碩士學位論文無配體Cu催化選擇性C-N偶聯合成N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺摘要N-芳基--氨基酸酰胺，包括N-(2-鹵代芳基)--氨基酸，是許多生物活性化合物的核心結構，例如，洛韋胺等抗HIV活性化合物、抗癌藥物的先導化合物。許多方法用來合成消旋的N-(2-鹵代芳基)--氨基酸酰胺和N-芳基--氨基酸酰胺。例如，采用2-雜氮二烯與亞硝基苯通過親電加成反應得到的產物可以轉變為外消旋的N-芳基--氨基酸酰胺，或者使用釕催化氨基化-羥基酰胺。像大多數手性藥物一樣，N-(2-鹵代芳基)--氨基酸酰胺和N-芳基--氨基酸酰胺的手性對于藥物的生物活性具有重要影響。優映體的生物活性要比外消旋體更高。要得到單一對映體手性化合物，可以拆分消旋體。但是，手性拆分理論上最高只能回收50%的手性化合物，同時要消耗等量的手性拆分劑，不符合原子經濟性和綠色化學的要求。因此，一步直接合成具有手性N-(2-鹵代芳基)--氨基酸酰胺和N-芳基--氨基酸酰胺具有重要意義。一些高度活化的芳香烴，例如硝基或者氰基氟苯，可以和手性-氨基酸酰胺直接進行SNAr取代合成手性N-(2-鹵代芳基)--氨基酸酰胺。對于非活化的芳香烴，有一篇文獻報道采用結構復雜的、光學純的鋯氮丙啶絡合物作為手性試劑來合成手性(S)-N-苯基苯甘氨酰胺，但是產率低于50%，消旋化明顯。而且反應條件苛刻、操作復雜。因此，沒有實際應用價值。盡管酰胺、胺、氨基酸及其衍生物的銅和鈀催化的偶聯反應廣泛研究，本課題組最近也發現氨基酸酰胺的酰胺基的選擇性C-N偶聯，但是，氨基酸酰胺的氨基的選擇性C-N偶聯尚未解決。本論文主要研究在無配體條件下，CuI催化鄰二鹵代物與氨基酸酰胺進行C-N偶聯反應合成N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺。本論文研究內容主要包含三個部分：首先，選擇鄰溴碘苯和L-丙氨酰胺鹽酸鹽為底物，進行反應條件的優化，對該反應體系中催化劑、反應溫度、加入堿的類型、溶劑的類型、反應時間以及配體的作用進行了考察。最終確定最優反應條件為催化劑為CuI，反應溫度為90℃，加入的堿為K2CO3，反應時間為48h，溶劑為DMF，無配體，反應在氬氣保護下密閉試管中進行。其次，在最優反應條件確定后，分別考察了鄰溴碘苯和L-纈氨酰胺鹽酸鹽、L-亮氨酰胺鹽酸鹽、L-甘氨酰胺鹽酸鹽、L-苯甘氨酰胺鹽酸鹽、L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽、L-蘇氨酰胺鹽酸鹽以及2-氨基丁酰胺的反應情況。其中除了L-甘氨酰胺鹽酸鹽產率較低外，其他產物都具有良好的產率。對L-丙氨酰胺和鄰溴碘苯的反應產物用手性HPLC檢測，結果顯示，原料的手性在產物中得到良好保持。最后，我們選用1-溴-2-碘-4-甲基苯、1-氯-2-溴-4-甲氧基苯、1-氯-2-碘-4-硝基苯、1-氯-2-碘-4-三氟甲基苯、1-氯-2-溴-4-硝基苯、1,2,4,5-四溴苯、2-溴-3,5-二氯嘧啶與四種氨基酸酰胺鹽酸鹽反應。反應結果顯示，鹵素原子I活性最高，Br其次，Cl最差；當取代基上含有供電子基團時，反應產率較高；當取代基為吸電子基團時，產率隨之下降；大部分的底物都獲得比較高的產率。總之，本文研究發現一種無配體銅催化合成N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺化合物的有效、廉價合成方法。關鍵詞：C-N偶聯Cu催化無配體N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺氨基酸酰胺鄰二鹵代芳烴

Ligand-freeCu-CatalyzedselectiveC-NCouplingtoSynthesizeN-(ortho-haloaryl)aminoacidamidesIntroductionoftheauthor:WangYan,male,wasborninSeptember,1988,whosetutorwasProfessorZengQingle.HegraduatedfromChengduUniversityofTechnologyinAppliedChemistrymajorandwasgrantedtheMasterDegreeofScienceinJune,2013.AbstractN-Aryl-aminoacidamidesincludingN-(2-haloaryl)-aminoacidsarethecorestructuresofanumberofbioactivecompounds,forexample,Lovirideandotheranti-HIVcompounds,leadcompoundsforanti-cancerdrugsorpharmaceuticalagents.AnumberofmethodsweredevelopedforsynthesisofracemicN-(2-haloaryl)andN-aryl-aminoacidamides.Forexample,Ghosezdisclosedelectrophilicaminationof2-azadieneswitharylnitrosotogiveadducts,whichmaybetransformedintoracemicN-aryl-aminoacidamides.RecentlyBellerdevelopedaruthenium-catalyzedaminationof-hydroxyamides.Likemostchiralbioactivecompounds,chiralityofN-(2-haloaryl)andN-aryl-aminoacidamideshasanimportantinfluenceonthebioactivityofthesedrugs.Theeutomergenerallyhasmuchhigherbioactivitythanthecorrespondingracemicone,RacemicN-(2-haloaryl)andN-aryl-aminoacidamidesmayberesolvedbychiralHPLCusingacertainchiralstationaryphase.Racemicsyntheticmethodatmostgives50%yieldofthedesiredproduct,soitcontradictstheruleofatomeconomyandgreenchemistry.Thusdevelopingonestepsyntheofenantiomer-richN-(2-haloaryl)andN-aryl-aminoacidamidesisofimportance.Someactivatedhaloarenessuchassomefluoroareneswithnitroorcyanogroupsmaydirectlyreactwithaliphaticaminogroupofchiral-aminoacidamidestoproducechiralN-(2-haloaryl)-aminoacidamides.Fornon-activatedhaloarenes,itisreportedthatachiralreagentsyntheticprocedurebyadditionoftheisocyanateMe3SiNCOtoopticallypurecomplicatedzirconaaziridineepimersaschiralreagents,whichafterprotonolysisgave(S)-N-phenyl-phenylglycinamidewithless50%yield.However,thismethodhasshortcomingssuchaslowyield,difficultyinpreparationofchiralzirconaaziridineepimers,harshreactionconditionandcomplexoperationprocedures,thusthisprotocolisimpractical.Althoughcopper-andpalladium-catalyzedC-Ncouplingofamidesandaminoacidsandtheirderivativesareextensivelystudied,selectiveC-Ncouplingofprimaryaminogroupof-aminoacidamideswithprimaryamidegroupisstillunresolved.Inthispaper,themainresearchissynthesisofN-(2-halidearyl)aminoacidamidewitharylortho-dihalidesandaminoacidamidebyCuIcatalyticwithoutLigand-join.Thispaperisdividedintothreeparts:First,1-bromo-2-iodobenzeneandL-alaninamidehydrochloridewasusedasthemodelsubstratefortheoptimizationofreactionconditions.Thecatalysts,reactiontemperatures,basetypes,solvents,reactiontimeandligandswereinvestigated.Ultimatelytheoptimalreactionconditionswereobtained,thatis,inthepresenceofCuIandK2CO3,1-bromo-2-iodobenzeneandL-alaninamideinDMFwereperformedunderargonat90oCfor48hours.Secondly,aftertheoptimalreactionconditionsathand,weinvestigatedthereactionsof1-bromo-2-iodobenzenewithL-valinamidehydrochloride,L-leucinamidehydrochloride,glycinamidehydrochloride,L-phenylglycinamidehydrochloride,L-phenylalaninamidehydrochloride,L-threolinamidehydrochloride,2-aminobutyramiderespectively.ExceptL-threolinamidehydrochloride,otheraminoacidamidesgavegoodyieldsandhighopticalactivity.Finally,weevaluatedthereactionsof1-bromo-2-iodo-4-methyl-benzene,1-chloro-2-bromo-4-methoxybenzene,1-chloro-2-iodo-4-nitrobenzene,1-chloro-2-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene,1-chloro-2-bromo-4-nitrobenzene,1,2,4,5-bromophenyl,2-bromo-3,5-dichloro-pyrimidineandfouraminoacidamides.TheresultsdemonstratesthatactivityofhalogenatomIhashighest,Brsecond,Clthepoorest;arylortho-dihalidescontainingelectron-donatinggroupaffordshigheryield,whilesubstrateswithelectron-withdrawinggroupsgaveloweryields.Generally,mostofthesubstrateshadgoodresults.Inaword,wedevelopedanefficient,cost-savingprotocolofligand-freecopper-catalyzedsynthesisofN-(2-haloaryl)aminoacidamides.Keywords:C-Ncrosscoupling;Cucatalysis;Ligand-free;N-(ortho-haloaryl)aminoacidamides;aminoacidamides;o-dihaloarenes目錄目錄 i第一章引言 11.1Cu催化C-N偶聯的歷史背景 11.2Cu催化C-N偶聯反應的研究進展 21.2.1氨基酸和胺類化合物作為親核試劑的C-N偶聯 21.2.2酰胺作為親核試劑的C-N偶聯 51.2.3硼酸類化合物作為親電試劑的C-N偶聯反應 81.3N-芳基--氨基酸酰胺化合物的合成及其應用 111.3.1N-芳基--氨基酸酰胺化合物的合成 111.3.2N-芳基--氨基酸酰胺化合物的應用 141.4Cu催化的C-N偶聯反應機理的研究 161.5選題與主要研究內容 191.5.1反應體系的選擇 201.5.2選題的依據和創新性 20第二章實驗部分 222.1儀器與試劑 222.1.1儀器 222.1.2試劑 222.2原始實驗設計 242.3反應條件優化 252.3.1不同催化劑、堿對該偶聯反應的影響 252.3.2溶劑、反應時間和反應溫度對反應的影響 262.3.3加入配體對反應的影響 272.4優化反應條件下鄰溴碘苯與各類氨基酸酰胺化合物的反應 272.4.1(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成 282.4.2(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成 282.4.3(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成 292.4.4(S)-2-(2-溴苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成 302.4.5()-2-(2-溴苯胺)-丁酰胺的合成 312.4.6(S)-2-(2-溴苯胺)-2-苯基乙酰胺的合成 312.4.7(S)-2-(2-溴苯胺)-3-苯基丙酰胺的合成 322.4.82-(2-溴苯胺)-乙酰胺的合成 332.4.9(S)-2-(2-溴苯胺)-3-羥基丁酰胺的合成 332.5優化反應條件鄰二鹵代物與氨基酸酰胺的反應 342.5.1(S)-2-(2-氯苯基)-丙酰胺的合成 342.5.2(S)-2-(2-氯苯基)-丙酰胺的合成 352.5.3(S)-2-(2-溴-5-甲基苯胺)-丙酰胺 362.5.4(S)-2-(2-溴-5-甲基苯胺)-3-苯基丙酰胺的合成 362.5.5(S)-2-(2-溴-5-甲基苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成 372.5.6(S)-2-(2-氯-5-甲氧基苯胺)-3-苯基丙酰胺的合成 382.5.7(S)-2-(2-氯-5-硝基苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成 392.5.8(S)-2-(2-氯-5-三氟甲基苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成 392.5.9(S)-2-(2-氯-5-三氟甲基苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成 402.5.10(S)-3-苯基-2-(2,4,5-三溴苯胺)-丙酰胺的合成 412.5.11(S)-2-(3,5-二氯吡啶-2-氨基)-4-甲基戊酰胺的合成 422.5.12(S)-2-(3,5-二氯吡啶-2-氨基)-3-甲基丁酰胺的合成 422.5.13(S)-2-(3,5-二氯吡啶-2-氨基)-3-甲基丁酰胺的合成 432.6部分產物表征數據分析 442.6.1(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺的氫譜解析 442.6.2(S)-2-(2-溴-5-甲基苯胺)-4-甲基戊酰胺的氫譜解析 45第三章結果與討論 463.1實驗條件的優化 463.2鄰溴碘苯與不同氨基酸酰胺鹽酸鹽結果分析 463.3鄰二鹵代物與各類氨基酸酰胺鹽酸鹽反應結果分析 473.4反應機理的分析 48致謝 51參考文獻 52攻讀學位期間取得學術成果 57附錄 58第一章引言有機含氮化合物在藥物和生物活性天然產物中普遍存在[1]。近年來的研究表明，其中含有C-N鍵的芳胺類化合物廣泛應用于藥物、材料、殺蟲劑，電光學器件以及金屬催化配體中[2]。因此，尋找簡單溫和的反應條件合成C-N鍵化合物顯得尤為重要，這一領域也是當前有機化學的研究熱點之一。在過去很多年中，Jourdan[3]反應、硝化還原法、Ullmann[4]合成法以及Goldberg[5]反應是合成此類化合物的重要方法，然而這些合成方法存在反應條件苛刻、需要高溫強堿、多步反應、反應底物適用不普遍等問題[6]。近年來，常常采用過渡金屬（例如鈀、銅）催化C-N偶聯合成CAr-N鍵化合物。在這些合成方法中，催化劑的選擇很重要，合成中選用的催化劑應使反應具有理想的產率、廣泛的底物普適性以及化學選擇性或者區域選擇性[7]。選用Pd催化劑對某些鹵代芳烴可以得到較高的選擇性和產率，但是由于Pd催化劑價格昂貴以及需要同時加入有毒磷配體[8]，同時使用Pd催化反應在發生還原消除時容易發生β-H消除反應[9]，限制了Pd催化劑在很多領域中的工業應用。針對上述問題，開發高效、廉價、低毒性的催化體系成為這一領域的迫切需求。而Cu催化劑因具有廉價易得、反應體系所需條件溫和、配體的低毒性成為當前合成CAr-N鍵類化合物的重要方法之一。含有CAr-N鍵的芳胺類化合物的合成路線如圖1-1：圖1-1含有CAr-N鍵的芳胺類化合物的合成路線1.1Cu催化C-N偶聯的歷史背景1901年，德國化學家F.Ullmann報道了硝基溴苯與過量銅粉在高溫下脫鹵偶聯生成聯芳烴的反應。數年后，他又報道了銅誘導的鄰氯苯甲酸與溶劑量苯胺偶聯生成二芳基胺的反應[4]（圖1-2），經過一個多世紀的發展，Ullmann反應的研究范圍得到了很大的拓展。1906年，Goldber[5]報道了銅鹽催化的鹵代芳烴與酰胺類化合物的C-N偶聯反應（圖1-3）。早期的Ullmann和Goldberg反應需要過量的金屬銅和高溫等條件，而現代Ullmann和Goldberg反應具有反應條件較溫和、使用催化量銅催化劑和對官能團有比較廣的耐受性等優點。許多高效Ullmann反應催化劑體系的建立，極大地強化了有機反應中C-C和碳雜鍵合成的能力，為合成聯芳烴、N-芳基化胺和二芳基醚等提供了有效的方法，在精細化學品、藥物和有機材料分子等合成中得到了廣泛的應用[10]。圖1-2鄰氯苯甲酸與苯胺偶聯反應圖1-3鹵代物與酰胺類化合物反應1.2Cu催化C-N偶聯反應的研究進展有機合成化學領域中，鹵代芳烴是研究的最多的親電試劑之一[11-16]。鹵代芳烴一直是銅催化的C-N偶聯領域中熱門的親電試劑之一，許許多多的C-N偶聯反應都由鹵代芳烴作為親電試劑[17-19]。1.2.1氨基酸和胺類化合物作為親核試劑的C-N偶聯1998年，馬大為研究員首次報道了溫和條件下CuI催化的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯反應。他們以CuI為催化劑、K2CO3為堿，在N,N-二甲基乙酰胺（DMA）于90℃條件下將α-氨基酸與鹵代芳烴進行C-N偶聯（圖1-4），得到構型保持、產率良好的N-芳基氨基酸。他們發現，不同的氨基酸發生C-N偶聯反應的結果會有明顯的差異——疏水基團越小，C-N偶聯產物的產率就越低。在此基礎上，他們從L-纈氨酸和鄰碘苯甲酸出發合成了一種新的PKC激活劑——Benzolactam-V8[20]。圖1-4α-氨基酸與鹵代芳烴進行C-N偶聯此后，馬大為課題組[21]對氨基酸和鹵代芳烴的C-N偶聯做了更多更加詳盡的研究，例如緊接著這篇文章之后，他們以銅催化的C-N偶聯為基礎從氨基酸出發與鹵代芳烴反應，經歷多步反應過程之后合成了Benzolactam-V8的各種同系化合物。接下來又繼續報道了以氨基酸（或者氨基酸酯）與鹵代芳烴的C-N偶聯為基礎的一些生物活性化合物的全合成[22-28]，由此也顯示出溫和條件下同催化的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯的重要性。2005年，馬大為使用L-脯氨酸作為配體，CuI催化N-鄰碘芳基的酰胺和胺偶聯，合成了1,2-二取代苯并咪唑[29]（圖1-5），此類化合物具有很強的生物活性，不僅可以作為藥物的阻聚劑而且可以作為興奮劑的受體，同時還可以作為具有商業價值藥物。圖1-51,2-二取代苯并咪唑的合成反應2009年，Narendar[30]開發了一種微波輔助的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯反應(圖1-6)，在CuI的催化下氨基酸與鹵代芳烴以1:1的比例在DMF溶劑中反應，最終得到較高產率的光學純N-芳基氨基酸。該體系中由于微波的高溫高頻，將反應的時間大大縮減到了20分鐘以內，而有的氨基酸的反應產率甚至高達90%，且反應后能夠得到光學純的C-N偶聯產物。圖1-6微波輔助的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯反應Smil[31]等用鄰硝基氟苯與氨基酸反應得到N-(2-硝基苯基)氨基酸，然后將N-(2-硝基苯基)氨基酸作為原料，經過多步反應得到如3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮和哌嗪-2,5-二酮芳基異羥肟酸之類的HDAC藥物——去乙酰酶抑制劑（圖1-7）。圖1-7去乙酰酶抑制劑Lu[32]等更是報道了水溶劑中CuI催化的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯反應，采用溴苯或者碘代芳烴與氨基酸或者氨基醇的反應，除了二羧甲基胺不反應以及極個別的氨基酸的反應產率較低以外，其余的氨基酸與鹵代芳烴的反應在反應條件下均能順利進行且產率較高（圖1-8）。圖1-8水溶劑下氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯反應2011年，馬大為[33]報道了胺類化合物與雙取代芳基溴代物發生雙氨基化反應得到5,11-苯二氮卓類化合物，該反應體系使用CuCl作為催化劑，使用1,10-菲羅啉作為配體，大部分底物都取得良好的產率，該反應所得到的的產物在藥物合成中具有重要作用（圖1-9）。圖1-95,11-苯二氮卓類化合物的合成2012年，Michael[34]等報道了鹵代芳烴在液氨中氨基化的反應，在此反應體系下，使用少量的Cu鹽即可催化得到較高產物的芳胺產物，這對鹵代芳烴氨基化在工業中的實現提供了一種好的方法（圖1-10）。圖1-10鹵代芳烴在液氨中的氨基化反應1.2.2酰胺作為親核試劑的C-N偶聯酰胺化合物是一類重要的化合物，芳烴取代的酰胺化合物在醫藥、農藥和工業等方面有著重要的應用。例如FK788、CI-976、BW447A[35-36]等藥物中都有N-芳基酰胺的重要結構。Goldberg[5]組最先對銅催化的酰胺與鹵代芳烴的C-N偶聯反應做了研究，但是他們的反應條件較為苛刻。Greiner[37]于1989年報道了用CuCl為催化劑，以TDA-1為配體、K2CO3為堿在對二甲苯中加熱回流22-27h便可以得到N-芳基酰胺，但是不足之處在于產率普遍不高且鹵代芳烴的用量過大。Buchwald[38]等開發了一種溫和條件下酰胺與鹵代苯的C-N偶聯反應，以0.2%-10%當量的CuI為催化劑，以10%-20%當量的單取代鄰二胺化合物為配體，K3PO4、K2CO3和Cs2CO3均可以用作堿以促進偶聯反應的進行。在探索過程中，他們發現N,N’-二甲基乙二胺和反式1,2-環己二胺用作配體時反應的進行更加徹底且反應的條件更加溫和（圖1-11）。有的反應甚至能夠在室溫下就進行，且反應產率特別高。圖1-11溫和條件下酰胺與鹵代苯的C-N偶聯反應Hosseinzadeh[39]等采用與Buchwald[22]相同的方法進行酰胺與鹵代芳烴的C-N偶聯反應的研究，他們發現KF/Al2O3為堿、1,10-鄰二氮菲為配體時，CuI催化劑的催化效果最好。而采用甲苯為反應溶劑的時候，反應的產率異常高，在他們所開發的體系中，各種鹵代苯很所涉及到的酰胺化合物都能夠在較短的時間內（有的反應甚至在1.5小時內）就能夠得到產率高達99%的C-N偶聯產物。美中不足的是，該反應體系中CuI催化劑的用量高達10%，且體系中堿的用量也高達5當量。劉磊[40]教授于2004年報道了以氨基酸為配體CuI催化的酰胺的C-N偶聯反應，他們以K3PO4為堿，以氮卓酮為底物和碘苯的C-N偶聯來探索酰胺與鹵代苯的偶聯反應的最佳反應條件。研究發現，1,4-二氧六環和DMF都是較好的反應溶劑；而CuO、CuSO4也同樣能夠催化該反應的順利進行。各種N-取代酰胺（包括氮卓酮，吡咯烷酮，苯并丁內酰亞胺和磺酰胺等）都能夠以很高的反應產率與碘代芳烴進行反應，而溴苯和氯苯與酰胺的反應僅能夠得到很少量的目標產物（圖1-12）。另外，該催化體系的配體氨基酸的用量比較大（高達20%）。圖1-12氮卓酮與碘苯的C-N偶聯反應Phillips[41]等對此方法進行了改善，以CuI為催化劑、N,N’-二甲基乙二胺為配體（用量10%）、CsF為堿（用量2-2.5當量）在THF中反應，室溫下即可以在段時間內以很高的產率（除去個別反應產率為80%以上，其余的產率均大于90%，大部分為99%）完成偶聯反應。Buchwald[42]等對酰肼的C-N偶聯進行了研究（圖1-13），在CuI、1,10-菲啰啉、Cs2CO3、DMF體系中，80℃時酰肼便能夠與鹵代芳烴發生偶聯。雖然產率很比較高，但是只對碘代芳烴底物有效。圖1-13酰肼的C-N偶聯反應Cho[43]等對N,N’-BOC保護的芳基肼進行了芳基取代反應的研究，他們以Buchwald的研究結果為基礎，用CuI（5%）為催化劑、1,10-菲啰啉（10%）為配體、Cs2CO3為堿催化反應的進行（圖1-14），反應發生C-N偶聯并發生兩個Boc消除得到偶氮產物，產率很高（幾乎均為99%左右）的偶聯產物。圖1-14N,N’-BOC保護的芳基肼芳基取代的反應2007年，Buchwald[44]課題組研究了Cu催化下開環苯酮類酰胺化作用下生成N-(2-酮芳基)氨基化合物（圖1-15），并且在經過堿的作用環化生成喹諾酮類的反應。這此類體系下，包括芳烴、雜芳烴、乙烯基酰胺等化合物反應產率都很高。圖1-15Cu催化下開環苯酮類酰胺化作用下生成N-(2-酮芳基)氨基化合物值得注意的是，2008年Buchwald[45]等報道了Cu催化成環反應，在這一反應體系中，DMEDA充當配體，CuI催化完成了兩次C-N偶聯反應，得到最終產物苯并雜環化合物（圖1-16）。圖1-16苯并雜環化合物的合成2012年，本實驗室采用Cu選擇性催化鹵代苯與氨基酸酰胺鹽酸鹽反應[46]（圖1-17），在這一反應體系中，鹵素原子取代酰胺上的氫原子，且鹵代物可以與大部分的氨基酰胺鹽酸鹽反應，其中苯丙氨酰胺鹽酸鹽的產率最高并且可以達到99%ee，隨后反應采用苯丙氨酰胺鹽酸鹽與取代基鹵代苯反應，當取代基含有給電子基團時，反應產率下降，當取代基為吸電子基團時，反應產率提高。圖1-17Cu選擇性催化鹵代苯與氨基酸酰胺鹽酸鹽反應1.2.3硼酸類化合物作為親電試劑的C-N偶聯反應芳基硼酸是化學研究中較為常用的芳基親電試劑，芳基硼酸化合物的親電取代反應一般都能夠在較低的溫度下（一般低于100℃）進行而得到預期產物。Chan[47],Evans[48]和Lam[49]最早研究了Cu(OAc)2催化的芳基硼酸等類鹵代芳烴與氨基化合物的C-N偶聯反應。Buchwald[50]在Chan和Lam的研究基礎上，也采用Cu(OAc)2催化劑來催化芳基硼酸與胺化合物的C-N偶聯反應，他們將2,6-二甲基吡啶作為堿在體系中加入肉豆蔻酸作為添加物，發現該體系在室溫下就能夠發生反應（圖1-18）。圖1-18Cu(OAc)2催化芳基硼酸與胺化合物反應但是該體系：1.催化效果不是很好，除了個別胺化合物的偶聯產率能夠達到90%左右，其余反應的產率僅僅在50%及以上；2.體系中芳基硼酸的用量需要過量20%左右，導致部分芳基硼酸的浪費。Chiang[51]將Cu(OAc)2制作成為聚合物負載的銅催化劑，然后將其用于芳基硼酸與胺化合物的偶聯反應，在室溫下在二氯甲烷中即可以獲得預期目標產物。雖然產率不高，但是該體系不僅可以用于脂肪胺、芳香胺以及酰胺與芳基硼酸的偶聯，而且還可以用于取代苯酚與芳基硼酸的偶聯反應（圖1-19）。圖1-19Cu(OAc)2催化芳基硼酸與胺化合物反應Shi[52]等發現在Cu(OAc)2的催化下，在THF中有氧氣存在時三唑化合物可以與芳基硼酸反應在很短時間內即可以完成反應生成預期產物（圖1-20）。圖1-20Cu(OAc)2催化芳基硼酸與三唑化合物反應Zhang[53]等研究發現，CuTC和CuDPP均能夠催化芳基硼酸與N-羥基酰胺的C-N偶聯反應（圖1-21），DMF、THF以及環己烷與THF的混合物既能夠作為溶劑成為反應的介質。整個反應體系在60℃即可進行，芳基硼酸的用量也僅僅為1.1當量，但同時催化劑的用量也高達1當量。圖1-21CuTC和CuDPP均能夠催化芳基硼酸與N-羥基酰胺的C-N偶聯反應Uno[54]等曾報道，甲醇中Cu(OAc)2可以催化重氮化合物與芳基硼酸發生C-N加成反應，區域選擇性良好，在較短的時間內即可以獲得高收率的加成產物（有的反應在數十分鐘內即可以將重氮化合物完全轉化為C-N加成產物，產率高達100%）。Shiyu[55]等在微波條件下利用Cu(OAc)2催化劑在15分鐘內即可以得到嗎啉與芳基硼酸的C-N偶聯產物（圖1-22）。并發現鄰位取代的芳香胺與芳基硼酸的反應以及鄰位取代的芳基硼酸與苯胺的反應，反應產率奇低。據推測，應該是鄰位取代基的空間位阻效應引起的。圖1-22微波條件下Cu(OAc)2催化嗎啉與芳基硼酸的C-N偶聯綜上所述，本文對近些年來銅催化的C-N偶聯反應的部分進展做了較為簡單的報道。由于，有機含氮化合物在醫藥、農業防蟲害以及工業等方面的重要性，C-N偶聯反應的研究必將為人們生活水平的改善提供很大的方便與幫助。加上，近些年來綠色化學的觀念開始慢慢深入人心，C-N偶聯領域的研究將會引起化學家更加努力的改善實驗操作的條件，向著綠色、環保以及原子使用經濟等方面發展。這一切要求勢必將引起化學界的極大變革，促進化學科學的突飛猛進的發展。銅等非貴金屬催化劑催化的溫和條件下的C-N，必然會得到更多化學工作更廣泛的關注與研究。1.3N-芳基--氨基酸酰胺化合物的合成及其應用1.3.1N-芳基--氨基酸酰胺化合物的合成N-芳基--氨基酸酰胺化合物是許多藥物的核心結構或者先導化合物，同時手性N-芳基--氨基酸酰胺化合物具有較高的生物活性，因此合成此類結構的化合物具有重要意義。目前此類結構的合成主要依靠多組分一鍋法合成。2003年，Xing[56]等報道了多組分合成3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯并噁嗪的方法。他們采用2-氨基苯酚、芳醛、-溴酸類化合物、異氰類化合物為原料，用微波輔助，分兩步合成得到目標產物（圖1-23）。反應體系在室溫下進行，所有反應均在45min之內完成，所的產物產率在61-95%不等。圖1-23微波條件下3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯并噁嗪化合物的合成2011年，Ding等[57]報道了3,4-二氫喹唑啉化合物及其衍生物的合成方法，他們采用2-疊氮苯甲醛、胺類化合物、酸類化合物以及異氰類化合物分三步得到目標產物（圖1-24）。此反應體系下第一步能取得良好的產率，在第二步時他們當他們使用三苯基膦時，只有當R2基團為較小的H原子或者具有強吸電子基團時，反應才能進行，如果是其他基團，反應不能進行，而三苯基膦是較為常用的原料，之后他們嘗試使用自己制備的甲基二苯基膦時取得令人滿意的產率，與使用三苯基膦時，反應有了很大的進步。此外，他們使用目標產物進一步的合成了部分混合喹唑啉化合物（圖1-25）。圖1-243,4-二氫喹唑啉化合物及其衍生物的合成圖1-25混合喹唑啉化合物的合成2011年，Beller等[58]報道了釕催化下用-羥基酰胺合成-氨基酸酰胺及其派生物的反應。首先，他們根據以往的研究對反應體系條件進行優化，隨后在此體系下，用不同-羥基酰胺與苯胺類化合物反應（圖1-26），反應結果顯示，無論是吸電子基團、給電子基團還是鄰位取代苯胺都能取得較好的反應，特別是當苯胺類化合物帶有給電子集團時，反應取得很高的產率，例如當原料為對甲基苯胺時，產率為91%，而當氨基鄰位帶有較大基團時，例如原料為鄰甲氧基苯胺時，產率下降，只有42%。圖1-26-羥基酰胺與苯胺類化合物反應隨后他們又嘗試使用脂肪胺類化合物與-羥基酰胺反應（圖1-27）。脂肪胺類為環己胺或者是辛胺時，產率可以達到90%。當使用嗎啉作為反應原料時，產率為80%，反應原料為吡啶時，產率下降到20%。從上面兩類合成路線可以看出，此反應體系適用于大多數底物，但是受制于空間位阻的影響。圖1-27-羥基酰胺與脂肪胺類化合物反應最后他們使用氨水與-羥基酰胺或者-羥基酯反應合成-氨基酸酰胺（圖1-28），令人滿意的是，底物取得產率51-90%不等。圖1-28-羥基酰胺與氨水反應2011年，Liu等[59]報道了用3,4,5,6-四氟-2-硝基苯甲酸多步合成N-芳基--氨基酸酰胺派生物的方法（圖1-29）。他們先是用3,4,5,6-四氟-2-硝基苯甲酸于L-丙氨酰胺反應得到2,3,6-三氟苯的衍生物，隨后在微波輔助下將之與胺類反應得到另一種衍生物，最后用Pd催化反應30min至2h后加入過量的乙醛反應得到5,7二氟苯并咪唑衍生物。圖1-295,7二氟苯并咪唑衍生物的合成2010年，Tanimori等[60]報道了用2-溴苯胺及其衍生物與氨基酸反應得到3,4-二氫-2-(1H)-喹喔啉酮類化合物的反應（圖1-30）。在這個反應體系下，除了甘氨酸和半胱氨酸沒有反應外，其他底物產率為55-99%，這是因為甘氨酸的極性較大影響反應，而半胱氨酸可能在反應中形成催化劑毒物，不過大多數的氨基酸都能取得較好的產率，但是并沒有取得高光學純度的產物。此外他們還嘗試了取代基的2-溴苯胺類化合物與幾種氨基酸反應，可以看出，取代基團為供電子基團時，反應效果很好，產率最高可以達到99%，且最低產率也有74%。圖1-303,4-二氫-2-(1H)-喹喔啉酮類化合物的反應1.3.2N-芳基--氨基酸酰胺化合物的應用1993年，Pauwels[61]等發現了對于HIV-1有良好抑制作用的loviride(23)即苯胺基苯乙酰胺類化合物（圖1-31），該類化合物合成簡便，經一步即可得到目標產物，同時它對于HIV-1具有良好的一直作用，但是對于HIV-2則沒有作用。圖1-31loviride(23)2003年，Rameshkumar等[62]報道了一種具有N-芳基--氨基酸酰胺結構的物質（圖1-32），此類化合物具有很強的殺菌效果。圖1-32殺菌活性的化合物2003年，Greenspan等[63]報道了一種對于組織蛋白酶具有較好抑制作用的化合物（圖1-33），而組織蛋白酶與人體的很多疾病有關，比如風濕病、軟骨病、腫瘤以及細胞外基質分解。而此類物質具有很強的生物活性，對于抑制組織蛋白酶起到很好的效果，并具有藥物學應用的前景。圖1-33組織蛋白酶抑制劑2010年，Tanimori等[60]報道了用3,4-二氫-(1H)-喹喔啉酮合成GW420867X[64]，取得很高的產率，達到88%，它是一種非核苷逆轉錄酶（圖1-34），對于HIV具有較好的抑制效果。圖1-34GW420867X2011年，Yamada等[65]報道合成了一種丙炔酸氨基乙酰胺類化合物，他們采用四組分一鍋法反應得到目標產物（圖1-35），所得目標產物具有較強的生物活性和抗癌藥性。圖1-35丙炔酸氨基乙酰胺類化合物1.4Cu催化的C-N偶聯反應機理的研究 銅催化的C-N偶聯反應已經獲得了很大的進展，其反應機理的研究也受到了化學家們的廣泛關注和研究。反應機理的研究，可以幫助化學工作者弄明白反應的詳細歷程，找出影響反應的決速步驟，從而找到更加簡單易行的反應條件、獲取更高產率的高選擇性產物。馬大為研究員[13-14]等于1998年首次報道了CuI鹵代芳烴與氨基酸的C-N偶聯反應，隨后又連續報道了鹵代芳烴與氨基酸的C-N偶聯反應。他們對所報道的文獻的CuI為催化劑的溫和條件下氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯化反應的反應機理做了推測（圖1-36）。他們認為：氨基酸在反應中除作為親核試劑外還發揮著一個重要的作用,即擔當配體。反應開始氨基酸首先作為N,O-二齒配體與亞銅離子形成絡合物1，繼而與鹵代芳烴形成π-絡合物2，然后氮原子作為親核試劑發生分子內親核取代反應,并生成過渡態3。在堿的作用下脫去HX后，生成新的π-絡合物4。最后經分解得到產物并釋放出亞銅離子（原催化劑）。圖1-36氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯化反應的反應機理Kumaraswamy[66]等在研究銅催化的C-N發合成N-取代(芐基化和烯丙基化)亞氨基酸的過程中發現:TMEDA(N,N,N′,N′-四甲基乙二胺)絡合的氫氧化亞銅[Cu(OH)?TMEDA]2Cl2對胺化合物的烴基化也有著良好的催化活性。在他們所報道的反應過程中，反應體系中的堿先與底物氨基酸結合奪取N-上的質子氫，去氫后的氨基酸以氨負離子的形式與催化劑活化體[Cu(OH)?TMEDA]Cl形成一種底物與催化劑的絡合物，該絡合物再與氯代烴發生絡合生成催化劑與兩種反應物絡合的過渡體，然后脫去氯化氫生成目標產物進而進入下一個催化循環（圖1-37）。圖1-37氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯化反應的反應機理C-N偶聯反應中，除了使用鹵代烴作為親電試劑外，還常用到烴基硼酸或者硼酸酯類作為親電試劑進行C-N偶聯反應。斯坦福大學的James[67-69]教授對以硼酸類化合物作為親電試劑的C-N偶聯反應及機理做了相當充分的探索和研究（圖1-38）。在他們的反應中，堿不再是發生C-N的一個必要因素，所推導的反應機理為：兩分子芳基硼酸化合物先各自脫出一分子二羥基硼離子，兩分子二羥基硼離子結合在一起形成硼酸二聚體——兩分子芳基硼酸先聯合脫去一分子硼酸二聚體，與此同時脫去二羥基硼離子的芳基離子與催化劑活化體絡合形成芳基銅絡合物，然后咪唑作為親核取代基團與銅絡合物形成π-絡合物，經過氧化轉化成CuIII絡合物過渡態，隨后還原生成產物與CuI絡合物，一價的Cu絡合物在水中氧化再次生成最初的催化劑，這樣，完成了一個催化循環。圖1-38硼酸類化合物作為親電試劑的C-N偶聯反應及機理各國化學家對溫和條件下銅催化的C-N偶聯的機理已經做出了深入的探索與研究。雖然，具體的反應歷經各有微小差異，但總結起來，C-N偶聯的主要歷程是經歷（1）銅催化劑的氧化過程，即銅催化劑與氨基化合物底物和鹵代化合物的絡合形成π-絡合物的過程；（2）π-絡合物的還原消去過程，即形成的銅催化劑與兩種反應物的π-絡合物還原消去鹵化氫類似物，生成產物同時得到起初的銅催化劑的過程。1.5選題與主要研究內容本實驗的原來研究目的是在Cu催化下用鄰二鹵代物及其衍生物與氨基酸酰胺發生串聯兩次C-N偶聯反應生成手性3-烴基-3,4-二氫-2(1H)-喹喔啉酮。但是反應產物經氫譜、碳譜分析的結果顯示，反應只進行了一次C-N偶聯，只有一個鹵素原子與氨基酸酰胺的氨基發生C-N偶聯生成N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺，并沒有生成環狀的3-烴基-3,4-二氫-2(1H)-喹喔啉酮。因此，本課題轉向研究在弱堿性環境下不加配體，直接用CuI/DMF催化鹵代芳烴的胺化生成N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺的反應。首先對反應體系的最佳化反應條件進行探究。我們通過對反應時間、反應溫度、配體、溶劑、堿的類型等條件進行優化以獲得較高的產率。其次，在已確定最優反應體系的前提下，分別考察鄰溴碘苯與L-丙氨酰胺鹽酸鹽、L-纈氨酰胺鹽酸鹽、L-亮氨酰胺鹽酸鹽、甘氨酰胺鹽酸鹽、L-苯甘氨酰胺鹽酸鹽、L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽、L-蘇氨酰胺鹽酸鹽的反應情況。再次考察了鄰溴碘苯、鄰氯碘苯、鄰氯溴苯、4-甲基鄰溴碘苯、1-氯-2-溴-4-甲氧基苯、1-氯-2-碘-4-硝基苯、1-氯-2-碘-4-三氟甲基苯、1-氯-2-溴-4-三氟甲基苯、1,2,4,5-四溴苯、2-溴-3,5-二氯吡啶）和氨基酰胺鹽酸鹽（L-丙氨酰胺鹽酸鹽、L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽、L-亮氨酰胺鹽酸鹽、L-纈氨酰胺鹽酸鹽）的反應情況。1.5.1反應體系的選擇文獻報道的Cu催化鹵代芳烴的胺化反應大多是在堿性條件下，加入配體來進行催化反應。本課題嘗使用K2CO3，并采用無配體的情況下，選用CuI為催化劑，催化劑用量為10mol%，以沸點較高的DMF做溶劑，反應溫度90℃，選擇鄰溴碘苯和L-丙氨酰胺鹽酸鹽考察胺化反應，它們的投料比為1:1，反應時間可通過TLC跟蹤來確定，反應裝置選擇密閉容器并用氬氣保護。1.5.2選題的依據和創新性根據已報道的大量文獻可以看出，CuI催化鹵代物與氨基或者酰胺的C-N偶聯反應是可行的，并且此催化體系條件下，反應底物都能取得良好的反應收率。但大部分的反應催化體系都需要配體的加入，而且一些配體的價格比較昂貴，并且沒有使用鄰二鹵代物與氨基酸酰胺化合物相關反應的報道。同時現有報道合成N-芳基氨基酸酰胺多是多組分一鍋法反應，所用原料較多，步驟繁雜，耗費時間較長。本課題從經濟和創新性角度出發，設計了反應條件相對簡單，對于不同底物均有良好的適應性的反應體系。我們通過對反應時間、催化劑、溶劑、反應溫度、配體以及堿的影響，確立了CuI為催化劑，反應體系加入的堿為弱堿K2CO3，并且不需要加入任何配體，反應溫度90℃，較為溫和，對大部分的氨基酰胺鹽酸鹽都有良好的適應性，同時取代基的鄰二鹵代物，無論是吸電子基團或者是給電子基團，產率都比較好，特別是給電子基團，反應效果特別好。本課題與本實驗室董俊宇同學所做課題形成對照，在不同催化體系條件下選擇性催化氨基C-N偶聯或者是酰胺基團C-N偶聯，同時本實驗所得產物可用于藥物中間體的合成或者進行下一步的C-N偶聯反應，也為合成環形苯并咪唑化合物提供了合成原料的方法。所有反應產物均進行氫譜、碳譜、旋光、熔點、紅外、質譜等全面表征。

第二章實驗部分2.1儀器與試劑2.1.1儀器1HNMR：布魯克（Bruker）AVII-300MHz型布魯克（Bruker）AVII-400MHz型13CNMR：布魯克（Bruker）AVII-400MHz性紅外光譜儀：布魯克（Bruker）TENSOR-27型（KBr壓片）X射線四圓單晶衍射儀：牛津（Oxford）XcaliburE型薄層色譜：薄層色譜硅膠板（GF254，青島海洋化工分廠）碘蒸氣顯色或使用紫外分析儀顯色實驗中所用其他設備與儀器如表2-1所示。表2-1實驗設備與儀器儀器名稱型號生產廠家電子天平BS224S賽多利斯公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長城科工貿有限公司旋轉蒸發器RE52CS上海亞榮生化儀器廠恒溫水浴鍋B-220上海亞榮生化儀器廠循環水式多用真空泵SHB-Ⅲ鄭州長城科工貿有限公司三用紫外分析儀ZF-1上海顧村電光儀器廠電熱鼓風干燥箱101-1北京中興偉業儀器有限公司旋葉真空泵2XZ-1浙江黃巖求精真空泵廠熔點測試儀RD-1天津市國銘醫藥設備有限公司2.1.2試劑實驗中所用試劑列于表2-2中。

表2-2實驗中所用試劑試劑規格生產廠家鄰溴碘苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司鄰氯碘苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司鄰氯溴苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司碳酸鉀K2CO3分析純成都科龍化工試劑廠碳酸銫Cs2CO3分析純成都科龍化工試劑廠磷酸鉀K3PO4分析純成都科龍化工試劑廠氫氧化鈉NaOH分析純成都科龍化工試劑廠叔丁醇鈉t-BuONa分析純成都科龍化工試劑廠N,N-二甲基甲酰胺DMF分析純成都科龍化工試劑廠N,N-二甲基乙酰胺DMAC分析純成都科龍化工試劑廠1.4-二氧六環分析純Acros（北京）公司甲苯分析純成都科龍化工試劑廠二甲亞砜DMSO分析純成都科龍化工試劑廠碘化亞銅CuI分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司氯化亞銅CuCl分析純成都科龍化工試劑廠溴化亞銅CuBr分析純成都科龍化工試劑廠L-丙氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司D-丙氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-纈氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-亮氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司DL-2-氨基丁酰胺分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-苯甘氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-苯丙酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司甘氨酰胺分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-蘇氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司1-溴-2-碘-4-甲基苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司1-氯-2-溴-4-甲氧基苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司1-氯-2-碘-4-硝基苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司1-氯-2-碘-4-三氟甲基苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司1-氯-2-溴-4-硝基苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司1,2,4,5-四溴苯分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司2-溴-3,5-二氯嘧啶分析純愛斯特（成都）醫藥技術公司乙酸乙酯分析純成都科龍化工試劑廠石油醚分析純成都科龍化工試劑廠二氯甲烷分析純成都科龍化工試劑廠無水硫酸鈉分析純成都科龍化工試劑廠工業硅膠300-400目青島海浪硅膠干燥劑廠溴化鉀分析純成都科龍化工試劑廠氘代氯仿色譜純阿拉丁試劑（上海）有限公司2.2原始實驗設計我們在嘗試以CuI/K2CO3催化鄰二鹵代物與氨基酸酰胺合成3,4-二氫-2(1H)-喹喔啉酮時發現（圖2-1），在該催化體系下并沒有按預期的實驗設計進行反應，而只是發生一步C-N偶聯反應，得到的產物為N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺（圖2-2）。圖2-1原來的課題設計圖2-2實驗結果該反應體系為弱堿性環境，在氬氣保護下進行，不需加入配體。在該催化體系下，我們以鄰溴碘苯和L-丙氨酰胺為底物進行了反應條件的優化，在得到優化的反應條件后，以不同鄰二鹵代物與各類氨基酸酰胺為原料進行C-N偶聯反應得到各類N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺，該反應體系條件溫和，易于反應，對于不同氨基酸酰胺和各類取代基的鄰二鹵代物均有較好的反應產率。2.3反應條件優化我們以鄰溴碘苯（1mmol）和L-丙氨酰胺鹽酸鹽（1mmol）作為反應底物，分別對催化劑、反應溫度、溶劑，加入堿的類型、反應時間以及配體進行了考察，以此來確定Cu催化C-N偶聯合成N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺的最佳反應條件（圖2-3）。圖2-3反應通式2.3.1不同催化劑、堿對該偶聯反應的影響由表2-3數據可看出，當分別用CuI、CuBr和CuCl做催化劑時，CuI的催化效果最好，產率為56.9%（Entries1~3）。在隨后對堿的考察，我們分別用到了有機堿、無機強堿以及無機弱堿（Entries3~7），從表格中可以看出，使用有機堿時，反應不能進行，而當使用無機堿時，隨著堿的堿性降低產率隨之提高，當堿為K2CO3時，反應效果最好，故以CuI和K2CO3分別為反應的催化劑和堿。表2-3不同催化劑和堿對反應的影響aEntry催化劑堿Yield(%)1CuBrK2CO302CuClK2CO314.13CuIK2CO356.94CuICs2CO3555CuIt-BuONa06CuINaOH167CuIK3PO444.5aReactionconditions:ortho-bromoiodobenzene(1mmol),L-alaninamide(1mmol),catalyst(0.1mmol),Base(3.0mmol),DMSO(5mL),120oC,24hours,argon,unlessotherwisementioned.2.3.2溶劑、反應時間和反應溫度對反應的影響反應體系中加入的溶劑以及反應時間和反應溫度對該反應的影響如表2-4所示。對于溶劑的選擇，我們分別選用了弱極性的甲苯、1,4-二氧六環和強極性的二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。從表2-3可以看出，弱極性的溶劑（Entries4~6）給出較低的產率，其中甲苯做溶劑時產率為0（Entry4），這可能是因為反應的溫度較高，不利于反應的進行，而當我們將溫度降到110℃時（Entry5），反應仍未發生，隨后我們選擇加大溶劑的極性，分別使用了二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰、N,N-二甲基乙酰胺三種溶劑，從表2-3中可以看出（Entries1~3），三種溶劑對于反應的進行都起到了良好的作用，其中使用N,N-二甲基甲酰胺時（Entry2），反應的產率達到最高的64%，這可能是由于N,N-二甲基甲酰胺在反應進行中可以充當配體的原因，故我們使用N,N-二甲基甲酰胺作為我們反應的溶劑。隨后我們對反應時間作了考察，從表中可以看出，當反應時間增加到48h時（Entry7），反應產率得到明顯的增加。當溫度繼續升高時，反應產率稍微下降（Entry9），降低溫度到90℃時（Entry8），產率為92%，故反應的最佳溫度為90℃。表2-4溶劑、反應溫度和反應時間對反應的影響aEntry溶劑（mL）時間(h)溫度(℃)Yield(%)1二甲亞砜DMSO2412056.92N,N-二甲基甲酰DMF24120643N,N-二甲基乙酰胺DMAC24120574甲苯2412005甲苯24110061,4-二氧六環24120337N,N-二甲基甲酰DMF48120888N,N-二甲基甲酰DMF4890929N,N-二甲基甲酰DMF4814085aReactionconditions:ortho-bromoiodobenzene(1.mmol),L-alaninamide(1mmol),CuI(0.1mmol),K2CO3(3mmol),Solvent(5mL)，argon,unlessotherwisementioned.2.3.3加入配體對反應的影響胺類化合物是Cu催化N-芳基化的重要配體之一，本實驗嘗試使用乙二胺、環己二胺和N,N′-二甲基乙二胺三種配體進行反應，但是如表2-5所示（Entries1~3）。三種配體的效果都不好，反應結束TLC跟蹤顯示，發生比較復雜的反應，產物點很多。這可能是由于配體與原料鄰二鹵代物發生反應所導致，故本實驗不需要采用配體。表2-5配體對反應的影響aEntry催化劑Yield(%)1乙二胺02環己二胺12.13N,N′-二甲基乙二胺35aReactionconditions:ortho-bromoiodobenzene(1.0mmol),L-alaninamide(1mmol),CuI(0.10mmol),K2CO3(3mmol),DMSO(5mL)，argon,unlessotherwisementioned.2.4優化反應條件下鄰溴碘苯與各類氨基酸酰胺化合物的反應圖2-4優化反應條件下反應通式在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入各類氨基酸酰胺鹽酸鹽（1mmol），鄰溴碘苯（1mmol），CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應，以TLC監測反應進度，反應完全后停止加熱，待試管內混合物冷卻后用水淬滅反應，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產物用硅膠柱層析純化所得即為C-N偶聯產物N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺（圖2-4）。2.4.1(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成圖2-5(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入L-丙氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應，以TLC監測反應進度，反應完全后停止加熱，待試管內混合物冷卻后用水淬滅反應，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產物為(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺，產物為白色固體，產率92%，96%ee(HPLC,DaicelChiralcelOD-Hcolumn,90:10hexanes/2-propanol,1mL/min,254nm;(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺,tR=7.4min;(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺,tR=10.2min.Mp.147-148oC;[α]D20=+84.8(c=0.836,CHCl3);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J=7.9,1.4Hz,1H,),7.19–7.11(m,1H),6.75(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),6.56(s,1H,NH2-),5.49(s,1H,NH2-),3.81(q,J=7.1Hz,1H,CH-),1.60(d,J=7.1Hz,3H,CH3-);13CNMR(75MHz,CDCl3):176.8,143.5,132.6,128.8,119.7,112.5,110.2,54.9,(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成圖2-6(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入D-丙氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應，以TLC監測反應進度，反應完全后停止加熱，待試管內混合物冷卻后用水淬滅反應，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產物為(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺，產物為白色固體，產率84%，95%ee(HPLC,DiacelChiralcelOD-Hcolumn,90:10hexanes/2-propanol,1mL/min,254nm;(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺,tR=7.4min;(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺,tR=10.2min).Mp.147-148oC[α]D20=84.3(c=0.226,CHCl3);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(1H,m),7.18(1H,t,J=7.7),6.68(1H,dd,J=11.0,4.2),6.56(2H,d,J=8.0),5.96(1H,s),4.56(1H,s),3.78(1H,m),1.59(3H,d,J=7.1);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ176.77,143.41,132.52,128.74,119.72,112.48,110.13,54.90,.3(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成圖2-7(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入L-纈氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應，以TLC監測反應進度，反應完全后停止加熱，待試管內混合物冷卻后用水淬滅反應，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產物為(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺，產物為淡黃色固體，產率85%。Mp.136.5-137.1oC;[α]D20=+20.2(c=0.543,CHCl3);1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),6.73(td,J=7.8,1.1Hz,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),6.55(s,1H,NH2-),5.76(s,1H,NH2-),4.67(d,J=3.0Hz,1H,NH-),3.59(t,J=4.3Hz,1H,CH-),2.46–2.38(m,1H,-CH(CH3)2),1.09(dd,J=6.7,5.6Hz,6H,-(CH3)2);13CNMR(151MHz,CDCl32.4.4(S)-2-(2-溴苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成圖2-8(S)-2-(2-溴苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入L-亮氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應，以TLC監測反應進度，反應完全后停止加熱，待試管內混合物冷卻后用水淬滅反應，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產物為(S)-2-(2-溴苯胺)-4-甲基戊酰胺，產物為白色固體，產率80%。Mp.123oC;[α]D20=+33.5(c=0.182,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.61(td,J=7.8,1.4Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,1.2Hz,2H),5.83(s,1H,NH2-),4.52(d,J=3.2Hz,1H,NH-),3.68–3.56(m,1H,CH-),1.85–1.74(m,2H,CH2-),1.71–1.58(m,1H,-CH(CH3)2),0.95(d,J=6.3Hz,3H,CH3-),0.84(d,J=6.2Hz,3H,CH3-);13CNMR(101MHz,CDCl32.4.5()-2-(2-溴苯胺)-丁酰胺的合成圖2-9()-2-(2-溴苯胺)-丁酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入DL-2-氨基丁酰胺(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應，以TLC監測反應進度，反應完全后停止加熱，待試管內混合物冷卻后用水淬滅反應，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產物為()-2-(2-溴苯胺)-丁酰胺，產物為黃色固體，產率78%。Mp.143oC;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.22–7.14(m,1H),6.67(td,J=7.9,1.2Hz,1H),6.62-6.52(m,2H),5.80(s,1H),4.63(d,J=2.3Hz,1H),3.64(dt,J=8.2,4.0Hz,1H),2.15–1.95(m,2H),1.11(t,J=7.5Hz,3H);13CNMR(151MHz,CDCl3)δ176.04,143.73,132.52,128.79,119.69,112.61,110.33,60.81,29.69,10.50.IR3399.32,3182.45,2960.78,2948.59,2923.54,1635.75,1592.93,1496.04,1302.85,1286.15,1019.37,743.512.4.6(S)-2-(2-溴苯胺)-2-苯基乙酰胺的合成圖2-10(S)-2-(2-溴苯胺)-2-苯基乙酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入L-苯甘氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應，以TLC監測反應進度，反應完全后停止加熱，待試管內混合物冷卻后用水淬滅反應，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗