非小細胞肺癌EGFR-TKI的耐藥機制及其防治策略內

容EGFR-TKI耐藥機制一代EGFR-TKI獲得性耐藥治療？如何預防或延緩EGFR-TKI耐藥？面臨問題與挑戰含鉑雙藥化療:8–10月3BSC:2–5月1單鉑化療:6–8月20 2 4 6 8 10 12 14中位生存期(月)2000s1990s1980s1970s順鉑/培美曲塞:11月41.Ganz,etal.Cancer1989;2.Bunn,etal.ClinCancerRes19983.Schiller,etal.NEJM2002;4.Scagliotti,etal.Oncologist

20092000年之前：一線化療進入“天花板效應”NSCLC驅動基因的發展日新月異2012年腺癌驅動基因（全球）1.Pao.william,et,al.NatMed.2012Mar6;18(3):349-51.2.SeoJS,etal.GenomeRes.2012

Nov;22(11):2109-192012年腺癌驅動基因（東亞）八項研究驗證了TKI對于EGFR基因突變陽性患者的卓越的療效研究N(EGFR

m+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HR

PFSIPASS26119Del/L858R+other

(8%)71.2vs

47.39.8vs

6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs

37.58.4vs

6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs

32.29.6vs

6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other

(6%)73.7vs

30.710.8vs

5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs

3613.1vs

4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs

159.7vs

5.20.37LUX-LUNG

330819Del/L858R+other

(11%)61vs

2211.1vs

6.90.58LUX-LUNG

6364 19Del/L858R

+

other 66.9vs

23.0 11.0

vs

5.6 0.28現有的一代、二代TKI一線治療EGFR敏感突變的NSCLCPFS約為9-11個月，大部分患者不可避免的產生耐藥MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol

2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO

2013EGFR-TKI的原發性耐藥提問：為什么突變患者使用EGFR-TKI的有效率約70%，而30%是無效的？對TKI原發性耐藥的EGFR突變患者中，除了EGFR敏感突變，還可能存在其他的通路異常，包括：同時存在T790M突變1；抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突變導致PI3K/AKT通路的異常激活2，3與IGF1R通路的crosstalk4NF?B通路的激活5促凋亡蛋白BIM基因多態性的缺失6其他……1,InukaiM,etal.CancerRes2006;66:7854-82,SosML,etal.CancerRes

2009;69:3256-613,EngelmanJA,etal.JClinInvest2006;116:2695-7064,SharmaSV,LeeDY,LiB,etal.Cell2010;141:69-805,BivonaTG,etal.Nature

2001;471:523-66,GongY,etal.PlosMed

2007,4:e294回答：上述與EGFR敏感突變同時存在的突變或通路異常導致腫瘤對TKI的敏感性下降。這些異常時腫瘤細胞進化過程中的早期基因改變即“樹干”的遺傳學信息。EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制繼發耐藥機制目前認為主要分為3大類：EGFR第二位點T790M突變

旁路激活

表型轉化

其他CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery

2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics

2012.第二位點T790M突變旁路激活表型轉化內 容EGFR-TKI耐藥機制一代EGFR-TKI獲得性耐藥治療？如何預防或延緩EGFR-TKI耐藥？面臨問題與挑戰一代EGFR-TKI獲得性耐藥后診療思路影像學耐藥分子耐藥臨床耐藥組織戒液體活檢明確耐藥機制，根據分子檢測結果制定治療方案分子檢測陰性戒者無法檢測的患者結合臨床表現制定治療方案一代EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery

2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics

2012.T790M導致EGFR

TKI耐藥存在兩種可能的機制厄洛替尼與EGFR結合厄洛替尼與T790MEGFR結合吉非替尼與T790MEGFR結合CL-387,785與T790M

EGFR結合機制1：空間結構上阻止了EGFR

TKI的結合EGFR

TKI耐藥突變T790M，第790個“門衛”氨基酸由蘇氨酸(T)替換為甲硫氨酸(M)，導致側鏈空間結構增大，出現位阻現象(steric

hindrance)，阻礙了EGFR

TKI與EGFR的結合T790MKobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;CrossDA,etal.CancerDiscov

2014;4:1046–1061.T790M導致EGFR

TKI耐藥存在兩種可能的機制[Gefitinib]

μMEGFR敏感突變L858R:在細胞內ATP濃度(約1mM)，EGFR-TKI仍保持了對EGFR的顯著抑制作用[Gefitinib]

μML858R伴有T790M突變:在細胞內ATP濃度(約1mM)下，EGFR-TKI與EGFR的結合顯著降低1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1Fractional

velocity*–0.5

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5L858R0.01mM

ATP1.00mM

ATPFractional

velocity*1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1–0.5

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5L858R/T790M0.01mM

ATP1.00mM

ATP機制2：增加了EGFR酪氨酸激酶與ATP的親和力厄洛替尼和吉非替尼均為可逆EGFRTKI，與ATP競爭性結合EGFR激酶ATP結合位點，T790M突變導致EGFR與ATP親和力的增加顯著降低了這些EGFR

TKI的作用YunC-H,etal.ProcNatlAcadSciUSA

2008;105:2070–2075.*反應速率的生化指標現有的EGFR-TKI分類201120162019在中國上市及預計上市時間2005 2007易瑞沙厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺酇ZD9291第一代TKI第二代TKI第三代TKIDacomtinibCo1686HM61713中國上市時間未知IC50

相關性100x10x1x吉非替尼阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特異性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同時避免EGFR野生型相關副反應第一代TKI第二代TKI第三代TKI第三代EGFR-TKI選擇性針對EGFR敏感突變及T790M的不可逆制劑AURA2

研究設計——單臂、開放標簽、II期研究2015

WCLC更新主要研究終點：通過ORR評估AZD9291療效關鍵入組標準：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認EGFR敏感突變陽性至少有一個可重復評估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩定腦轉移不符合入組條件既往接受過EGFR-TKI治療出現進展戒轉移的患者經中心確認EGFRm+疾病進展時再次活檢經中心檢測確認T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08AURA2

研究結果——腫瘤緩解2015

WCLC更新所有病人相比最大病灶基線水平的的最大變化確認的客觀緩解率TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08注：截止到2015年5月1日，73.8%的患者仍在接受治療，檢測方法為組織cobas

檢測AURA2

研究結果——安全性2015

WCLC更新發生率≥15%的不良事件1級n(%)2級n(%)3級n(%)總計n(%)腹瀉71(34)8(4)2(1)81(39)皮膚干燥48(23)4(2)052(25)皮疹44(21)5(2)049(23)惡心31(15)3(1)034(16)甲溝炎24(11)8(4)032(15)便秘30(14)2(1)032(15)瘙癢29(14)3(1)032(15)疲乏22(11)10(5)032(15)特別關注不良事件間質性肺病2(1)02(1)4(2)高血糖2(1)1(1)03(1)QT延長4(2)2(1)5(2)11(5)TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08Rociletinib(CO-1686)治療T790M陽性NSCLC主要終點：I期研究：安全性,

PKII期研究：ORRDOR(RECIST

v1.1)階段1(劑量遞增階段)階段2

(RP2D評估)TIGER研究

X

擴大隊列2線患者既往1種TKI進展后立即治療>2線患者≥2種TKI或化療后進展CO-1686

治療21d

/

周期:

增加至

MTD

500mg

BID625mg

BID750mg

BIDJ.W.Goldman,etal.2015WCLC

MINI16.03AZD9291與Rociletinib研究數據總結對比AZD9291與Rociletinib初步研究結果，在T790M+

EGFR-TKI耐藥NSCLC中均表現出顯著的療效安全性AZD9291較Rociletinib不良事件更少N劑量組ORR(選定劑量組)中位PFSPFS成熟度AURA一線6080mg,

160mg67%12個月PFS率75%40%AURA劑量爬升與劑量擴展28320mg-240mg66%13.5m38%AURA

II期劑量擴展20180mg61%6個月PFS率72%40%AURA2

II期21080mg71%8.6m38%TIGER-X456500mg-750mg60%8.0m35%AE(≥3級)腹瀉皮疹ILD高血糖QT間期延長CO-168633%-NR35%(17%)13%AZD

929136%(1%)38%(0)3%4%4%克服EGFR-TKI耐藥進行中的研究機制策略臨床研究

(例)T790MEGFR抑制劑的聯合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑AZD9291阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼INC280+吉非替尼SCLC轉化鉑類/依托泊苷+/-EGFR

TKI無PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922一代EGFR-TKI獲得性耐藥后診療思路影像學耐藥分子耐藥臨床耐藥組織戒液體活檢明確耐藥機制，根據分子檢測結果制定治療方案分子檢測陰性戒者無法檢測的患者結合臨床表現制定治療方案非小細胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發進展疾病控制

3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加(>2分)癥狀評分=2緩慢進展疾病控制

6個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加(

2分)癥狀評分

1局部進展疾病控制

3個月孤立性顱外進展或顱內進展癥狀評分

1化療持續TKI

化療持續TKI治療+局部治療YangJJ,etal.LungCancer2013;

79:33-39.耐藥后繼續TKI治療的臨床研究匯總TanCS1,GilliganD2,PaceyS3.LancetOncol.2015

Sep;16(9):e447-59厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者至進展幵在RECIST進展后繼持續治療的研究：ASPIRATION

18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫師評估)PD(RECIST

1.1)厄洛替尼

厄洛替尼PFS1：11.0月PFS2：14.1月入組標準：

18歲，確認為IV期或復發NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測量病灶，ECOG

PS

0-2排除標準：T790M突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經存在的肺部疾病，使用華法林主要終點：PFS1(至RECIST

PD或死亜的時間)次要終點：PFS2(如RECIST

PD后繼續使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性ParkK,etal.2014ESMOAbstract

1223OASPIRATION：進展后繼續厄洛替尼可延長PFS接受進展后厄洛替尼治療的患者(n=93)---

PFS1為11.0月---

PFS2較PFS1延長3.1個月1.00.80.60.40.20.0生存PFS1中位：11.0個月PFS2中位：14.1個月結論：ASPIRATION研10究證明RECIST20PD后持續厄洛30替尼治療可將PFS延長3.1個月(從11.0至14.1個月)，沒有出現新的不良事件ParkK,etal.2014ESMO

Abstract1223O 數據截止：2014-02-14

18歲(日本

20歲)WHOPS

0-1組織學確認IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR

4個月或SD

6個月研究隨機前疾病進展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(

6個周期)+吉非替尼250mg/d順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(

6個周期)+安慰劑250mg/d主要終點：PFS次要終點：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關QOL探索性終點：生物標志物(包括T790MEGFR突變)1：1隨機TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.入組時間：2012年3月-2013年12月IMPRESS研究:

繼續EGFR-TKI治療幵加用化療IMPRESS是第一項且唯一一項在一線吉非替尼耐藥的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中評估持續吉非替尼聯合化療與單純化療的隨機III期研究IMPRESS

結果(ITT人群)PFS(主要研究終點)0.00.20.60.41.00.808625171400488854039101251264吉非替尼

(n=133)安慰劑

(n=132)時間

(月)2吉非替尼133 110100安慰劑 132PFS處危險患者中位PFS，月5.45.4事件數，n(%)98(73.7)107(81.1)TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);P=0.273ORR，DCR，和OS(次要研究終點)吉非替尼組和安慰劑組的ORR(P=0.760)戒DCR(P=0.308)都沒有統計學差異OS尚不成熟(33%患者死亡)，傾向于安慰劑組的OS比吉非替尼組更長(P=0.029)TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.T790M

ctDNA

生物標記物分析目的評估一線吉非替尼失敗后(入組IMPRESS研究時)的T790M耐藥突變的檢測率通過T790M亞組研究IMPRESS主要結果T790M亞型：

使用數字PCR流式技術BEAMing檢測ctDNA對于有血液標本可用于生物標記物分析的患者，治療組之間的T790M陽性/陰性的患者數有輕微的不均衡。14例患者T790M突變狀態未知T790M(+)61.8(81/131)46.9(61/130)54.4(142/261)T790M(-)35.1(46/131)45.4(59/130)40.2(105/261)PFS結果T790M突變陽性N=142中位PFSm4.65.3HR(95%CI)=0.97(0.67,1.42);P=0.88T790M突變陰性患者T790M突變陰性N=105中位PFSm6.75.4HR(95%CI)=0.67(0.43,1.03);P=0.07T790M突變陽性患者1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00 2 4 6 8 10 12 14月PFS

G(N=46)

P(N=59)0 2 4 6 8 10 12 14月TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.

G(N=81)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

P(N=61)0.0PFSOS結果T790M突變陽性患者OS，41%成熟度T790M突變陰性患者OS，23%成熟度HR(95%CI)=2.16(1.26，3.82);p=0.0067HR(95%CI)=0.83(0.36，1.85);p=0.66441.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0G(N=81)P(N=61)0 2 4 6 81012141618202224

26月OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0G(N=46)P(N=59)0 2 4 6 8 10121416202224

26月OSTonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.IMPRESS研究小結主要研究終點PFS未達到，但數據提示，根據T790M突變與否，一線耐藥后繼續吉非替尼治療獲益也不同RICIST進展時血液T790M陽性的患者，二線含鉑兩藥化療時不宜繼續使用吉非替尼RICIST進展時血液T790M陰性的患者，吉非替尼聯合含鉑兩藥化療可能帶來臨床獲益，需要通過前瞻性隨機臨床研究進一步證實一線EGFR-TKI治療的患者RECIST進展時，應確保進行T790M耐藥突變檢測(血液/或組織)，以更好的確定二線治療決策內 容EGFR-TKI耐藥機制一代EGFR-TKI獲得性耐藥治療？如何預防或延緩EGFR-TKI耐藥？面臨問題與挑戰面對晚期NSCLC，我們手中的武器靶向治療化療手術放療免疫治療抗血管生成治療直接作用于腫瘤細胞免疫殺傷/改善腫瘤微環境退化/正常化腫瘤血管晚期NSCLCTKI是否可以與其他聯合以提高突變NSCLC的療效？.EGFR-TKI與化療交替+化療+放療+免疫治療+抗血管生成治療+其他靶向藥物JMIT：吉非替尼聯合培美曲塞吉非替尼250mg

qd

+培美曲塞500mg/m2

ivd1,Q3w(n=126)常規補充葉酸和維生素B122:1入組時間：2012年2月-2013年8月數據截止日期：2015年4月22日計劃入組188例患者中的145例PFS事件，70%檢驗效能檢測HR=0.79，單側ɑ值設為0.2腫瘤樣本收集用來進行生物標志物分析研究中止后患者每90天（+-14天）隨訪一次來評估生存≥18歲（日本和臺灣≥20歲）證實為晚期（Ⅳ期）或復發的NS

NSCLC具有EGFR活化突變ECOG

PS≤1既往未接受過化療，免疫治療或生物治療N=191PDRPD主要終點：PFS關鍵次要終點：

OS，緩解率，疾病控制率，緩解持續時間，生活質量QoL，安全性吉非替尼250mg

qd（n=65）YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02主要終點：PFS(ITT人群)吉非替尼聯合培美曲塞組顯著延長中位PFS

（15.8個月）vs

吉非替尼組YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02（10.9個月）根據EGFR突變類型的PFS（ITT人群）YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02吉非替尼聯合培美曲塞組在不同EGFR突變類型的人群中也顯示PFS獲益FAST-ACT2:

EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑

6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑

6個周期+厄洛替尼分層因素：分期、組織學、吸煙狀態、化療方案PD研究后R主要終點：PFS

(獨立審查委員會評估)次要終點：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續時間、TTP、16周未進展、安全性、QOL00 2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38時間

(月)0.20.40.60.81.0PFS6.0

7.6全組人群

GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001HR=0.25

(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs

14.6%1.00.80.60.40.20PFSGC-E

(n=49)GC-P

(n=48)6.916.81.00.80.60.40.20GC-E

(n=49)GC-P

(n=48)HR=0.48

(0.27-0.84)P=0.009220.631.40 4 8 121620343832

36時間

(月)0 4 8 1216202428

32時間(月)OSPFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract

1226O.EGFR突變人群JO25567：EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯合未經過化療的3B/4期或術后復發的非鱗NSCLCEGFR突變（19DEL，21L858R）年齡大于等于20歲PS

0-1無腦轉移厄洛替尼150mg/qd（n=75）R厄洛替150mg/qd

PD+貝伐單15mg/kgq3w

（n=75）PD主要終點：PFS次要終點：OSORRQoLSafety標志物探索分析EB

(N=75)E

(n=75)P

valueCR3(4%)1(1%)-PR49(65%)48(62%)-SD22(29%)19(25%)-PD0(0%)6(8%)-NE1(1%)3(4%)-ORR69%64%0.4951DCR99%88%0.0177EB

(n=75)中位PFS=16.0個月E(n=77)中位PFS=9.7個月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015PFS1.000.20.40.60.89.716.00 4 8 12 16 20 24 28時間

(月)E

(n=40)中位PFS=10.3個月PFSHR=0.41(95%CI:

0.24-0.72)0 4 8 12

16

20

24

28時間

(月)00.20.40.60.81.0外顯子19缺失EB

(n=40)中位PFS=18.0個月EB

(n=35)中位PFS=13.9個月E

(n=37)中位PFS=7.1個月0 4 8 12 16 20 24 28時間

(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.67(95%CI:

0.38-1.18)外顯子21

L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):

1236-44.總體人群奧希替尼能否延緩TKI繼發性耐藥，即將之放在一線治療？奧希替尼一線治療的EGFRm+晚期NSCLC臨床療效和安全性:AURA研究數據更新RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PRAURA全球I期劑量爬坡/擴大隊列研究設計一線研究隊列的主要研究終點：奧希替尼

（80mg戒160mg/日）一線用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性地方或者中心EGFR檢測敏感突變患者入組一線研究隊列。EGFR狀態是基于cobas檢測的結果。劑量爬坡階段研RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR究擴大階段關鍵入組標準：年齡≥18歲（

≥20歲

日本）局部進展戒轉移的NSCLC未經治療疾病可評估EGFRm+關鍵排除標準：ILD史有癥狀的腦轉移奧希替尼一線治療療效:

ORR&DCR

(研究者評估)80

mgn=30160

mgn=30所有患者N=60ORR67%(95%CI47,

83)87%(95%CI69,

96)77%(95%CI64,

87)DCR93%(95%CI78,

99)100%(95%CI88,

100)98%(95%CI89,

100)最佳緩解CRPRSD≥6

周PD0208222440244122D100806040200

20

40

60

80

100Bestpercentagechangefrombaselineintargetlesionsize

(%)1stline80

mg1stline160

mgDDDD

DDDDDDDD

DDDDDDD

DRamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奧希替尼一線治療療效:

PFS

(研究者評估)80

mgn=30160

mgn=30所有患者N=60中位

PFS,

月(95%

CI)未達到(12.3,

未達到)19.3(11.1,

19.3)19.3(13.7,

未達到)持續緩解

%

(95%

CI)12

月18

月75(55,

88)57(36,

73)69(49,

83)53(32,

70)72(59,

82)55(41,

67)ProbabilityofPFS

survivalNumberofpatientsat

risk:1stline80

mg1stline160

mg303026291.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912Month20201518212427232722231619147700000RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PRRamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奧希替尼一線治療療效：（5例原發性T790M突變的患者）用藥劑量性別種族年齡，歲最佳客觀反應DoR,

月80

mg女亞裔50PR12.2+80

mg女亞裔60PR12.580

mg女高加索61PR16.8+80

mg女高加索49PR20.7+160

mg男亞裔59PR18.0+5例原發性T790M突變的患者中，有1例是單純T790M突變，其他4例都伴隨了L858R的敏感突變RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奧西替尼一線研究結論奧希替尼在未經治療的EGFRm+晚期NSCLC患者中顯示令人鼓舞的臨床療效和良好的耐受性：?ORR為77%，中位PFS19.3月?55%患者到18.0個月病情仍未進展?中位持續緩解時間仍未到達奧希替尼80mg每日一次對比

第一代EGFR-TKI

（吉非替尼，厄羅替尼）一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者療效的III期FLAURA研究（NCT02296125）正在進行當中

。內 容EGFR-TKI耐藥機制一代EGFR-TKI獲得性耐藥治療？如何預防或延緩EGFR-TKI耐藥？面臨問題與挑戰第三代EGFR-TKI同樣會出現耐藥發現AZD9291獲得性耐藥機制----C797S突變15例患者一代TKI進展，T790M+，應用AZD9291后耐藥，經檢測發現三種類型：6例出現C797S5例仍保持T790M，無C797ST790M缺失ThressKSetal,NatMed.2015

Jun;21結果：AZD9291

耐藥的患者中檢出C797S突變67名患者符合以下2個獲得性耐藥分析的標準：1、入組時血漿或腫瘤組織基因檢測T790M突變陽性2、AZD9291進展后血漿中可檢測到中EGFR

TKI

敏感突變其中15例(22%)檢測出C797S，幵檢測出T790M，與L858R突變相比，C797S

在19外顯子突變患者中更常見(13/43,30%vs2/24,8%,

p=0.06)GeoffreyR.Oxnard,etal.2015WCLC

17.07結果:T790M缺失67例患者當中，3