質子治療系統概述及臨床評價展望（原創2023-01-06CMDE中國器審）質子治療（ProtonTherapy）是一種針對多類型癌癥的高效、精確的放射治療方法。在質子治療中，醫用質子加速器產生的高能質子束進入人體后，大部分能量沉積在射程末端，形成尖銳的峰狀劑量分布，稱為布拉格峰（BraggPeak）。通過調節質子束能量來展寬布拉格峰或精確控制質子束掃描位置、深度和強度，可以使布拉格峰在指定位置準確覆蓋整個腫瘤靶區，并將絕大部分能量釋放到癌變區域。因此，質子治療可以精準殺傷腫瘤而最大程度保護周邊的健康組織，比如當腫瘤直接與重要器官或結構如脊髓、視神經、心臟、直腸等相鄰時，質子治療依然能在有效治療腫瘤的同時保護這些重要器官或結構的功能，這在常規放射治療中是很難達到的。一、質子治療系統概述按照質子加速器的類型不同，質子治療系統主要使用回旋加速器方案和同步加速器方案?；匦铀倨魇且环N帶電粒子沿著圓弧軌道運動諧振加速的裝置，須配置降能器進行能量調節；同步加速器是在一定的環形軌道上用隨著粒子速度同步變化的高頻電磁場加速帶電粒子的環形加速器，引出能量可調。按照束流配送方式的不同，質子治療系統可以分為散射模式、均勻掃描模式和調制掃描模式[1]。按照機架類型不同，質子治療系統可以分為固定式機架、旋轉機架（如180°旋轉或360°旋轉）。按照治療室的數量不同，質子治療系統還可以劃分為多室治療系統和單室治療系統。多室治療系統包含一臺加速器和至少兩個治療室，單室治療系統通常由一臺加速器和一個治療室組成。以臨床上常見的多室質子治療系統結構為例，系統布局如圖1所示。目前可以生產質子治療裝置的國家有中國、德國、比利時、美國、日本等。根據技術路線、束流類型、治療室配置和機架方案，我們對市場上現有的質子治療解決方案進行了統計，詳情見表1。表1.質子治療解決方案

注：以上部分數據源自境外公開數據二、質子治療全球現狀全球接受質子治療的患者數量逐年增加。據PTCOG公開報告，截至2021年已超過28萬例患者，具體統計見圖2所示。這說明質子治療在臨床上已達到較為廣泛的使用。目前全球范圍內運行的質子治療中心分布于中國、比利時、英國、法國、德國、意大利、日本、俄羅斯、美國等地，另有超過30家質子治療中心正在建設。圖2-全球接受質子（P）和碳離子治療（C-ion）的患者統計三、質子治療臨床效果2017年發表于《自然》雜志的文章指出：如果費用不是問題，質子治療將是大多數局部腫瘤患者的首選治療方案[2]。有文獻指出，拋開成本不談，有充分的研究表明，質子治療的劑量學優勢不僅可以提高患者的腫瘤控制率，還可以降低患者癌癥復發的風險[3]并顯著減少對患者健康器官和免疫系統的損害[4]。與此同時質子射線進入患者體內后壽命非常短。患者完成治療后，可以離開治療室，不會給他人帶來任何風險或輻射暴露。以質子治療成人頭頸部腫瘤和兒童腫瘤為例作簡要介紹。（一）成人頭頸部腫瘤頭頸部腫瘤是指在口腔、口咽、喉、下咽、副鼻竇、鼻腔和唾液腺內部及其周圍發展的一組異質性惡性腫瘤。由于腫瘤鄰近多個危及器官和結構，因此頭頸部腫瘤的治療具有挑戰性。通常需要多學科綜合治療，包括手術、放療和/或化學療法，尤其是對于晚期腫瘤。放射治療可以用作為主要的治療方法或手術的輔助性治療。光子調強放療(IMRT)相較于傳統光子放療可降低毒性反應、改善頭頸部腫瘤患者的生活質量并改善特異性生存率(cause-specificsurvival)。但是，即使采用IMRT，與治療相關的短期和長期毒性反應仍是一個大問題。患者通常會出現消化不良、味覺障礙、吞咽困難、粘膜炎、口腔干燥、疼痛、惡心、嘔吐和體重減輕，其中許多患者需要放置胃管以提供營養支持。質子將照射劑量的大部分沉積在高度集中的區域內，而出射劑量很少甚至沒有。質子治療的這種獨特的物理學特性可減少對鄰近危及器官和正常組織的輻射暴露，從而可減少與治療相關的毒性反應并改善患者生活質量。以鼻咽癌（NPC）的臨床治療結果為例。2004年，Journalof

ClinicalOncology雜志發表17例質子和光子聯合放療的T4NPC患者的臨床結局[5]。患者3年時LC率為92％，無病生存率為75％，OS率為74％。遲發性毒性反應包括1例患者發生顳葉影像學改變，1例患者發生下頜骨放射性骨壞死，2例患者發生內分泌功能障礙。研究人員表示，無論是否聯合化療，質子和光子聯合放療都可以在T4NPC患者中獲得良好的局部控制。2015年發表的一項針對NPC患者的病例對照研究，結果顯示20％的接受質子調強治療(IMPT)的患者需要插胃管，而接受光子調強放療(IMRT)患者需要插胃管的比例為65％。研究人員表示，接受IMPT治療的NPC患者胃管放置率低可能是由于口腔照射劑量的降低。（二）兒童腫瘤有越來越多的臨床治療數據和劑量學研究顯示了質子治療對于兒童腫瘤的巨大優勢，如早期毒性反應、繼發性腫瘤風險、對神經認知和生長發育的影響以及放射相關耳毒性、心肺毒性等。這對罹患腫瘤的兒童在治療后的長期生存質量有重大意義。例如，美國圣路易斯華盛頓大學醫學院對2013年到2018年間接受質子治療的58名兒童腦部腫瘤患者進行術后圖像診斷，僅有2名患者出現了無癥狀輕微腦干損傷，沒有任何患者出現有癥狀腦干損傷。這一數據好于任何已知臨床報道[6]。在5歲以下死于癌癥的幼兒中，神經母細胞瘤（neuroblastoma）是頭號殺手，其惡性程度高、治療難度大，幾乎占全部兒童癌癥死亡的15%[7]，被稱為兒童腫瘤之王。神經母細胞瘤多發于腎上腺以及下胸、腹脊柱周圍，生物學行為多樣復雜，易發生遠處轉移，需采用先進的治療技術，以能準確提供原發腫瘤部位的劑量的同時減少周圍正常組織的劑量。美國賓夕法尼亞大學兒童醫院的質子中心在2010年至2015年期間，采用包括質子進行放療的系統性治療方法治療兒童神經母細胞瘤高危組患兒，共計45例[8]，效果明顯。賓州大學兒童醫院的研究表明，對兒童神經母細胞瘤患兒采用質子治療后，取得了明顯的控制結果，超過5年的觀察顯示97％的患兒沒有發生照射區域的復發。這些數據優于基于X射線放射療法產生的7％-8％復發率。四、質子治療系統臨床評價現狀及展望質子治療作為新興的一種放射治療手段，已經越來越多的在國內外市場普及。目前，已有IBA、Varian等多個廠家的多款質子治療系統產品在美國、歐盟和日本等市場上市，2022年9月，上海艾普強粒子設備有限公司生產的質子治療系統是我國首臺獲批上市的國產質子治療系統，意味著國產質子治療設備實現“零的突破”。通過研究質子治療系統在國內外的上市要求，我中心對質子治療系統的臨床評價要求形成了新的研究方向。（一）美國、歐盟等發達國家對于質子治療系統上市前臨床評價的情況1.美國質子治療系統在美國的管理類別是II類，器械通過510（k）路徑上市。510（k）路徑要求申報器械與比對器械在預期用途和技術特征兩方面進行對比以論證兩者實質性等同，實質性等同包括兩種情況：（1）申報器械與比對器械預期用途和技術特征完全相同；（2）申報器械與比對器械預期用途相同，技術特征存在差異，差異不引起不同的安全有效性問題，且提供的信息（如恰當的科學數據）證明申報器械具有與比對器械同樣的安全有效性。2.歐盟質子治療系統在歐盟的管理類別是IIb類。歐盟器械的臨床評價貫穿于全生命周期，要求申請人基于器械預期用途，收集上市前臨床數據，制定上市后監測計劃，對器械臨床安全性和有效性進行持續評價。歐盟MDR規定對于植入器械和III類器械除特殊情形下應開展臨床試驗，質子治療系統不屬于需開展臨床試驗的情形。（二）我國對于質子治療系統開展上市前臨床評價的情況在我國，質子治療系統劃分為第三類醫療器械，國家藥品監督管理局發布了《質子碳離子治療系統臨床評價技術審查指導原則》，為質子治療系統在境內上市的臨床評價要求提供了指導。隨著質子治療技術的進展，以及臨床使用經驗的不斷積累，我國對于質子治療系統的臨床療效的認識也在不斷加深，對保障其安全有效的臨床評價要求也需要與時俱進，以符合科學監管的需要。

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