藥物毒理學復習題第一篇：藥物毒理學復習題帶*的內容是必須理解和記憶的，帶**為重點，無*的部分必須做到理解、判斷。一、問答題1.藥物毒性作用包括哪些類型和含義？**2.新藥臨床前毒理學研究的目的是什么？它存在哪些局限性？3.藥物可對其毒性作用的靶分子產生有哪些影響？4.組織對損傷修復不全會導致哪些不良后果？**5.毒代動力學的概念和特點6.藥物毒代動力學研究的目的是什么？7.藥物對血液系統毒性作用主要包括哪些方面？*8.藥物對免疫系統的有哪些毒性作用？*9.藥物引起的肝損害有幾種類型？*10.藥物性肝損害的主要機理是什么？11.有哪些類型的常用藥物對腎臟有毒性作用？機制如何？**12.常用藥物（如阿司匹林、青霉素）引起呼吸系統毒性的主要類型和機制是什么？*13.對于呼吸道吸入的氣體和微粒，其理化性質對吸收有何影響？*14.藥物引起神經系統損害有幾種類型？主要機理是什么？15.試述神經毒性損傷的特點。16.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機制是什么？*17.氨基糖苷類抗生素有哪些神經毒性?機制是什么？*18.試述藥物對內分泌系統反饋調節的影響及主要毒性作用。19.藥物對腎上腺的主要毒性表現有哪些？*20.藥物腎上腺毒性作用的主要評價指標有哪些？這些指標有何意義？*21.試述藥物對皮膚的毒性類型。22.藥物引起光敏反應的類型及機制是什么？**23.可能誘發眼壓升高的主要藥物及機制。24.抗心律失常藥物對心臟的主要毒性作用有哪些？25.藥物特殊毒性的概念、特點和主要研究內容。**26.藥物誘發突變可能帶來哪些后果？*27.藥物生殖發育毒性的基本概念，誘發不育、流產、畸胎等的主要原因。*28.藥物誘發的致畸作用有怎樣的毒理學特點？**29.易產生依賴性的藥物有哪些?30.阿片類藥物的成癮主要涉及哪些神經核團或通路的異常變化？*31.試述用于戒毒治療的化學藥種類和機制。*32.試述新藥急性毒性試驗的目的。**33.新藥急性毒性試驗設計的基本原則和基本方法**34.試述新藥長期毒性試驗的目的*35.新藥長期毒性試驗設計的基本原則和基本方法*36.新藥臨床前一般藥理學研究的主要內容和目的是什么？*37.靜脈注射制劑必須進行哪些毒性試驗研究？**38.局部用藥的毒性試驗包括哪些內容？*二、名詞解釋*1.藥物毒理學；2.治療指數（therapeuticindex）；3.安全范圍(marginofsafety)；4.毒物(toxicant)5.毒素(toxin)；6.靶部位（targetsite）；7.量反應（gradedresponse）；8.質反應（all-or-onenresponse）；9.變態反應（allergicreaction）；10.特異質反應（idiosyncrasy）；11.毒性反應（toxicreaction）；12.遲發性毒性作用（delayedtoxicity）；13.不可逆性毒性效應（irreversibletoxiceffects）；14.藥物的消除(elimination)15.脂肪肝(fattyliver)16.胚胎毒性（embryotoxicity）17.致畸性(teratogenicity)18.致畸劑(teratogen)19.母體毒性(maternaltoxicity)20.致畸指數(teratogenicindex)21.突變（mutation）22.遺傳毒理學（gentictoxicologe）23.直接致癌物24.間接致癌物25.促癌物26.成癮性（addiction）；27.身體依賴性（physiologicaldependence）；28.精神依賴型(psychologicaldependence)；29.戒斷綜合征(abstinencesyndrome)；30.美沙酮療法；31.LD5032.ED50；33.最大耐受量；34.最大給藥量；35.特殊毒性36.一般藥理學37.最大無作用劑量38.近似致死量39.固定劑量試驗40.絕對致死劑量第二篇：藥物毒理學復習題C藥物毒理學復習題C一、概念1.2.3.4.5.首過代謝或首過效應藥物致敏原藥物的胚胎毒性支氣管激發試驗蓄積作用二、填空1.關于藥物性肝損害的機制，大體可分為肝細胞毒作用和特異體質性反應兩方面，后者又可分和兩方面。2.藥物引起的腎小球病理損害中，最常見的是3.抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對葉酸的吸收，長期服用可引起貧血。4.而胃腸壁對藥物的吸收方式主要是通過5.硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應表示紅細胞中存在持續的氧化壓力，一般這三征出現之前會有瞬時的出現。6.生殖毒性的檢測方法包括：①三、判斷，正確的劃√，錯誤的劃×，不用改正1.用光鏡觀察是確定肝損害的傳統方法，現以被其他方法代替。2.氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時間劑量有關，一般于用藥5—7天起病，7—10天時最強。3.測定動物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實驗、血清免疫球蛋白濃度測定和DHRs等。4.藥物通過結腸的速度較快，并且結腸中分泌液量小，不利于藥物的吸收。5.甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。四、簡答1.撲熱息痛對肝臟毒性作用的作用機制2.使用藥物后血中白細胞數減少是否就一定意味著藥物抑制白細胞的生成？3.恢復期觀察4.微核試驗的原理5.影響新藥毒性試驗實驗動物的內在因素有哪些?6.為什么說現有藥物毒理學評價手段尚不能完全排除新藥進入臨床時的風險？7.可逆反應的可逆與否主要取決于哪些因素？8.我國藥政部門對急性毒性試驗的基本要求。9.果蠅伴性隱性致死試驗原理10.GLP對數據的記錄有何要求？當數據需要修改時如何處理？五、論述1、舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機理。2、長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差別藥物毒理復習題C答案六、概念6.首過代謝或首過效應：被胃腸吸收的藥物經胃腸內靜脈進入肝門靜脈，藥物由肝門靜脈，進入體循環。藥物吸收通過胃腸道粘膜時，可能被粘膜中的酶代謝。進入肝后，亦可能被生物轉化，藥物進入體循環前的降解或失活稱為“首過代謝”或“首過效應”。7.藥物致敏原：具有致敏作用的藥物稱為藥物致敏原或藥物致敏物。8.藥物的胚胎毒性：某些藥物在一定劑量僅對胚胎或胎兒有毒性作用而對母體沒有毒性作用，此作用被稱為胚胎毒性。胚胎毒性表現為胚胎死亡、胚胎生長遲緩、畸形和功能不全9.支氣管激發試驗：大氣道周圍分布支氣管平滑肌，有助于肺的膨脹和收縮維持氣道的張力和直徑，支氣管平滑肌的張力由自主神經系統調節，氣管和大支氣管處存在感受器，受到刺激后可產生反射性收縮。支氣管激發試驗即以這種氣道反應現象為理論依據是檢測人或動物對一定量乙酰膽堿樣藥物敏感性。10.蓄積作用：藥物進入機體后，機體具有對藥物進行代謝、轉化及排泄的功能，最終將其排出體外。但當較長時間連續、反復給藥，或者說給藥的時間間隔和劑量超過機體消除藥物的能力時，出現藥物進入機體的速度(或總量)超過排除的速度(或總量)的現象，這時藥物就有可能在體內逐漸增加并貯存起來，也就是說出現了蓄積作用。七、填空1.關于藥物性肝損害的機制，大體可分為肝細胞毒作用和特異體質性反應兩方面，后者又可分藥物過敏反應和藥物代謝異常兩方面。2.藥物引起的腎小球病理損害中，最常見的是（膜性腎小球腎炎）。3.抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對葉酸的吸收，長期服用可引起巨幼紅細胞性貧血。4.而胃腸壁對藥物的吸收方式主要是通過簡單擴散，少數是通過主動轉運。5.硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應表示紅細胞中存在持續的氧化壓力，一般這三征出現之前會有瞬時MetHb血癥的出現。6.生殖毒性的檢測方法包括：①一般生殖毒性試驗；②圍產期試驗；③致畸試驗。八、判斷，正確的劃√，錯誤的劃×，不用改正。1.用光鏡觀察是確定肝損害的傳統方法，現以被其他方法代替。（×）2.氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時間劑量有關，一般于用藥5~7天起病，7~0天時最強。（√）3.測定動物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實驗、血清免疫球蛋白濃度測定和DHRs等。（×）DHRs屬細胞免疫測定方法。4.藥物通過結腸的速度較快，并且結腸中分泌液量小，不利于藥物的吸收。（×）5.甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。（×）九、簡答1.撲熱息痛對肝臟毒性作用的作用機制答：服用撲熱息痛后90％的藥物在肝臟與葡萄糖醛結合后排出體外，其余10％的藥物在細胞色素P450酶催化后生成代謝產物乙酰對苯醌，此物質對肝組織具有較強毒性，但生成后經谷胱甘肽轉移酶作用，迅速和谷胱甘肽結合而失去毒性，因此每日用量不超過2克是安全的。但是如服用過多，可使體內谷胱甘肽耗竭，有毒產物不能被解毒．便與肝細胞蛋白結合而引起肝細胞壞死。2.使用藥物后血中白細胞數減少是否就一定意味著藥物抑制白細胞的生成？答案：不一定。血中白細胞數取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內粒細胞的生成能力、有效儲備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動細胞與血管壁聚集細胞之間的比例，以及組織中所需白細胞的數量。3.恢復期觀察：最后一次給藥物后24小時，每組活殺部分動物檢測上述各項指標，留下1/3~1/4動物進行恢復期觀察。觀察期一般不超過28天，而后再活殺檢查上述所有指標，以了解毒性反應的可逆程度和可能出現的延遲性毒性反應。4.微核試驗的原理：骨髓細胞經致突變物作用，其染色體可發生畸變。其斷裂的碎片在分裂間期留在子代細胞內形成規則的一個或幾個圓形或橢圓形結構的小塊物質，由于它比普通細胞核小，故稱之為微核。觀察骨髓細胞中的微核率，有助于檢驗藥物是否具有致突變作用。5.影響新藥毒性試驗實驗動物的內在因素有哪些?答案：實驗動物的品種、性別、年齡及體重等因素，是影響藥物毒性的另一方面重要因素，它不僅對藥物的毒性反應產生量的影響，更重要的是還可以產生質的影響。（以下可不答：同一種化合物在不同種類動物中的靶器官也往往不同。性別對毒性反應的影響一般不大，但有的藥物差別也很明顯。年齡對毒反應的影響也很顯著，一般是新生動物對藥物的敏感性比成年動物低。）6.為什么說現有藥物毒理學評價手段尚不能完全排除新藥進入臨床時的風險？答：（1）實驗動物與人對藥物的反應性，存在種屬差異。有的反應只出現于動物，有的反應只出現于人，動物與人共同出現的反應僅占一部分。（2）是實驗動物和數量有限，那些發生率低的毒性反應，在少量動物難以發現。（3）常規毒性實驗所用的動物多系實驗室培育的品種，反應較為單一。（4）毒性實驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時患有多種疾病。7.可逆反應的可逆與否主要取決于哪些因素？答：（1）毒性作用涉及的器官與系統（2）藥物的內在毒性（3）用藥時間的長短（4）在確定的時間范圍內，藥物在體內的量（5）實驗動物的年齡（月齡）和健康狀況8.我國藥政部門對急性毒性試驗的基本要求。答案：我國藥政部門對急性毒性試驗的基本要求是至少選用兩種實驗動物，小動物如嚙齒類要求做出LD50（藥物毒性很小做不出LD50時，可用最大藥物濃度、最大給藥體積進行最大耐受量試驗），大動物如狗可測定單次給藥的近似致死量和最大耐受量。采用兩種給藥途徑，其中有一種必須與臨床用藥途徑相同。給藥后觀察7-14天動物毒性反應和死亡情況，死亡動物及時進行尸檢，如發現肉眼可見的病變應進行病理學檢查。如果做LD50測定則推薦用Bliss法計算其LD50值和95%可信限。9.果蠅伴性隱性致死試驗原理答案：果蠅伴性隱性致死試驗是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳特征而設計的。雄蠅的X染色體傳給F1代雌蠅，F1代雌蠅為雜合性，不表達；F1代雌蠅將此基因傳給F2代雄蠅，因此，位于X染色體上的隱性基因能在F2代半合子雄蠅中表達出來。如果親代雄性果蠅接受藥物后X染色體上出現隱性致死性突變，則在F1代雄蠅中不表達，但在F2代雄蠅中有一半果蠅接受了這個已經發生突變的X染色體，結果F2代雄蠅數目比雌蠅少了一半，因此可據此推斷致死突變的存在。10.GLP對數據的記錄有何要求？當數據需要修改時如何處理？答：所有數據的記錄應做到及時、直接、準確、清楚和不易消除，并應注明記錄日期，記錄者簽名。當記錄的數據需要修改時，應保持原記錄清楚可認，并注明修改的理由及修改日期,修改者簽名。十、論述舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機理。1.直接腎毒性作用概念：藥物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實質組織細胞的代謝。損害細胞膜：氨基苷類、汞劑。損害腎小管系統：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅱ、兩性霉素B和四環素。損害腎小球：嘌呤霉素。損害腎小球和腎小管：阿霉素、絲裂霉素C。2.免疫反應某些藥物進入體內，作為一種全抗原(如抗血清)，可與機體產生的抗體結合成為抗原—抗體復合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些藥物則作為半抗原，如先與血漿中蛋白質或直接與腎小球基膜的蛋白質結合，可能需要在補體的參與下，對腎小球基膜發生免疫反應。代表藥物：青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等。異煙肼、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、青霉胺、別嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英鈉、撲癲酮、利血平、奎尼丁等藥物引起的典型的系統性紅斑狼瘡與免疫性腎損害有關。3.腎小管管腔阻塞腎小管機械性阻塞，可導致其功能喪失，變性，壞死。代表藥物：白血病和惡性腫瘤化療藥。噻嗪類利尿藥磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑右旋糖酐乙酰唑胺維生素D和A乙二醇砷化氫4.血流動力學改變對腎臟功能和病理變化有密切關系去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大或時間過久，可因腎血管強烈收縮，腎血量嚴重減少，導致急性腎功能衰竭，出現少尿、無尿和腎實質損傷。長期過量使用水楊酸鹽類鎮痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導致慢性間質性腎炎一鎮痛劑腎炎的發病機理有兩種說法，一種是認為鎮痛劑可以抑制PGE2的產生，導致髓質血管收縮，使間質細胞缺血所致。另一種是認為鎮痛劑的代謝產物從腎臟排出時，引起腎內小血管、腎小管、腎間質的慢性損害所致。2、長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差別（1）給藥的期限不同急性毒性為一次性給藥或24小時內多次給藥，而長期毒性試驗為連續多日接觸一定劑量的藥物，給藥期限為臨床用藥的3~4倍時間。（2）給藥的劑量范圍不同長期毒性試驗的給藥劑量比急性毒性試驗要小得多。某些藥物盡管急性毒性或短期研究資料表明屬于無毒范圍，但也不可在安全性評價中輕易地放棄長期給藥試驗。急性試驗無毒的藥物，當長期反復給藥后，雖然在較低的劑量水平，但由于量與質上的積蓄作用，可能會導致生理內環境的紊亂，進而出現毒性反應。（3）觀察的毒效應不同急性毒性試驗通常是觀察以死亡為效應的質反應過程，而長期毒性試驗常常以動物的體重、攝食量、血液學、血液生化學等量反應為指標，所觀察到的毒效應是從量變到質變逐漸變化的過程。第三篇：11級牡醫藥物毒理學復習題藥物毒理學Wayne一、名解1.毒素：通常指人工制造的毒性物質，廣義上可涉及合成或生物類藥物。2有毒：物質具有產生一種未預料到，有害于健康作用的特征3毒性反應：在劑量過大或藥物在體內蓄積過多時，對用藥者靶組織(器官)發生的危害性反應。一般可預知，臨床應避免發生。4.全身毒性：藥物被吸收入血后分布到組織器官所呈現的有害作用5.終毒物：在靶部位最終發揮毒性作用的物質6.毒代動力學：從藥代動力學和毒理學派生出來的一門新興的分支科學，運用藥動學方法和原理來探討毒性發生和發展的規律性，在毒性劑量下進行研究。7.氨苯砜綜合癥：在服用氨苯砜后出現的一組以發熱、皮損、肝損害、黃疸、淋巴結病及溶血性貧血為主要表現的綜合癥,是氨苯砜治療引起的一種少見、嚴重的不良反應。8.鎮痛劑腎病：由于長期濫用鎮痛藥物，其累積量超過1～2kg時引起的慢性小管間質損害和（或）腎乳頭壞死9.脂肪肝：許多藥物可引起脂質在肝臟積聚，當脂質含量超過總重量5%時稱為脂肪肝或脂肪變性10.藥物反應超敏反應綜合癥：一種具有發熱,皮疹,淋巴結腫大,多器官受累(主要是肝臟、心肌、腎臟、肺臟),嗜酸性粒細胞增多及異型淋巴細胞增多等血液學異常為特征的嚴重的全身不良藥物反應。11.一般藥理學：是對主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全藥理學的研究12.紅人綜合癥：服用（或外用）某些藥物后所出現的不良反應。臨床表現為：皮膚粘膜呈紅色或或橙色。面部、頸及軀干紅斑性充血、瘙癢等13.直接致癌物：進入機體后不需經過代謝活化，直接與細胞生物大分子(DNA、RNA、蛋白質)作用而誘發細胞癌變的化學物質。14.間接致癌物：進入機體后需經細胞內微粒體混合功能氧化酶系統等代謝活化后才具有致癌性的化學物質。包括前致癌物、終致癌物。15.急性毒性實驗：研究動物一次或24h內多次給予受試物后，一定時間內所產生的毒性反應。通常以實驗動物的死亡效應或明顯中毒反應為觀察指標16.長期毒性試驗：研究試驗動物連續給予較大劑量的受試物后產生的毒性反應，試驗周期在14d以上，一般為臨床用藥的3-4倍的時間17.一般藥理學研究：對主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究。18.特異質反應：用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應特別敏感，出現的反應性質可能與常人不同。特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴重程度與劑量成比例。19.化學致癌物：具有誘發腫瘤形成能力的化學物質20.藥物依耐性：由于周期性或反復性使用依賴性藥物使機體產生的特殊精神和軀體依賴狀態，表現為對依賴性藥物的強制性渴求和繼續用藥的行為以及相應的不適反應二．簡答題1.藥物毒性作用分幾種？①變態反應②毒性反應③致癌性④生殖毒性⑤發育毒性⑥致突變與遺傳毒性⑦特異質反應2.藥物引起的肝損害的有哪些主要的類型？答：①肝細胞死亡;②脂肪肝;③膽汁淤積;④血管損傷;⑤肝纖維化;⑥過敏性肝炎;⑦肝腫瘤。3.對乙酰氨基酚對肝細胞死亡的機制？答：對乙酰氨基酚經微粒體P450生物轉化后，生成活性代謝產物N-乙酰對苯醌亞胺，對大分子具有加成作用，可造成肝細胞壞死4藥物對心血管的毒性作用？答：1〉心肌毒性作用：心肌炎、心肌病、心包炎、對核酸合成的影響、心臟驟停、心瓣膜損傷、心絞痛、心肌缺血與心肌梗死2〉尖端扭轉性室性心動過速、心律失常3〉血管毒性作用：動脈粥樣硬化、血管病變、高血壓、低血壓5.反映心肌受損的酶學和蛋白生化檢查的主要指標有哪些？答：(1)心肌酶譜：①乳酸脫氫酶；②天門冬氨酸轉氨酶；③肌酸激酶(2)心肌蛋白：①肌紅蛋白②肌鈣蛋白6.引起中毒性心肌炎的藥物有哪些？答：1〉白喉、傷寒、菌痢等感染性疾病外毒素、內毒素2〉某些生物毒素如蛇毒、毒蕈、河豚、烏頭等3〉某些藥物或化學物質如：有機磷、有機汞、砷、一氧化碳、鉛、阿酶素等7.藥物呼吸系統損害的主要類型(1)呼吸抑制(2)呼吸道反應(3)肺水(4)肺炎及肺纖維化(5)肺栓塞(6)肺出血(7)肺動脈高壓8.簡述非甾體抗炎藥引起支氣管哮喘的機制？答：非甾體抗炎藥可阻斷花生四烯酸的環氧化酶的代謝途徑，從而使花生四烯酸的脂氧酶代謝通路增強，產生大量白三烯而引起哮喘9.藥物引起神經系統損害有幾種類型？①按神經毒性靶器官分類:神經元損害、軸索損害、髓鞘損害、影響神經遞質功能②按神經系統功能損害分類：腦損害和精神異常、腦神經損害、脊髓損害、神經肌肉損害。10.藥物神經毒性損傷的特點。答：1)CNS受毒物攻擊的靶部位多。2)CNS新陳代謝率高，不僅易受到毒物的直接損害，也易受毒物對供血、供O2和血糖的影響而間接受到損害。3)神經系統反應敏感、迅速，毒物作用引起的神經功能改變出現較早。4)神經細胞缺乏再生能力。5)神經纖維受損后的修復過程十分緩慢。6)不同劑量的藥物，神經系統可產生不同的反應。11.藥物對內分泌的損傷類型？答：藥物對甲狀腺、腎上腺、性腺、下丘腦及垂體、胰腺的毒性作用，及藥源性低血糖癥12.簡述糖皮質激素對腎上腺的毒理學機制？答：由于長期大劑量使用糖皮質激素，反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，使垂體產生的ACTH長時間減少，從而導致腎上腺皮質功能喪失，產生促激素源性萎縮13.以及引起免疫系統毒性的藥物？答：抗腫瘤藥糖皮質激素，環孢素A環孢素，西羅莫思，莫羅單抗-CD3青霉素，磺胺藥，普魯卡因甲基多巴肼屈嗪氟烷14.藥物對免疫系統的毒性作用有哪些類型？答：(1)引起免疫抑制?抑制免疫細胞的增殖、分化，抑制T細胞活化(2)引起過敏反應?I型反應(速發性過敏反應)?Ⅱ型變態反應(抗體依賴型細胞毒過敏反應)?Ⅲ型變態反應(免疫復合物介導的過敏反應)?Ⅳ型反應(遲發性過敏反應)(3)引起自身免疫反應?干擾免疫器官的負性篩選?藥物毒性損傷誘發共刺激信號?暴露和提呈自身抗原?干擾細胞免疫基因的表達?誘發交叉免疫反應15.藥物對皮膚原發性刺激的表現形式？答：原發性刺激：①改變皮膚結構的損傷；②藥物性皮炎；③皮膚色素沉著。16.比較直接致癌物和間接致癌物？答：1〉直接致癌物，這類化合物進入機體后，不需體內代謝活化而直接與細胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白質）作用而誘導細胞癌變。2）間接致癌物（indirectcarcinogen）這類化合物進入機體后需經細胞內微粒體混合功能氧化酶代謝活化后才具有致癌性。第四篇：毒理學復習題毒理學一、名詞解釋1、自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。化學物通過接受一個電子、丟失一個電子或共價鍵均裂而形成自由基。2、遺傳毒性致癌物：指進入細胞后與DNA共價結合，引起機體遺傳物質改變，導致癌變的化學物質。3、終致癌物：前致癌物經過代謝活化產生有致癌活性的代謝產物。4、代謝活化：一些外源化學物經過生物轉化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產生致突變、致癌和致畸作用，這種現象稱為代謝活化或生物活化。5、靶器官：化學物進入機體后，對體內各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學物可以直接發揮毒作用的器官稱為該物質的靶器官。6、閾劑量：是指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量。（第4版）閾劑量：在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體（人或實驗動物）某種有害作用的最低劑量或濃度。（第5版）7、蓄積：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現象稱為蓄積。物質蓄積：當實驗動物反復多次接觸化學毒物后可以用分析方法在體內測出物質的原形或其代謝產物時，稱為物質蓄積。8、毒物：指較低的劑量進入機體后能引起疾病或危及生命的物質。9、血/氣分配系數：氣態物質由肺泡氣進入血液的速度與由血液返回肺泡氣的速度相等，分壓差為零，吸收不再進行。此時氣態物質在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數。10、絕對致死劑量（LD100）：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數致死劑量（LD50）：指引起一組受試實驗動物半數死亡的劑量或濃度。11、急性毒性：指機體（實驗動物或人）一次或24小時內接觸多次一定劑量外源化學物后在短期內所產生的毒作用及死亡。慢性毒性：指實驗動物長期染毒外源化學物所引起的毒性效應。12、致畸作用：致畸物引起畸形的過程叫致畸作用。13、安全性評價：利用規定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產生有害效應（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。14、危險性分析：指對機體、系統或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。由三部分構成：危險度評定、危險性管理和危險性交流。危險度評定：指特定的靶機體、系統或（亞）人群暴露于某一危害，考慮到有關因素固有特征和特定靶系統的特征，計算或估計預期的危險的過程，包括評定伴隨的不確定性。15、發育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個體發育為成體之前誘發的任何有害影響。16、管理毒理學：是現代毒理學的重要組成部分，管理毒理學包括收集、處理和評價流行病學和實驗毒理學數據，以及基于毒理學針對化學物有害效應保護健康和環境的決策。（第5版）管理毒理學：是毒理學的一個分支，是將毒理學的原理、技術和研究結果應用于化學物質1管理，以期達到保障人類健康和保護生態環境免遭破壞的目的。（第4版）二、填空題1、毒性參數常用指標致死劑量或濃度、觀察到有害作用的最低水平、未觀察到有害作用水平、觀察到作用的最低水平、未觀察到作用水平。2、化學物的聯合作用非交互作用（相加作用、獨立作用）、交互作用（協同作用、加強作用、拮抗作用）。3、化學致癌過程（多階段學說）大致分為引發、促長、進展三個階段。4、免疫毒性對機體免疫系統的毒性主要為免疫抑制、超敏反應、自身免疫。5、危險度評定由危害識別、危害表征、暴露評定、危險性表征4個步驟組成。6、化學物在體內的貯存方式：蓄積。4個貯存庫：血漿蛋白、肝臟腎臟、脂肪組織、骨骼。7、毒理學研究領域描述毒理學、機制毒理學、管理毒理學。8、機體對于外源化學物的處置包括吸收、分布、代謝、排泄四個過程。9、化學致癌的過程（3個分段）引發、促長、進展。10、毒性大小影響的因素很多。11、毒性作用的影響因素化學物因素、機體因素、外源化學物與機體所處的環境條件、化學物的聯合作用。12、微核試驗是觀察受試物能否產生微核的試驗。主要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。13、劑量效應的曲線類型雙曲線型、直線型、S形曲線等，基本類型是S形曲線。三、簡答題1、神經毒性的類型、特點。答：A、神經毒物的類型：（1）按理化性質、用途可分為六類：金屬、有機物、氣體類、農藥類、藥物、天然毒素。（2）按毒物的靶器官分類，神經毒物可分為四類：神經細胞體毒物、神經髓鞘毒物、神經軸索毒物、神經遞質毒物。神經毒性：是指外源性的物理、化學或生物因素引起的生物體神經系統功能或結構損害的能力。神經系統損傷可分為結構改變、功能改變和行為改變。結構改變：缺氧性損害、毒物特異性損害功能改變：感覺、運動功能紊亂行為改變：行為改變是中樞神經系統的綜合功能改變。如意識喪失、學習記憶下降、興奮或抑制、情緒性格改變等。B、神經毒性的作用特點：（1）神經毒性表現可隨年齡的增長有所不同。（2）神經系統中的神經元自身不能增殖，一旦受到損傷，它們是不能再生的。（3）神經細胞最初往往是過量存在的，少量損失不會影響神經功能和行為活動。（4）由于在后半生神經細胞的減少和神經系統的其他改變，神經毒性可以隨著年齡衰老逐步增強。（5）神經毒性反應的表現可能是進行性的，輕微的功能損傷也可能變得異常嚴重。（6）某些物質特別是各種藥物在不同劑量下，神經系統可產生不同的反應。（7）化學物質的聯合接觸會產生相互作用。2、外源化學物致突變的類型答：（1）基因突變：堿基置換（轉換、顛換）和移碼突變；（2）染色體畸變：缺失、重復、倒位、易位；（3）染色體數目改變：非整倍體和多倍體。3、貯存庫的意義答：貯存庫中的毒物與其在血漿中的游離型保持動態平衡，隨著游離毒物的排除，貯存庫中的毒物會逐漸釋入血液循環。如果蓄積部位并非靶器官，貯存庫可使到達毒作用部位的毒物數量減少，毒效應強度降低，對于急性中毒有保護作用；貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發生的物質基礎，在機體應激的情況下，貯存庫中的毒物可大量釋放入血，引起明顯的毒作用。4、發育毒性的主要表現有哪些？答：（1）發育生物體死亡：早早孕丟失、自流流產。（2）生長改變：一般指生長遲緩（胎兒生長發育指標低于正常對照的均值2個標準差。（3）結構異常：指胎兒結構異常，即畸形。（4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。如聽力或視力障礙、生殖功能障礙。6、急性毒性試驗的目的是什么？答：（1）通過試驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數，以LD50為最主要的參數，并根據LD50值進行急性分級。（2）通過觀察動物中毒表現，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒效應特征、靶器官、劑量-反應（效應）關系和對人體產生損害的危險性。（3）為后續的重復劑量、亞慢性和慢性毒性試難研究以及其他毒理試驗提供接觸劑量設計依據，并為選擇觀察指標提出建議。（4）提供毒理學機制研究的初步線索。7、LD50的計算方法，LD50的優點、意義。答：LD50是引起一組受試實驗動物半數死亡的劑量或濃度。LD50的優點：方法簡單易行。LD50的意義：（1）LD50標準化藥物作用強度，評價藥物對機體毒性的大小，比較不同藥物毒性的大小；（2）計算藥物的治療指數，藥物劑量和毒性劑量的距離；（3）為后續的重復給藥毒理學試驗劑量的選擇提供參考；（4）通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息。（5）試驗結果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應提供監測參考。8、慢性毒性作用的目的是什么？答：（1）觀察長期接觸受試物的毒性效應譜、毒作用特點和毒作有靶器官。了解其毒性機制。（2）觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。（3）研究重復接觸受試物毒性作用的劑量-反應（效應）關系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和觀察到有害作用的最小劑量（LOAEL），為制定人類接觸的安全限量提供參考值。（4）確定不同動物對受試物的毒效應的差異，為將研究結果外推到人類提供依據。9、最大無作用劑量概念、意義。答：最大無作用劑量指在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學物不引起機體（人或實驗動物）可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。（第5版）最大無作用劑量指化學物質在一定時間內，按一定方式與機體接觸，用現代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發現任何損害作用的最高劑量。（第4版）意義：是評價外源化學物毒作用與制訂安全限值的重要依據，具有重要的理論和實踐意義。10、外源化學物對機體的毒作用分類答：（1）速發性或遲發性作用（2）局部或全身作用（3）可逆或不可逆作用（4）超敏反應（5）特異質反應。第五篇：藥物毒理學課件三環類抗抑郁藥的藥物合用高壓危象合用：單胺氧化酶抑制劑、增強去甲腎上腺素釋放藥物血管a受體過度興奮②藥物-神經遞質受體相互作用GABA受體激動巴比妥類鎮靜、麻醉、中樞抑制③藥物-信號傳導相互作用電壓門控Na通道利多卡因/普魯卡因局部麻醉抑制心動過緩第三水平，長期毒性試驗（第二階段）（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年至癌試驗；（4）人類藥代動力學試驗；（5）人類臨床試驗；（6）短期和長期用藥的流行病學資料。（四）藥物毒理學研究在新藥臨床試驗階段的任務第一期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究不良反應監測探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會考察提高療效，降低不良反應療效（有效性）不良反應（安全性）第一章??總論一、論述題1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.??試述新藥臨床前毒理學研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應注意的問題。3.??試述修復不全導致藥物毒性的機制。ＧＬＰＳ?非臨床實驗研究工作質量管理規范?GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies?要點有三：1、參加研究的人員必須訓練有素；2、從始至終必須有嚴格的管理和監督；3、實驗的各環節都必須制定出標準操作的歸程。藥物不良反應的發生率據國外有關文獻報道，藥物不良反應的發生率如下：（1）住院病人：10%~20%；（2）住院病人因藥物不良反應死亡者：0.24%~2.9%；（3）因藥物不良反應而住院的病人：0.3%~5.0%。藥物毒理學研究意義重大，任務艱巨中草藥的藥物不良反應普遍認為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應。但近年來，隨著中醫藥事業的發展，中草藥及其制劑的應用更加廣泛，有關其不良反應的報道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫藥界的關注。中草藥及其制劑引致不良反應的機理比較復雜，臨床表現多樣，可發生在人體各個系統，反應程度輕重不一，其中以過敏反應和毒性反應為多見。WHO要求醫務工作者關注、記錄和報告草藥的不良反應，以利于保障公眾用藥安全。ADR監測的主要方法鑒于藥物不良反應的危害性，WHO在60年代即制訂了國際藥物監測合作計劃，針對藥物不良反應進行監測。目前，國際上已有多種監測ADR的方法，這些方法各有其優缺點，但其目的均在于及時、準確地發現不良反應。ADR監測的主要方法有以下幾種：??自發報告系統(spontaneousreportingsystem)；??處方事件監測(prescriptioneventmonitoring)；??醫院集中監測(intensivehospitalmonitoring)；??病例對照研究(case-controlstudies)；??隊列研究(cohortstudies)；??醫學記錄鏈(recordlinkage)等。ADR監測方法中哪種最常用?在多種ADR監測方法中，以自發報告系統最為常用。自發報告系統又稱自愿報告系統(voluntaryreportingsystem)，在英國由于該報告系統所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(yellowcardscheme)。自發報告系統是一種自愿而有組織的報告系統，醫務工作人員發現藥物不良反應后填表報告監測機構，后者將報表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。優點：1．監測范圍廣，能監測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察)；2.最為經濟，不需要昂貴設備，耗資少，便于推廣；3.可發現罕見的、新的不良反應，以及特殊人群和藥物合用發生的ADR；4.可以及早發現潛在的ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。自發報告系統的主要缺點是漏報和不報。迄今為止，自發報告系統仍然是上市藥品安全性監測的最主要方法，是WHO國際藥物監測合作計劃大多數成員國采用的基本方法。藥物毒理學第三講中國醫科大學藥學院藥物毒理學教研室郝麗英第二節藥物毒性作用及其機制中國醫科大學藥學院藥物毒理學教研室郝麗英藥物毒性作用發展的潛在階段到達與靶分子相互作用細胞功能紊亂，損傷修復紊亂毒物1234毒性作用ＡＢＣ步驟途徑一、從給藥部位到靶組織終毒物：?與內源性靶分子起作用，并導致結構或功能改變的毒性作用化學物質；?原型藥物，藥物代謝產物或藥物在生物轉化中產生的活性氧。二、終毒物與靶分子的反應靶分子靶分子屬性??反應性??易感性??關鍵功能反應類型??非共價鍵結合??去氫反映??共價鍵結合??電子轉移??酶反應靶分子結果??功能紊亂??結構破壞??新抗原生成終毒物終毒物與靶分子的反應（一）毒性反應類型1、非共價鍵結合：??氫鍵和離子鍵形成；終毒物和膜受體、細胞內受體、離子通道和某些酶相互作用；士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結合；因為鍵能相對低，通常是可逆的；2、共價鍵結合：??從根本上改變生物大分子；具有不可逆性；3、氫的吸引：R-SHR-S-S-R4、電子轉移：血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應：蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶（二）靶分子屬性??靶分子通常是也可以是一般不是大分子：核酸和蛋白質小分子：膜脂質高能化合物：ATP和輔酶A??靶分子是：酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。受體：嗎啡與阿片受體。離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。DNA:黃曲霉素與DNA。（三）靶分子的毒物效應1、靶分子功能障礙嗎啡：阿片受體激活；佛波酯：蛋白激酶C激活;阿托品：膽堿能M受體阻斷；筒劍毒：膽堿能N受體阻斷；士的寧：甘氨酸受體阻斷；河豚毒素：鈉離子通道阻斷；長春堿：微管蛋白防礙聚合；松胞菌素：肌動蛋白解聚；2、靶分子結構破壞：?與DNA分子形成加成物黃曲霉素與DNA:造成復制時核苷酸錯配。阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結構。通過交叉聯結等使靶分子結構破壞：氮芥3、新抗原形成?氟烷：肝炎樣綜合征；?藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細胞缺乏；三、細胞功能失調導致的毒性細胞調節細胞維持基因表達失調細胞活動失調內部維持失調外部維持失調靶分子的作用不適當的：?細胞分裂→腫瘤形成，致癌凋亡→組織退化，致畸如，不適當的神經肌肉活動：?震顫、驚厥、痙攣、心律失常損傷：?ATP合成、鈣調節、蛋白合成、微觀功能、膜功能集成系統功能損傷如：止血→出血毒性發展第三步：細胞的調節或維持功能改變（一）毒物源性細胞調節紊亂1、基因表達失調：（1）轉錄失調：轉錄:DNA→mRNA轉錄因子外源藥物/毒物配基活化在極量或發育的關鍵時期引起配基活化轉錄因子介導的毒性。P15表1-1（2）信號轉導失調：干擾細胞內信號傳導系統例：藥物毒性作用引起的凋亡：烷化劑引起胸腺細胞凋亡肝毒物引起肝細胞凋亡（3）信號產生失調：垂體：促甲狀腺激素TSH下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素TRH甲狀腺：甲狀腺激素負反饋負反饋氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激