GuidanceforQualityManagementofMedicalDeviceContract上海長三角醫療器械產業發展促進會發布 I 1 1 2 3 3 3 5 8 9 9 9 11 12 13 23本標準主要起草單位：上海長三角醫療器械產業發展促進會、微創投資控股有限公司、2產企業進行醫療器械研發、生產、貯存、上市后服務等過程，委托過程中雙方的質量管理體系融合與對接，需要雙方的質量管理體系有效銜接，保證委托過程符合醫療器械相關法規的要求。良好的質量管理體系可以使眾多的質量活動得到有效管理并處于受控狀態，對發現的問題、偏操作程序的行為和異常的檢測結果能夠及時、科學地調查和有效地處置，最終使生產出來的產預定的標準，實現醫療器械安全、有效、質量1長三角區域醫療器械委托生產質量管理指南本標準適用于醫療器械注冊人/備案人、受托醫療器械企業的準入、委托過程轉化、委托生產質量持續有效。委托活動實施前及持續合作期均可參考執行。件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本[10]國家藥監局綜合司關于加強醫療器械跨區域委托生產協同監管工作的意見（藥監綜械管2指醫療器械成品的委托生產，不包括醫療器械成品的部分工序及零部件的外有規定的活動和安排，可以將醫療器械放行交付給醫療器械注冊人/指物料、設備、儀器、試劑、軟件、服務等的提供方，如生產商、委托符合相關規定、具備相應條件的企業生產醫療器械的醫療器械注冊人、備案人。 圖1委托過程管理流程圖委托方應充分識別醫療器械全生命周期中需要委托的活動，確定這些過程所需的資源。選擇與委托活動相適應的受托方，通過對受托方基本資質、基礎資源、生產條件及能力、企業信用等方面的調查，確保受托方的能力可支撐相關委托活動，并持續滿足委托方的要求。依據醫療器械全生命周期管理，委托活動一般包括委托研發、委托生產、委托銷售、委托上市后服務等，委托方可對單表1常規委托活動及其過程委托活動子過程1委托研發研發過程確認過程（適用時）驗證過程2委托生產活動采購過程檢驗過程生產過程4表1常規委托活動及其過程(續)委托活動子過程3委托銷售4上市后服務5其他（如：委托運輸、委托貯存等）委托方應結合委托活動對受托企業進行評價，評價要素見表2，應保留這些活動的記錄，見附表委托方可考慮選擇多家企業進行評價結果比較，綜合評價，挑選合格受托方。委托方可從受托企業法規符合性、質量體系、管理職責、資源配置情況、內外部審計結果、生產制造能力等要素進行受托方能力考評。進行委托生產前，委托方可通過要求受托方提交信用情況說明、查閱監管部門公開信息等途徑，全面了解受托方信用情況。確保實現委托過程的結果符合委托方的要求和適用法表2選擇受托方評價要素評價要素參考評價內容1受托企業法規符合性是否為境內依法設立的企業；2質量體系現行質量管理體系運行概況（如：質量方針、質量目標、質量改進情況、質量手冊、組織機構、崗位職責設定等）以及法律、法規等必要文件。3管理職責企業主要負責人及管理架構概況（如任命書（授權書）、組織機構圖、質量體系圖、主要人員崗位職責等）；管理層主持或參與質量管理體系運行、策劃、信息溝通的機制。4資源配置與委托過程相適應的資源配置情況，如：廠房與設施、人力資源、生產設備、監視測量設備等。5是否具備審核或識別質量改進的機制（如內部審核開展情況或外部審計情6生產制造能力當前具備的受托能力評估；生產自動化程度和信息化管理水平評估。7企業信用是否存在可查詢或公開的不良信用或處罰記錄。8如需委托研發、委托貯存、銷售、上市后服務等活動，應對其相應服務能力進行評估。5.2.1首次受托方導入評價委托方在委托活動發生前應對經過選擇已確定的受托企業的質量管理、綜合生產能力進行評價和審核，并輸出綜合質量評價報告（見附表B評價審核可根據具體委托活動選擇適用的評價要素開展，評價要素見表3：表3首次受托方導入評價要素評價審核要素參考評價內容1受托企業法規符合性評價是否具有受托生產醫療器械相適應的生產條件；是否具有良好的質量信用狀況、是否未被納入食品藥品重點監管名單；已經按醫療器械生產質量管理規范及其相關附錄的要求建立了生產質量管理體系，并在推行實施。2委托產品法規符合性委托產品是否屬于國家藥品監督管理機構發布的禁止委托生產醫療器械目錄，是否符合委托生產法規要求；委托是單點委托還是多點委對于植入性醫療器械，鼓勵注冊人自行生產，確需進行委托生產的，在委托生產活動開展期間，委托方原則上應當選派具有相關領域生產質量管理工作經驗、熟悉產品生產過程和質量控制要求的人員入駐受托生產企業，對生產管理、質量管理關鍵環節進行現場指導和監督，確保按照法規、規章、規范性文件、強制性標準和經注冊的產品技術要求組織生產。派駐人員工作職責應當在質量協議中予以明確。3管理責任受托方執行管理層是否能確保資源的配備，以保證人員、廠房、設施等生產條件滿足合同規定的產品生產和質量保證的要求，確保實現質量目標。資源管理受托方應確保人員、生產環境、設備滿足受托過程的質量要求。應建立程序以及有效的培訓計劃，保證相關人員受到履行其工作職能必要的充分教育以及/或者培訓。培訓包括認識到可能源自未履行程序而帶來的缺陷。培訓記錄應記載在案。應建立相應文件、記錄以確保生產設備設施的有效運行。質量管理體系文件控制：是否已建立文件控制程序，規定委托過程中的文件和記錄，保持有效的控制。質量記錄：受托方是否建立并實施委托過程中的質量體系記錄控制要求（包括研發記錄、生產記錄、包裝記錄、檢驗記錄、批次記錄以及質量記錄、校準記錄、培訓記錄、內審記錄、管理評審等），保證記錄滿足可追溯性的要求6表3首次受托方導入評價要素（續）評價審核要素參考評價內容3質量管理評價質量管理體系產品技術文件：受托方是否能保證委托產品技術文件的完整性，并符合產品全生命周期管理的要求。技術文件應當包括產品技術要求及相關標準、生產工藝規程、作業指導書、檢驗和試驗操作規程等相關文產品實現受托企業應配合委托方共同完成產品實現，建立生產和服務提供的控制程序，對產品實現實施必要的風險管理。變更控制受托方應建立變更控制的規定和流程，應具備相應的變更團隊，針對委托質量協議中明確與受托方相關的變更，需要經委托方對變更申請審核并批準后方可以實施。4綜合能力評價人力資源受托方應配備有能力與受托過程相適應的人員，人員需具有專業知識，工作技能及相關工作經歷。采購控制受托方應建立采購控制程序，保持采購相關記錄。應建立供方管理規定，對供應商進行評價、質量審計及監督。同時應保證物料在采購接受過程中的狀態得到有效控制、的接收、待檢和標識，標識物料的標簽內容及校對，以防止物料發生混淆、污染及交叉污染。場地管理受托方應配備與受托活動相適應的場地，并保持場地的有效運行，能夠滿足產品的要求。設計和開發（適用如涉及委托研發，受托方可主導產品的設計開發流程，受托方應保持完整的產品生命周期設計開發流程并形成文件，包括設計和開發策劃、設計輸入、設計輸出、設計驗證、設計轉換、設計確認等。應按照產品生命周期設計開發流程完成產品設計并保持記錄。在包括設計和開發在內的產品實現全過程中，制定風險管理的要求并形成文件，保持相關記錄。受托方應保持研發所涉及的全部相關設備及設備系統，明確其確認、驗證與維修活動并保持相關記錄，如計算機化系統、自動化控制系統、環境監控系統、公用設施，以及其它在受托研發現場使用的、需要實施維修和保養的設備和設施。生產及過程控制受托方應保持受托產品生產所涉及的設備和設備系統，建立相關的程序和制度，明確其驗證、確認與維修活動并保持相關記錄。如生產設備、檢驗設備、環境監控系統、生產環境的潔凈度等級、公用設施，以及其它在生產現場使用的、需要實施維修和保養的設備和設施。7表3首次受托方導入評價要素（續）評價審核要素參考評價內容4綜合能力評價生產及過程控制在研發、生產或者儲存期間，受托方應建產品防護控制程序，保證材料、部件、產品、標準樣品免于損壞、污染或者混淆，并維持設施、流程以及材料處理的有效。受托方應建立生產和服務提供的控制程序，保持產品加工過程的持續監測，以確保產品與規定的一致性、評估過程趨勢的偏差并保證過程處于有效狀態。生產過程中出現可能影響產品質量的偏差、變更、異常情況應及時向注冊人反饋，保留處理記錄。追溯性控制在委托過程中，受托方應建立標識和可追溯性控制程序，保證材料、部件以及產品處于正確標識、可接受的狀態，并允許在成品的指定批次中使用的材料以及部件具有可追溯性。監視和測量控制受托方應根據委托方的要求，建立產品的監視和測量控制程序，對產品進行標識和取樣測試工作，形成相關文件記錄。同時，應設立完整、可控制的區域，以確保成品完整和正確儲存。受托方應保持產品零部件進貨檢驗、制作加工過程檢驗、成品最終檢驗的相關文件，滿足產品技術指標的規定，并保留所有過程的記錄。檢測能力管理受托方應該確保具備與生產產品相適應的檢驗場所、相適應的檢驗設備和設施，以確保可以完成產品生產放行所需的檢驗工作。應確保檢驗活動都在符合質量管理規范的條件下進行。應該建立監視和測量裝置的控制程序，確保檢驗設備和設施經過確認、校準，并在受控的狀態下維護，且檢驗室相關人員具備檢驗、放行的責任和能力。倉儲管理受托方應配置相應的原材料、半成品、成品、不合格品等倉儲區域，以滿足受托產品倉儲的要求，保持倉庫環境記錄，同時所有物料、成品信息應完整可追溯，帳卡物保持一致。委托銷售、上市后服務應按照《醫療器械經營監督管理辦法》、《醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法》等相關法規標準要求評價。上市后服務5.2.2委托合同和質量協議委托方應結合企業實際情況，與受托方簽訂委托合同和質量協議，明確雙方在委托過程期間的責任分工。原則上質量協議有效期限不超過產品注冊證和受托生產企業生產許可證有效期限。在符合相關法規要求的前提下，委托方可以與受托生產企業在質量協議中自行約定文件控制、采購控制、過程控制、檢驗控制、產品放行、變更控制等的具體實施方式，但必須明確溝通和銜接要求。8委托方應當會同受托生產企業，將質量協議相關要求轉化為可執行的委托生產相關管理文件，并監督受托生產企業落實到位。鼓勵企業采用受控的信息化系統優化委托生產相關管理流程，提升委托方和受托生產企業應當每年對質量協議的適宜性、充分性、有效性開展評審，確認質量協議相關要求與委托生產管理文件和實際生產情況相一致。發現不一致的，應當及時采取整改措施。委托方應在適當階段對受托方受托過程進行系統性的評審，確保委托過程滿足相關法規標準和質量協議對于委托過程的要求。評價內容包括但不限于法規標準的滿足情況、階段性活動的交付成果、變更控制等，可根據具體委托活動選擇適用的評價要素開展，見表4。表4委托過程實現評價要素委托活動主要活動及交付成果1委托研發研發過程研發各階段交付時效、評審結果及研發輸出（包含主要技術文件及生產實現相關文件）包含但不限于以下清1.采購信息，如原材料、包裝材料、組件和部件技術要2.生產和服務所需的信息，如產品圖紙（包括零部件圖紙）、工藝配方、作業指導書、環境要求等；3.產品技術要求；4.產品檢驗規程或指導書；5.規定產品的安全和正常使用所必須的產品特性，如產品使用說明書、包裝和標簽要求等；6.標識和可追溯性要求；7.提交給注冊審批部門的文件，如研究資料、產品技術要求、注冊檢驗報告、臨床評價資料（如有）、醫療器械安全有效基本要求清單、產品說明書等；8.樣機或樣品；9.生物學評價結果和記錄，包括材料的主要性能要求。（適用時）驗證/確認過程保存設計和開發驗證/確認活動的詳細原始數據記錄資料，包括驗證/確認方案、驗證/確認報告、驗證/確認記錄（如測試數據、樣品處理記錄等）、輔助記錄2委托生產活動采購過程采購過程需保留相關證據，如供貨協議、訂單、發票、入庫單、送貨單、批準證明性文件復印件等。檢驗過程對原材料、半成品、成品的檢驗或驗證，符合產品技術要求或相關標準要求。表4委托過程實現評價要素（續）委托活動主要活動及交付成果2委托生產活動生產過程設計轉移過程需完成關鍵特殊工序的驗證和過程確認，完成試生產等活動正式生產過程需交付符合產品技術要求的合格產品。倉儲過程原材料、半成品、成品、不合格品等倉儲區域滿足受托產品倉儲的要求，保持倉庫環境記錄，同時所有物料、成品信息應可查，帳卡物保持一致。3委托銷售是否建立銷售記錄并滿足追溯要求；銷售記錄是否齊全；是否有與委托產品相適應的售后服務能力，是否建立了售后服務制度；售后服務記錄是否滿足追溯要求；分銷記錄是否滿足追溯要求。4上市后服務是否建立上市后服務相關的管理制度并滿足相關法規要求；上市后服務是否符合相關法規標準及委托協議的5其他（如：委托運輸、委托貯存等）是否建立了相關管理制度，是否符合相關法規標準、委托協議及產品運輸貯存等要求。委托活動期間，委托方應按照與委托過程相關的法規標準如《醫療器械生產質量管理規范》及附錄、質量協議每年對受托企業開展至少一次全面質量管理評審，定期對受托企業進行審核，并按時向監管部門提交年度質量管理體系自查報告。適當時，委托方根據需求對受托方進行日常監督。評價過程中發現受托生產企業不再符合醫療器械質量管理體系要求的，應當立即要求受托企業采取任何必要的糾正和糾正措施，應無不當拖延，以消除所發現的不合格及其原因。后續活動應包括驗證所采取的措施并報告驗證結果。可能影響醫療器械安全、有效的，應當立即要求受托生產企業停止生產活動，并向監管機構報告。應保留向監管機構報告的記錄。托活動在符合醫療器械相關法規的條件下，鼓勵集團化運營模式,雙方簽訂質量協議，明確相應的職責6.1機構與人員委托雙方可共享平臺化職能（技術、法規事務、質量管理、采購、上市后事務、臨床、銷售等平臺化職能人員應當具有相應的專業背景和工作經驗，應當在職在崗并履行崗位職責。6.2場地、設施、設備委托方可在設計開發階段借用受托生產企業與委托生產產品相適應的場地、設施和設備開展相應設計開發活動。委托方應當定期評估并確保共享場地、設施和設備符合產品實現以及質量管理體6.3文件管理鼓勵集團公司內使用同一個信息化文件管理系統管理文件，包括文件的起草、修訂、審核、批準、變更、保管、下發等。鼓勵委托雙方就通用的質量管理過程共用一套質量管理體系框架，由集團公司統一管理并下發生效的體系文件至其子公司。雙方可根據各自產品特性和質量管理過程特性的需要單獨補充制定適宜的質量管理體系文件。6.4設計開發委托方與受托生產企業可共同策劃并在受托生產企業完成設計轉換活動的，在確保設計輸出文件與產品技術要求的關鍵技術參數、操作方法一致的前提下，允許受托生產企業不再進行技術文件的轉化，可直接使用設計輸出文件用于生產、檢驗的活動。允許委托方與受托生產企業可共同維護一套技術文件清單。委托雙方可共享采購職能，可以授權集團化采購職能對物料合格供應商進行篩選、審核、簽訂質量協議、定期復評。允許以集團名義統一采購物料，可通過調撥、分配等方式轉移至子公司使用。6.6生產管理集團公司可用同一套信息化系統管理生產活動。6.7質量控制委托方和受托生產企業共同開展內審及管理評審，對受托生產企業的受托生產管理及質量控制情況和相關記錄進行審核，并保存審核記錄。集團公司可用同一套信息化系統進行質量控制活動。集團公司指定集中區域統一進行留樣存儲、觀察及廢品存儲、報廢等活動。在質量控制過程的職責分工明確的情況下，允許委托方和受托生產企業共同完成需要常規控制的進貨檢驗、過程檢驗和6.8不合格品控制集團公司可用同一套信息化系統進行不合格品控制活動。6.9不良事件監測、分析和改進：集團公司可建立不良事件監測中心，統籌負責集團內各公司的不良事件監測、上報及相關工作。當受托方出現包括不限于以下情形時，委托方可考慮啟動委托生產終止機制：受托方出現嚴重數據完整性或誠信問題；委托生產產品出現抽檢不合格；委托生產產品不符合出廠/上市放行條件；受托方出現嚴重偏差、高風險CAPA等嚴重影響產品質量的事件；受托方外部檢查/審計，發現嚴重缺陷項；受托方不配合委托方工作，嚴重影響產品質量；經檢查或現場審計，證實受托方質量管理不滿足委托方要求；受托方生產、檢驗等設備、儀器、設施、場地變更不滿足受托產品生產檢驗等要求；受托方違反委托方保密協議；受托方出現違法違規情況。在退出時委托方應與受托方簽訂退出協議，協議中應考慮包括但不限于以下要素的處理方法：物料，文件，記錄（生產、檢驗記錄，電子記錄/數據留樣，穩定性研究責任，產品有效期內投訴反饋和調查責任、警戒反饋和調查責任，駐場人員，專用設備，知識產權保護，藥監部門許可和注冊的變更，如需要做場地轉移的、需要受托方配合提供的信息和執行的行動，受托方對其受托期間醫療器械質量問題的責任等。委托方不再進行委托生產的，應當及時向原注冊部門核減受托生產地址；受托生產企業應當及時向所在地省級藥品監督管理部門報告有關情況。息【注冊人名稱】 （注：列明委托活動適用法規名稱）的要求，擬對預委托【 注冊人：負責編寫、審核、批準此報告，參與評價 三類）的醫療器械，不屬于原國家食品藥品監督管理總局發布的禁止委托生產醫療器械目可直接應用或轉移的前期研究成果以及其他有助于推動項目開展的輔助資源配置情況等方面進管理、物料管理、操作規范指導、監視和測量以及 【研發與生產】場地區域劃分合理，與產品規模、品保持了原材料質量標準、采購記錄、供應商資質和管理的完受托方應當建立與醫療器械受托過程相適應的質量管理體系并保證其有效運行，建立與質量管理體系過程相適應的管理機構，并應當確定一名管理者代表，管理者代表負責建立、實施并保持與受托生產過程相適應的質量管理體系，報告質量管理體系的運行應當配備與受托生產產品相適應的技術人員、生產人員和質量管理人員，以上人員應當熟悉醫療器械相關法律法規，具有相關的理論知識和實踐經驗，應當有能力對生產管理和質量管理中實際受托生產企業的生產負責人、質量負責人、生產放行審核人等關鍵人員應當熟悉受托生產產品的關鍵質量控制、關鍵生產操作要在醫療器械注冊人的指導下，對直接影響受托包裝、標簽、工裝夾具以及其他設備或輔助器具等）進行標應當建立與質量管理體系過程相適應的質量質量管理體系文件中增加受托生產相關內容，質量管理規范》及其附錄有任何刪減或不適用對醫療器械注冊人轉移的受托生產醫療器械的對受托生產質量管理體系自查相關文件進行管應按照醫療器械委托生產質量協議要求，對醫療器械注冊人轉移應按照醫療器械委托生產質量協議要求，執行受托生產產品知識醫療器械注冊人在受托生產企業完成工藝建立、驗證、轉換、輸委托方應當與受托生產企業共同策劃并完成設計轉換活動，確保產品技術要求、生產工藝、原材料要求及說明書和標簽等產品技受托生產企業應當結合本企業的生產條件和質量管理體系，將申請人的產品技術文件轉化為本企業的技術文件，確保產品技術要求的關鍵技術參數、操作方法與申請人移交的保持一致。應當進行試生產及工藝驗證工作，試生產應當包括全部轉移的生產過程委托方應當結合原生產工藝文件，對受托生產企業執行的生產工藝文件進行比對評估，確保因生產條件等質量管理體系變化帶來的風險已