急性甲醇中毒中國急診專家診治共識(2024)演講人2024-09-18一、甲醇中毒現狀隨著社會和經濟發展，全球甲醇中毒患者逐漸增多，部分地區時有暴發。相關診斷標準及指南發布：2002年原國家衛生部發布《職業性急性化學物中毒性神經系統疾病診斷標準(GBZ76-2002)》2005年美國臨床毒理學會發布甲醇中毒治療指南；2017年原國家衛計委發布《職業性急性甲醇中毒的診斷(GBZ53-2017)》。隨后多個組織發布甲醇中毒相關診治方案，診治逐漸規范化，但病死率仍居高不下，甚至高達44%，部分出院患者遺留意識障礙、失明、急性腎損傷及呼吸衰竭等后遺癥，嚴重影響生活質量。二、共識編寫由急診醫學科、神經內科、神經外科、眼科和毒物檢測等學科專家組成編寫委員會。采用改良Delphi法達成共識的推薦意見，向急診醫學及相關專業專家發放問卷，每條推薦意見至少需獲得80%專家贊成。經編寫委員會討論，最終確定16個臨床問題，經過證據收集、評價，形成推薦意見和推薦分級，證據水平分為高、中、低三級。本共識旨在為臨床醫師對甲醇中毒的診治提供幫助。概述01概述一、甲醇的性質甲醇又名木醇，分子式為CH?OH，分子量為32，密度0.79g/cm3，沸點65°C，為無色、透明、易揮發、易燃的液體，易溶于水、乙醇及多種有機溶劑。二、甲醇的應用1923年開始應用于工業領域，制造甲醛、甲胺、異丁烯酸酯、纖維素、攝影膠片、汽車燃料及樹脂等產品。還應用于制造防凍液、清潔劑、油漆稀釋劑及消毒液等。概述三、甲醇中毒途徑多因誤服甲醇或含甲醇的工業酒精勾兌的酒類或飲料所致，少數通過呼吸道和皮膚黏膜等進入人體。四、甲醇的毒性作用及劑量甲醇在肝內代謝成甲醛和甲酸，產生強烈毒性作用。人口服甲醇純品最低中毒劑量約0.1g/kg，0.3-1.0g/kg（10mL）可致死。血清甲醇水平>20mg/dL（6.24mmol/L）出現臨床癥狀，>100mg/dL（31.2mmol/L）可出現視神經損傷，>150mg/dL（46.8mmol/L）或甲酸水平>55.2mg/dL（12mmol/L）可致命。流行病學02流行病學一、甲醇中毒人群特點甲醇中毒全球范圍內均有發生，以生活水平較低的農村居民或城市貧困人群多發。中毒多發生在青壯年男性，以30-50歲為主，女性和兒童相對少見。二、甲醇中毒病例數可能被低估部分患者中毒后并未就醫或上報，導致病例數可能被嚴重低估。流行病學三、甲醇中毒病死率及案例甲醇中毒總體病死率6.5%-44%。2013年利比亞發生1066例甲醇中毒事件，死亡101例，病死率10%。2020年2-5月伊朗因甲醇中毒住院患者達5876例，院內死亡和總體死亡534例和800例，病死率分別為9.09%和13.61%。美國、愛沙尼亞及挪威等發達國家也有甲醇中毒暴發，美國每年約5000人發生甲醇中毒，2003—2014年美國甲醇住院患者603例，年齡(38±18)歲，70%為男性，平均住院時間4d，花費43222美元，病死率6.5%。四、國內情況國內尚無大規模甲醇中毒的流行病學數據，甲醇中毒報道主要集中在云南、貴州、四川等西南地區。穆進軍等報道295例甲醇中毒病例。男性占97%，平均年齡40.73歲(9~78歲)，攝入量40~1500mL，死亡6例。毒物代謝動力學03毒物代謝動力學一、口服甲醇后的吸收與分布口服甲醇吸收迅速，30-60分鐘達峰濃度。分布容積0.60-0.77L/kg，分布半衰期8分鐘，廣泛分布于血液、尿液、腦脊液、玻璃體液及膽汁等體液，和肌肉、腎臟、肝臟、脾臟、肺臟及腦等組織中。二、甲醇在體內的半衰期及解毒劑的影響甲醇在體內的半衰期約為14-18小時。當以乙醇為解毒劑（血清乙醇濃度為1000mg/L）時，甲醇半衰期可延長至40-50小時。以甲吡唑為解毒劑時，甲醇半衰期可延長至原來的4-6倍。毒物代謝動力學三、甲醇的代謝過程甲醇主要在肝內乙醇脫氫酶（ADH）作用下生成甲醛。甲醛半衰期僅為1-2分鐘，在醛脫氫酶（FDH）作用下快速生成甲酸。甲醛尚有兩種其他代謝途徑：分別涉及單加氧酶細胞色素P450家族2亞族E成員1及過氧化氫酶（CAT），這兩種途徑分別僅占甲醇代謝的9%和1%，但在中樞神經系統代謝中非常重要。甲酸代謝主要依賴于四氫葉酸甲酰基合成酶（F-THF-S），生成二氧化碳和水。甲酸半衰期可長達20小時，有研究顯示在接觸甲醇12天后仍能檢測到甲酸。甲醇表觀消除半衰期在輕度中毒時為1-3小時，重度中毒時約為24小時。毒物代謝動力學四、甲醇的排出途徑吸收的甲醇90%-95%經代謝后從呼出氣和尿排出，2%-5%以原形經腎臟由尿排出，以原形從呼出氣的排出量與進入途徑有關。五、甲醇及其代謝產物的毒性甲醇毒性相對較低，其代謝產物甲醛和甲酸分別是其毒性的20倍和6倍。甲醛代謝迅速，而甲酸代謝緩慢，甲酸是甲醇中毒的主要毒性物質。毒物代謝動力學中毒機制與臨床表現04中毒機制與臨床表現一、甲醇中毒的臨床癥狀與接觸途徑及劑量的關系患者臨床癥狀與接觸途徑及劑量有關，典型表現為代謝性酸中毒、視神經病變和中樞神經系統損傷。吸入甲醇蒸汽可出現眼、鼻和咽喉炎癥、頭痛和惡心等。口服甲醇0.5-4小時可出現消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛）和中樞神經抑制（嗜睡、困倦）等。急性甲醇中毒平均潛伏期為12-24小時，若同時攝入乙醇，因乙醇對醇脫氫酶的親和力是甲醇的10-20倍，導致甲醇潛伏期長達24-48小時。中毒機制與臨床表現二、甲醇中毒的具體表現代謝性酸中毒：是甲醇中毒的典型特征之一，45.6%患者出現陰離子間隙（AG）增高型代謝性酸中毒。甲酸通過結合線粒體呼吸鏈中的關鍵酶即細胞色素C氧化酶，抑制氧化磷酸化，導致細胞內三磷酸腺苷（ATP）缺乏，引起組織缺氧、乳酸堆積和AG升高。甲醇和甲醛氧化引起NADH/NAD+增加，加重乳酸酸中毒和無氧酵解，形成惡性循環加重酸中毒。中毒機制與臨床表現二、甲醇中毒的具體表現視神經病變：臨床上約50%的甲醇中毒患者發生視神經病變，表現為視力模糊，視野狹窄，視力減退，畏光，甚至完全失明。甲醛和甲酸均可直接損傷視神經。酸中毒時體內非離子型甲酸水平升高，選擇性破壞視神經和視盤的板層后部分，導致視盤水腫、髓鞘破裂和Me-ION。甲酸穿透組織能力增加，組織損傷進一步加重。甲酸與細胞色素氧化酶結合，引起組織缺氧，抑制視網膜和視神經線粒體功能，致ATP耗竭，降低Na+-K+-ATP酶泵活性，阻礙動作電位，傷及髓鞘，損害視力。還導致軸漿流動停滯、軸突內腫脹和視盤水腫，造成神經纖維壓迫性損傷。阻止蛋白質、線粒體和神經小管從細胞向軸質纖維流動，導致神經傳導缺陷和視力喪失，約25%的患者視力不可恢復。中毒機制與臨床表現二、甲醇中毒的具體表現中樞神經系統損傷：甲醇中毒后γ-氨基丁酸（GABA）升高，抑制突觸前GABA（GABA-A受體）、N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受體。Na+-K+泵功能障礙損傷神經元，導致腦水腫（尤其是殼核）以及皮層下白質出血。約50%患者可出現雙側殼核出血性或非出血性壞死，伴彌漫性白質壞死、蛛網膜下腔出血，甚至雙側對稱性彌漫性腦出血，臨床表現為頭暈、頭痛、意識模糊，故在治療過程中，應警惕腦出血。多數患者在中毒后8個月至2年間出現帕金森癥。其他損傷：甲醇中毒常導致肝、腎臟損傷，研究顯示66%的甲醇中毒患者住院過程中發生急性腎損傷。推薦意見1：甲醇中毒主要表現為代謝性酸中毒、視神經病變和中樞神經系統損傷。（證據水平：高，一致率100%）實驗室檢查05實驗室檢查一、常規檢查所有中毒患者均應進行血常規、尿常規、大便常規+潛血、肝腎功能、電解質、血糖、乳酸、滲透壓、血氣分析及心電圖檢查等，以評估嚴重程度和預后。甲醇中毒多出現心電圖異常，如J點升高、出現U波、QTc延長、碎裂QRS波等，5.3%的患者合并急性心肌梗死。多因素分析顯示急性心肌梗死、房室傳導阻滯、竇性心動過速、QTc>500ms或低電壓和T波斜率升高是甲醇中毒嚴重程度的獨立危險因素。實驗室檢查二、血液甲醇、乙醇及甲酸的測定甲醇、乙醇和甲酸可采用頂空進樣氣相色譜法進行測定，但該法甲酸檢測敏感度較低，甲醛通常需經過化學衍生化后再進行測定，方法繁瑣并重復性差。對于暫無測定能力的醫療機構，可采取公式估測血清中甲醇水平：血清甲醇水平(mg/dL)=滲透壓間隙×3.2，滲透壓間隙=測定血漿滲透壓-估計血漿滲透壓，估計血漿滲透壓=2×鈉+尿素氮+血糖，3個指標單位均為mmol/L。實驗室檢查三、視神經檢查急性甲醇中毒所致的視功能改變主要是視神經和視網膜損害，需要行視力、驗光、眼壓、眼視覺誘發電位（VEP）、中心視野、視盤及黃斑OCT檢查，照眼底像。各項檢查指標受不同因素影響，需結合綜合分析。實驗室檢查四、頭顱CT/MRI表現為雙側基底節區病變、雙側殼核（伴或不伴出血），以及少見的尾狀核異常，雙側基底節出血壞死被認為是甲醇中毒最典型的影像學特征。其他表現包括彌漫性腦水腫、皮質下白質和灰質壞死、小腦皮質損傷、蛛網膜下腔出血、雙側被蓋壞死、腦內出血和彌漫性白質低密度。甲醇中毒者尸檢顯示甲酸在腦脊液中持續時間較長，對就診較晚的患者，可檢測腦脊液甲酸濃度，以明確診斷和評估預后。實驗室檢查推薦意見推薦意見2：懷疑甲醇中毒時，應盡早進行血氣分析、乳酸、AG、滲透壓間隙及心電圖等檢查。有條件的醫療機構可行甲醇、乙醇濃度檢測，以明確診斷、評估疾病嚴重程度、指導治療及判斷預后。（證據水平：中，一致率100%）推薦意見3：有條件時患者應行視神經和頭顱CT/MRI檢查。（證據水平：高，一致率100%）。診斷和病情分級06診斷和病情分級一、甲醇中毒的診斷根據短期內較大劑量甲醇接觸史，出現以代謝性酸中毒、中樞神經系統、視神經與視網膜急性損害為主的臨床表現，結合陰離子間隙（AG）增加，可臨床診斷甲醇中毒，血液甲醇濃度檢測有確診意義。對于接觸史不明確、以視力障礙為主要表現的急診患者，應警惕甲醇中毒的可能性。診斷和病情分級二、甲醇中毒嚴重程度分級急性甲醇接觸反應：接觸甲醇后，出現頭痛、頭暈、乏力、視物模糊等癥狀和眼、上呼吸道黏膜刺激表現，并于脫離接觸后72小時內恢復者。輕度中毒：出現頭痛、頭暈、視物模糊等癥狀，且具備以下任何一項者：輕度、中度意識障礙。輕度代謝性酸中毒（pH7.25-7.32，HCO??15-20mmol/L）。視乳頭和視網膜充血、水腫，視網膜靜脈充盈；或視野檢查有中心或旁中心暗點；或圖形視覺誘發電位（P-VEP）異常。診斷和病情分級二、甲醇中毒嚴重程度分級重度中毒：具備以下任何一項者：重度意識障礙。中度（pH7.15-7.24，HCO??10-14mmol/L）、重度代謝性酸中毒（pH<7.15，HCO??<10mmol/L）。視乳頭及視網膜充血水腫并有視力急劇下降，或伴有閃光視覺誘發電位（F-VEP）異常。推薦意見4：患者有明確甲醇接觸史、典型臨床表現，結合實驗室檢查即可診斷。接觸史不明的患者，出現以失明、意識障礙及代謝性酸中毒為主要表現時，應高度警覺甲醇中毒。（證據水平：高，一致率100%）。治療07治療一、甲醇中毒的治療原則甲醇中毒患者的治療依據接觸方式及病情程度而定。環境吸入中毒者盡快脫離工作現場，污染皮膚中毒者立即徹底洗消，盡早就醫并及時給予血液透析可促進視力恢復、改善預后，就診延遲（毒物暴露超24h）時治療效果明顯降低。治療二、具體治療方法胃腸道去污技術不推薦催吐、活性炭吸附等胃腸道去污技術用于甲醇中毒患者，洗胃不做常規推薦。（證據水平：中，一致率81.8%）糾正酸中毒：代謝性酸中毒程度與疾病嚴重程度及預后密切相關，甲醇中毒所致的酸中毒首選血液透析治療，如條件不容許可考慮使用5%碳酸氫鈉溶液糾正，當患者動脈血pH值<7.3時應靜脈給予碳酸氫鈉使其恢復至正常范圍內。（證據水平：高，一致率100%）治療二、具體治療方法葉酸或亞葉酸：葉酸作為甲酸代謝的底物可促進甲酸氧化、降低甲醇毒性和病死率、改善視力且不良反應較少。（證據水平：中，一致率100%）特效解毒藥：乙醇和甲吡唑：乙醇：與甲醇競爭醇脫氫酶，減少甲醛和甲酸生成，使用指征為血清甲醇水平>20mg/dL或甲醇接觸史同時伴有高滲透壓間隙或代謝性酸中毒，有潛在乙醇中毒及低血糖等嚴重不良反應，應權衡利弊使用。（證據水平：中，一致率90.9%）甲吡唑：為乙醇脫氫酶抑制劑，國外作為首選解毒劑，口服吸收迅速，早期使用效果顯著，聯合血液凈化能降低致殘率和病死率、縮短住院時間，但價格昂貴限制在發展中國家的應用。（證據水平：中，一致率100%）治療二、具體治療方法葉酸或亞葉酸：葉酸作為甲酸代謝的底物可促進甲酸氧化、降低甲醇毒性和病死率、改善視力且不良反應較少。（證據水平：中，一致率100%）特效解毒藥：乙醇和甲吡唑：乙醇：與甲醇競爭醇脫氫酶，減少甲醛和甲酸生成，使用指征為血清甲醇水平>20mg/dL或甲醇接觸史同時伴有高滲透壓間隙或代謝性酸中毒，有潛在乙醇中毒及低血糖等嚴重不良反應，應權衡利弊使用。（證據水平：中，一致率90.9%）甲吡唑：為乙醇脫氫酶抑制劑，國外作為首選解毒劑，口服吸收迅速，早期使用效果顯著，聯合血液凈化能降低致殘率和病死率、縮短住院時間，但價格昂貴限制在發展中國家的應用。（證據水平：中，一致率100%）治療治療二、具體治療方法其他治療：眼罩或軟紗布遮蓋雙眼避免光線對眼睛直接刺激，動物試驗顯示H2受體阻滯劑、抗氧化劑等可能有一定作用。（證據水平：高，一致率100%）預后08預后一、甲醇中毒的預后情況甲醇中毒經過積極救治后通常預后較好，但部分患者會遺留不同程度的視力障礙及神經系統后遺癥。預測甲醇中毒患者的遠期并發癥及預后比較困難。推薦意見14：影響甲醇中毒預后的常見因素包括代謝性酸中毒、昏迷、多器官衰竭和延遲就診。由于個體差異，患者預后需要綜合多種因素、動態評估。（證據水平：中，一致率100%）。預后二、預后不良的指標飲酒史、入院時代謝性酸中毒、陰離子間隙（AG）和血糖升高、甲酸水平及心電圖異常、序貫器官衰竭評估（SOFA）>4.5分、急性腎損傷、意識狀態改變、延遲來院診療（毒物暴露后超過24h）等通常作為甲醇中毒預后不良的指標。通氣量與預后呈負相關，嚴重代謝性酸中毒患者PaCO?正常或升高時預后較差，PaCO?被認為是預測甲醇中毒患者預后的便捷指標。甲醇中毒患者出現殼核出血和島葉皮層下白質壞死時，提示預后不良。血清甲醇濃度在預后評估的意義有待探討，有報道血清濃度達374mg/dL仍能救治成功且無后遺癥。預后二、預后不良的指標飲酒史、入院時代謝性酸中毒、陰離子間隙（AG）和血糖升高、甲酸水平及心電圖異常、序貫器官衰竭評估（SOFA）>4.5分、急性腎損傷、意識狀態改變、延遲來院診療（毒物暴露后超過24h）等通常作為甲醇中毒預后不良的指標。通氣量與預后呈負相關，嚴重代謝性酸中毒患者PaCO?正常或升高時預后較差，PaCO?被認為是預測甲醇中毒患者預后的便捷指標。甲醇中毒患者出現殼核出血和島葉皮層下白質壞死時，提示預后不良。血清甲醇濃度在預后評估的意義有待探討，有報道血清濃度達374mg/dL仍能救治成功且無后遺癥。出院標準09出院標準患者經過治療后達到以下標準時，可以考慮出院。(1)神志清楚，與甲醇中毒相關的癥狀，如頭暈、頭痛、胸痛及腹痛等消失或明顯減輕。(2)實驗室檢查，如血常規、肝腎功能、電解質、血氣分析及心肌酶等恢復正常或基本正