及更多中國患者直擊關鍵——眼底血管性疾病治療需核心抗VEGF1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206朗沐?——分子結構優越的受體融合蛋白，低劑量下強效、持久、安全多靶點高親和高親和長間隔FC片段穩定二聚體樣結構，延長半衰期二聚化的位點，增加親和力、降低等電點、延長半衰期、增加蛋白穩定性，延長藥物作用時間D4模擬VEGFR-2與VEGF-A的結合，保證與VEGF-A的全面結合D3模擬VEGFR-1與VEGF-A，VEGF-B及PlGF的結合，具有抗血管新生、抗滲漏、抗炎、抗瘢痕化多重作用D2D2D3D4FC片段VEGF，血管內皮生長因子；VEGFR，血管內皮生長因子受體；PlGF，胎盤生長因子；朗沐?多靶點，全面拮抗VEGF家族因子在胚胎發育，早期的生長發育，骨骼生長及卵巢的血管新生中起著重要作用，是促血管作用最強的亞型VEGF-B在生理條件下功能尚未明確生理條件下PlGF對胚胎發育，血管生成中起到重要作用在病理條件下，是血管新生和滲漏的主要因子在病理條件下，促病理性血管新生和血視屏障的破壞，是病理性血管存活因子在病理條件下，誘導或增強病理性血管新生、滲漏和周細胞丟失，激活炎癥、瘢痕化相關通路PlGFVEGF-BVEGF-APennJS,etal.ProgRetinEyeRes.2008Jul;27(4):331-71.LiX,etal.TrendsMolMed.2012Feb;18(2):119-27.VanBergenT,EtienneI,et

al.ProgressinRetinalandEyeResearch,2018.朗沐?多靶點，全面拮抗VEGF-A、VEGF-B、PlGF，可抗血管新生、抗滲漏、抗炎及瘢痕化，保護周細胞，穩定視網膜毛細血管朗沐?獨有D4結構域——較阿柏西普有更高親和力，更長半衰期康柏西普阿柏西普01020304延長藥物半衰期，降低治療負擔增加分子量提高藥物療效穩定性與安全性增加蛋白穩定性降低清除率，延長藥物半衰期，降低治療負擔降低等電點提升療效，降低所需最低有效濃度增加親和力D4結構域獲益獨有D4結構域的朗沐?相較阿柏西普具有額外優勢1.De-ChaoYu,etal.MolecularTherapy2012,20:938-947更高親和力——經典的ELISA檢測證實朗沐?與VEGF-A,VEGF-B,PlGF結合能力最強結合所需阿柏西普(pM)結合所需康柏西普(pM)結合所需貝伐單抗(pM)VEGF-A16521±56±357±12VEGF-A12145±1726±9692±214VEGF-B314±104122±75不結合PlGF211±89147±76不結合康柏西普與VEGF-A165的結合能力最強，半數結合所需濃度比阿柏西普低約4.2倍，這也解釋了康柏西普0.5mg就已經有很好療效，而阿柏西普需要用到2mg康柏西普與VEGF家族中血管新生和滲漏相關因子都可結合，且結合能力最強CD450藥物濃度(pmol/l)康柏西普阿柏西普BrJOphthalmol.2008;92(5):667–8;Ophthalmology2006;113:1522–32;AbstractfromPeterK.Kaiser,MD親和力增加，朗沐?有效作用時間延長作用時間藥物濃度D4結構域增強康柏西普與VEGF的結合力，提高了親和力康柏西普的藥物有效抑制濃度降低康柏西普對VEGF的有效作用時間更長藥物有效作用時間藥物有效作用時間有效抑制濃度JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).HolashJ.ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug20;99(17):11393-8康柏西普2個D4結構域可結合4~8個唾液酸，極大降低了蛋白等電點1康柏西普(6.43)

pI值低于阿柏西普(8.82)，生理環境下帶負電荷2,3康柏西普帶負電荷，不易被細胞吸附，非特異性吸附少，游動性好，利于捕獲VEGF，延長半衰期PI：等電點，是蛋白質分子所帶凈電荷為零時其所在溶液的pH值pI降低(6.43)唾液酸康柏西普細胞膜及基質帶負電荷生理環境下（pH=7.4）：阿柏西普帶正電荷；康柏西普帶負電荷更長半衰期——D4結構域降低蛋白等電點，不易被細胞吸附CrowellSR,etal.TranslationalVisionScience,Technology,8(6).分子量更大，半衰期更長2134567213456733223232VEGFR-1VEGFR-2IgG1康柏西普阿柏西普44康柏西普較阿柏西普多了D4結構域，分子量143kD，阿柏西普115kD更長半衰期——D4結構域使朗沐?分子量更大，半衰期更長朗沐?多靶點，獨有D4結構域帶來更高親和力、更長半衰期實現更低劑量，強效持久助力規范化治療規范化治療是患者視力獲益的關鍵抗VEGF治療是DME的一線治療方案需早期、強化負荷治療，建議采取5-6針初始治療方案維持期結合病情和患者個體情況進行選擇抗VEGF是nAMD的一線治療方案三針負荷是規范化治療的基礎，初始治療至少連續3針三針負載治療后，可采用不同方案，如Q3M、PRN、T&E2023版中國AMD指南12022版中國DR指南2抗VEGF是RVO-ME的一線治療方案三針負荷是RVO-ME規范化治療的基礎選擇維持期需結合病情和患者個體情況進行選擇2015加拿大RVO專家共識31.中華醫學會眼科學分會眼底病學組,中國醫師協會眼科醫師分會眼底病學組.中國年齡相關性黃斑變性臨床診療指南（2023年）[J].中華眼科雜志,2023,59(5):13-32.2.我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）?基于循證醫學修訂.中華眼底病雜志,2023,39(2):99-124.doi:10.3760/511434-20230110-00018.3.BergerAR,etal.Ophthalmologica.2015;234(1):6-25.

多種因素影響臨床規范化治療的落地患者溝通治療方案治療價格更長給藥間隔，更少注射針數的抗VEGF藥物，助力規范化治療注射頻次療效治療間隔AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.RegilloCD,etal.AmJOphthalmol.2008;145(2):239-248HeierJS,BoyerD,NguyenQD,etal.Ophthalmology,2011,118(6):1098-1106.臨床研究證實，朗沐?能在Q3M的方案下保持優異療效針/年字母獲益610針/年字母獲益6-0.2針/年字母獲益65.2CLEAT-IT2研究：多中心，隨機，雙盲研究，wAMD患者隨機分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W方案治療康柏西普0.5mg,3+Q3M,PHOENIX研究（n=81）1PHOENIX研究：多中心、雙盲、隨機、假注射對照的Ⅲ期臨床試驗