——慢性血栓栓塞性肺動脈高壓診斷與治療指南（2024版）慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH）是以肺動脈管腔內(nèi)慢性血栓阻塞與繼發(fā)肺血管重塑為主要病理特征的疾病，慢性血栓與血管重塑引起肺動脈管腔狹窄和（或）閉塞，肺血管阻力進行性升高，最終可導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡，屬于肺動脈高壓（pulmonaryhypertension，PH）的第四大類。近年來，CTEPH領(lǐng)域進展迅速，隨著手術(shù)、介入技術(shù)的廣泛開展以及靶向治療藥物的應(yīng)用，CTEPH患者的預(yù)后顯著改善。另一方面，CTEPH的診治又相對復(fù)雜，需要呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、心血管內(nèi)外科、影像科、麻醉科等多學(xué)科專家共同制訂診治方案，但不同學(xué)科對其認(rèn)識存在差異，臨床診治亟待規(guī)范。國內(nèi)發(fā)表的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》、《肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》對CTEPH診斷與治療均有涉及，但一直缺乏專門針對CTEPH的診治指南。基于此，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺栓塞與肺血管病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺栓塞與肺血管病工作組聯(lián)合多學(xué)科專家制訂了本指南。在指南制訂過程中，系統(tǒng)評價了國內(nèi)外CTEPH相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究資料，提出了符合我國臨床實踐的推薦意見，有助于進一步規(guī)范我國CTEPH的臨床診療工作。既往指南將PH血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)定義為靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測得肺動脈平均壓（meanpulmonaryarterypressure，mPAP）≥25mmHg（1mmHg=0.133kPa），第六次國際肺動脈高壓大會以及2022年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會肺動脈高壓指南對PH的血流動力學(xué)定義做了修改，將診斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為mPAP>20mmHg，將毛細(xì)血管前PH的肺血管阻力（pulmonaryvascularresistance，PVR）閾值從3WU降低到2WU。為便于CTEPH的早期管理，本指南將CTEPH的血流動力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)定為滿足mPAP>20mmHg、肺動脈楔壓（pulmonaryarterywedgepressure，PAWP）≤15mmHg和PVR>2WU。第一部分指南編寫方法（略）第二部分流行病學(xué)與危險因素一、流行病學(xué)由于臨床認(rèn)識不足及篩查手段的限制，CTEPH患病率難以準(zhǔn)確評估，據(jù)歐洲注冊研究資料推測，CTEPH的總體年患病率為3.2/100萬~50/100萬，不同國家、種族間存在差異。目前認(rèn)為，CTEPH是急性肺血栓栓塞癥（pulmonarythromboembolism，PTE）的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，資料顯示，50%~75%的CTEPH患者存在靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）病史。對急性PTE的隨訪研究表明，急性PTE后2年的CTEPH發(fā)病率為0.1%~11.8%，不同報道發(fā)病率差異較大，與CTEPH診斷相對困難、不同研究PTE患者的入選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時間及CTEPH檢測手段等存在不同有關(guān)。國內(nèi)一項研究對614例急性PTE患者進行隨訪，結(jié)果顯示急性PTE后3年CTEPH的累積發(fā)病率為1.7%。薈萃分析提示亞洲人急性PTE后CTEPH的發(fā)病率高于歐洲人（5.00%比1.96%）。歐美注冊登記研究顯示，CTEPH患者確診的中位年齡為63歲，無性別差異，與我國的數(shù)據(jù)一致；而日本的資料顯示CTEPH患者女性占80%。我國18個中心593例患者數(shù)據(jù)表明，CTEPH患者1年及3年總體生存率分別為95.2%、84.6%。隨著CTEPH診治方法的進步，患者生存率也逐漸改善。二、危險因素作為一種血栓栓塞性疾病，CTEPH發(fā)病的可能危險因素包括：（1）既往VTE病史，尤其是復(fù)發(fā)性VTE、特發(fā)性VTE、既往中危或高危急性PTE、診斷急性PTE時首發(fā)癥狀至確診超過2周、診斷急性PTE時已有慢性血栓的影像學(xué)征象、急性PTE治療不規(guī)范、急性PTE治療3個月仍存在殘余血栓等；（2）存在易栓癥相關(guān)因素，如抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝物陽性、非O型血（與凝血因子Ⅷ水平升高相關(guān)）、脾切除術(shù)后、下肢靜脈曲張、靜脈置管或起搏器慢性感染、心室-心房分流等因素與CTEPH發(fā)病可能相關(guān)。第三部分發(fā)病機制與病理生理一、從急性PTE到慢性血栓栓塞性肺疾病（chronicthromboembolicpulmonarydisease，CTEPD）目前認(rèn)為，急性PTE患者如未得到及時診治，或反復(fù)發(fā)生血栓栓塞，血栓不能完全溶解，未溶解的血栓逐漸機化、纖維瘢痕化，阻塞肺血管床，繼而演變成CTEPD。CTEPD是指在3個月以上規(guī)范抗凝治療后，患者仍表現(xiàn)為勞力性呼吸困難等癥狀，且影像學(xué)提示慢性血栓栓塞，包括肺通氣灌注（ventilation/perfusion，V/Q）顯像提示存在與肺通氣不匹配的多個肺葉和（或）肺段分布的灌注缺損，且CT肺動脈造影（computertomographypulmonaryangiography，CTPA）或肺動脈造影顯示肺動脈慢性血栓栓塞征象。CTEPD患者可有或無PH，伴有PH者即為CTEPH。慢性血栓常富含膠原纖維，并表現(xiàn)有不同程度的新生血管形成、血管再通，部分見粥樣硬化病變。當(dāng)然，不同部位的慢性血栓病變病理改變存在差異。二、慢性血栓栓塞與肺血管重塑除慢性血栓的機械性阻塞外，CTEPH同時存在與動脈性肺動脈高壓（pulmonaryarterialhypertension，PAH）類似的肺血管重塑，尤其是直徑50~500μm的毛細(xì)血管前肺小動脈，包括血管內(nèi)膜纖維化，增殖性、纖維肌性改變，血管壁增厚。此外，肺靜脈和肺泡毛細(xì)血管也可產(chǎn)生繼發(fā)性改變，表現(xiàn)為肺靜脈部分阻塞（類似肺靜脈閉塞病）、毛細(xì)血管不同程度增殖（類似肺毛細(xì)血管瘤樣增生癥的改變）。目前認(rèn)為，肺血管重塑的發(fā)生可能與以下機制有關(guān)，一是慢性血栓栓塞導(dǎo)致的肺血流重新分布，非栓塞部位肺動脈血流剪切力增加；二是支氣管動脈代償性擴張，且與栓塞部位遠(yuǎn)端的肺動靜脈之間存在分流，導(dǎo)致栓塞部位的遠(yuǎn)端血管繼發(fā)重塑。三、右心功能改變與PAH類似，CTEPH肺血管阻力增加，右心室后負(fù)荷增大，逐漸出現(xiàn)右室肥厚、擴張、功能不全，右房也多有明顯擴大。此外，在部分無PH的CTEPD患者中，也發(fā)現(xiàn)右心室舒張功能障礙的證據(jù)。有研究提示，與PAH患者相比，即使PVR相似，CTEPH患者的右心室適應(yīng)能力也相對不足。四、呼吸功能改變肺動脈狹窄或閉塞導(dǎo)致肺血流灌注缺損，肺通氣血流比例失調(diào)，產(chǎn)生低氧血癥和（或）低碳酸血癥。合并胸腔積液時，呼吸困難及低氧血癥進一步加重。另外，除心肺功能異常外，CTEPH患者外周組織攝氧水平可有下降，即使在接受手術(shù)和介入治療后，部分患者也可能難以完全逆轉(zhuǎn)。第四部分診斷CTEPH的診斷包括疑診、確診、求因及病情評估四個方面，需要通過危險因素、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像特征及血流動力學(xué)參數(shù)等綜合判斷，本指南診斷流程見圖2。注：PH為肺動脈高壓；PTE為肺血栓栓塞癥；V/Q顯像為肺通氣/灌注顯像；CTPA為CT肺動脈造影；CTEPD為慢性血栓栓塞性肺疾病；CTEPH為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；如未開展V/Q顯像檢查，即使CTPA存在典型慢性血栓征象，少數(shù)患者并不能診斷為CTEPH，因此仍建議行肺動脈造影檢查▲圖2

CTEPH診斷流程一、臨床表現(xiàn)CTEPH最常見的癥狀為勞力性呼吸困難，其他癥狀如胸悶、咯血、暈厥和胸痛等，CTEPH患者由于支氣管動脈代償性擴張，咯血（4.8%）比PAH（0.6%）患者更常見。對于急性PTE后持續(xù)存在或逐漸出現(xiàn)的勞力性呼吸困難患者，應(yīng)考慮CTEPH的可能。CTEPH常見體征包括紫紺、頸靜脈充盈或怒張，聽診肺動脈瓣區(qū)第二心音亢進，三尖瓣區(qū)可聞及收縮期雜音。少數(shù)患者由于肺動脈血栓不完全堵塞致血管狹窄，肺部可聞及血管雜音。隨著右心功能不全的加重，患者可表現(xiàn)為踝部、下肢甚至軀干部位水腫，下肢皮膚色素沉著，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)下肢皮膚反復(fù)潰瘍。二、實驗室及輔助檢查（一）血液學(xué)檢查血液學(xué)檢查有助于篩查CTEPH的病因、評估病情嚴(yán)重程度。易栓癥（包括遺傳性和獲得性）相關(guān)檢查，如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶、同型半胱氨酸、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1抗體等，對于血栓形成的病因篩查具有重要價值。利鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）或N-末端利鈉肽前體（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP）、膽紅素、尿酸水平可用于評估病情及指導(dǎo)治療。動脈血氣分析可表現(xiàn)為低氧血癥、低碳酸血癥等。（二）心電圖CTEPH心電圖表現(xiàn)與其他PH相似，主要表現(xiàn)為V1~V4導(dǎo)聯(lián)的ST段異常和T波改變、肺性P波、電軸右偏、右室肥厚、順鐘向轉(zhuǎn)位、右束支傳導(dǎo)阻滯等，正常心電圖并不能排除CTEPH。（三）胸部X線CTEPH胸部X線特征包括區(qū)域性肺血管紋理稀疏或缺失、局部肺野透亮度增加、局限性肺不張、胸腔積液、肺動脈段凸出、中心肺動脈擴張以及右心房和右心室擴大等，但對CTEPH診斷的靈敏度、特異度相對低。（四）超聲心動圖超聲心動圖是診斷和評估PH的重要檢查方法，可以初步篩查PH的可能性，并可初步篩查PH的病因，如先心病、心肌病、瓣膜病等，對CTEPH的鑒別診斷具有價值。常見征象包括主肺動脈及左右肺動脈干增寬、三尖瓣反流峰值速度增加、右心室增大和（或）室壁增厚、室間隔平直、下腔靜脈吸氣塌陷率降低等。對于血栓位于肺動脈主干的CTEPH患者，超聲心動圖可能發(fā)現(xiàn)相應(yīng)部位的異常回聲。既往存在PTE病史的患者如果活動耐力減退不能用其他原因解釋時，若超聲心動圖沒有診斷PH，可進行負(fù)荷超聲心動圖或運動右心導(dǎo)管檢查。（五）肺功能與心肺運動試驗（cardio-pulmonaryexercisetesting，CPET）肺功能檢查有助于篩查引起勞力性呼吸困難的疾病原因，CTEPH患者由于肺血管阻塞、肺小動脈病變以及肺內(nèi)分流增加等因素，導(dǎo)致通氣/血流比例失調(diào)，肺功能常出現(xiàn)輕度到中度的彌散功能障礙。CPET多表現(xiàn)為峰值攝氧量（peakoxygenuptake，peakVO2）下降、呼氣末二氧化碳分壓（end-tidalpartialpressureofcarbondioxide，PETCO2）下降、生理無效腔/潮氣量比率（Vd/Vt）增高及二氧化碳通氣當(dāng)量（ventilatoryequivalentforcarbondioxide，VE/VCO2）升高等，且PETCO2下降程度較PAH患者更明顯。（六）核素V/QCTEPH患者V/Q顯像的典型表現(xiàn)為多個呈肺段或亞段分布的灌注缺損，與通氣顯像不匹配。V/Q顯像對CTEPH診斷的靈敏度高達96%~97%，如V/Q陰性可基本排除CTEPH診斷，因此，V/Q顯像目前被認(rèn)為是疑診CTEPH的首選篩查方法，其中，V/Q斷層顯像，即單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（single-photonemissioncomputedtomography，SPECT）較平面顯像靈敏度更高。臨床也可用低劑量CT替代通氣顯像，該方法假陽性率可能增加。其他疾病也可表現(xiàn)類似CTEPH的V/Q特征，如肺動脈肉瘤、肺動脈炎、纖維素性縱隔炎等，需結(jié)合臨床及其他影像學(xué)檢查進行鑒別。（七）CTPACTPA對于明確肺動脈阻塞性病變部位和性質(zhì)、評估治療策略以及鑒別其他類型肺血管病變具有重要價值。CTEPH的直接征象包括肺動脈內(nèi)偏心附壁充盈缺損、肺動脈分支狹窄或閉塞、血管腔內(nèi)網(wǎng)狀影或蹼樣征、血管壁不規(guī)則等；間接征象包括肺動脈增寬、右心室增大與肥厚、肺實質(zhì)馬賽克征、肺梗死灶、支氣管動脈等體動脈代償性擴張、下腔靜脈造影劑逆流等。需注意，即使CTPA發(fā)現(xiàn)典型慢性血栓征象，如V/Q顯像未提示典型的肺灌注缺損，也不能診斷CTEPH，此種情況可見于其他肺血管疾病基礎(chǔ)上并發(fā)肺動脈原位血栓形成，如先天性心臟病相關(guān)PH、大動脈炎、白塞病等。CTPA對亞段及以下的肺血管病變識別能力欠佳，陰性并不能完全排除CTEPH的診斷。鑒于病變的復(fù)雜多樣性，利用標(biāo)準(zhǔn)CTPA圖像研發(fā)基于人工智能的CTEPH識別軟件，有望提高臨床診斷CTEPH的準(zhǔn)確性并協(xié)助療效評估。近年來，雙能CTPA開始在臨床應(yīng)用，可顯示CTEPH的肺灌注減低或灌注缺損部位及范圍，對遠(yuǎn)端病變的評估具有重要價值，但目前國內(nèi)應(yīng)用尚不普遍。（八）磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）MRI是無創(chuàng)評價CTEPH患者的重要手段，尤其是對肺血流灌注和心臟結(jié)構(gòu)功能評價具有重要價值。在肺血管評估方面，MRI結(jié)合血管造影技術(shù)，可無創(chuàng)性觀察肺動脈血流狀態(tài)，且有助于判斷肺血管堵塞病變的性質(zhì)，如血栓與腫瘤、血管炎等病變的鑒別。在心臟評估方面，MRI可用于評價心臟結(jié)構(gòu)和功能，結(jié)合灌注及延遲強化技術(shù)，MRI可評估病變損害范圍及程度，判斷心肌病變性質(zhì)及活性，輔助CTEPH術(shù)前評估。（九）肺動脈造影肺動脈造影目前仍然是診斷CTEPH的影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)，有助于明確肺動脈栓塞部位、范圍和血流灌注情況，是目前評估CTEPH手術(shù)或介入治療適應(yīng)證不可或缺的手段。肺動脈造影顯示血栓征象包括肺動脈內(nèi)充盈缺損、狹窄或閉塞、管腔內(nèi)網(wǎng)狀充盈缺損、血管迂曲變形等，可表現(xiàn)為肺動脈近端擴張與造影劑滯留，遠(yuǎn)端肺動脈顯影延遲、血流減少或出現(xiàn)無血管區(qū)域。根據(jù)肺動脈造影，將外周性肺動脈栓塞性病變分為五種類型：環(huán)形狹窄、網(wǎng)狀病變、次全閉塞、完全閉塞、迂曲病變。根據(jù)肺動脈造影劑充盈和肺靜脈血流回流情況，可將肺動脈血流分為4級，0級：肺動脈血流顯影極差，病變部位無顯影或顯影極不規(guī)則，末梢毛細(xì)血管床無顯影；1級：肺動脈血流顯影受限，病變部位可顯影，稍遠(yuǎn)血管顯影延遲，末梢毛細(xì)血管床顯影不均；2級：肺動脈血流顯影良好但肺靜脈顯影受限，末梢毛細(xì)血管床顯影不均，肺靜脈顯影不良或延遲顯影；3級：肺動脈和肺靜脈血流顯影良好，肺動脈無明顯的血流受限，肺靜脈顯影沒有明顯延遲。（十）右心導(dǎo)管檢查（rightheartcatheterization，RHC）RHC是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，可獲得準(zhǔn)確血流動力學(xué)和氧動力學(xué)參數(shù)，包括壓力、心輸出量以及肺血管阻力，用于確定診斷、評估病情和指導(dǎo)治療。需注意，CTEPH患者測量PAWP時，應(yīng)盡可能避免嵌入到肺動脈狹窄或堵塞區(qū)域而導(dǎo)致測定PAWP不準(zhǔn)確。對于靜息狀態(tài)下超聲心動圖PH低度可能性的CTEPD者，如果存在不能用其他原因解釋的活動耐量減退時，可行運動負(fù)荷RHC。三、診斷策略（一）疑診通過病史、臨床表現(xiàn)、心電圖、胸部X線或超聲心動圖等檢查，懷疑PH或其他肺血管異常的患者，應(yīng)注意篩查CTEPH的可能，尤其是對于存在潛在CTEPH危險因素，如抗磷脂綜合征等易栓癥的疑診PH患者，更應(yīng)該提高警惕。對于有急性PTE或深靜脈血栓形成（DVT）病史的患者，如充分抗凝治療3個月后仍然存在活動后呼吸困難等癥狀，應(yīng)篩查CTEPH，建議行超聲心動圖篩查，如超聲心動圖為PH中度或高度可能性，則應(yīng)進一步進行確診檢查[包括CTPA和（或）V/Q顯像、RHC及肺動脈造影]以明確CTEPH的診斷；即使無任何癥狀，如急性PTE患者存在CTEPH危險因素，也建議在抗凝治療期間密切隨訪，早期識別CTEPH。對于診斷急性PTE，但在影像學(xué)上并存某些慢性血栓栓塞的征象，和（或）超聲心動圖提示嚴(yán)重PH征象，需考慮患者為CTEPH基礎(chǔ)上發(fā)生急性PTE的可能，在按照急性PTE規(guī)范抗凝治療和管理基礎(chǔ)上，對這部分患者應(yīng)密切隨訪，以早期識別CTEPH。國際上曾提出CTEPH風(fēng)險評估模型（LeidenCTEPH預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)），見表4，總評分>6分，提示CTEPH高度風(fēng)險。有資料顯示，LeidenCTEPH標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測CTEPH的靈敏度和特異度分別為85%~91%和75%。CTEPH預(yù)測評分>6分或有與CTEPH相關(guān)癥狀的患者接受CTEPH排除標(biāo)準(zhǔn)篩查，即評估NT-proBNP是否異常和（或）心電圖特征是否存在右心室負(fù)荷心電圖特征（右束支傳導(dǎo)阻滯；V1導(dǎo)聯(lián)R：S>1伴有R>0.5mV；QRS電軸向右偏移），如果存在至少一條排除標(biāo)準(zhǔn)異常，則建議行超聲心動圖篩查。CTEPH預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合排除標(biāo)準(zhǔn)，使診斷CTEPH的靈敏度提高至91%，可重復(fù)性達96%。推薦意見1：（1）推薦對所有PH患者進行CTEPH的篩查（1B）；（2）對于存在潛在的發(fā)病危險因素，如抗磷脂綜合征等易栓癥的疑診PH患者，建議篩查CTEPH（2C）。推薦意見2：（1）對于急性PTE患者，經(jīng)3個月以上規(guī)范抗凝治療后，如存在CTEPH危險因素或活動后呼吸困難，建議篩查CTEPH（2C）；（2）對于急性PTE的患者，如影像學(xué)上并存慢性血栓栓塞的征象，和（或）超聲心動圖提示肺動脈壓力明顯升高，需警惕CTEPH合并急性PTE，建議密切隨訪，以早期識別CTEPH（2C）。（二）確診確診CTEPH需綜合臨床、影像學(xué)與血流動力學(xué)數(shù)據(jù)，如影像學(xué)證實存在肺動脈慢性血栓栓塞征象，RHC確診PH，同時臨床評估慢性血栓栓塞是導(dǎo)致PH的主要原因則可做出診斷。肺動脈慢性血栓栓塞的診斷依據(jù)為：在3個月及以上規(guī)范抗凝治療基礎(chǔ)上，V/Q顯像提示存在與肺通氣不匹配的多個肺葉和（或）肺段分布的灌注缺損，且CTPA或肺動脈造影顯示肺動脈慢性血栓栓塞征象。3個月及以上的規(guī)范抗凝治療以排除可能并存的急性或亞急性血栓栓塞成分。隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，某些患者即使尚未經(jīng)過充分抗凝治療，如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)典型的慢性血栓栓塞征象，結(jié)合病史也可作出慢性血栓栓塞的影像學(xué)診斷并啟動相應(yīng)治療。超聲心動圖可以初步篩查是否存在PH，需要通過RHC確診PH。評估慢性血栓栓塞是導(dǎo)致PH的主要原因，目的是除外其他類型PH基礎(chǔ)上合并肺動脈原位血栓形成的情況，如先天性心臟病相關(guān)PAH、血管炎等并發(fā)肺動脈原位血栓形成，此類情況下，CTPA或MR肺動脈造影發(fā)現(xiàn)典型慢性血栓栓塞征象，V/Q顯像可無CTEPH的典型肺灌注缺損，不能診斷CTEPH。推薦意見3：（1）推薦V/Q顯像作為CTEPH的首選篩查方法（1B）；（2）推薦RHC及肺動脈造影作為CTEPH診斷和術(shù)前評估檢查方法（1C）；（3）對于PH患者，即使V/Q提示與通氣不匹配的灌注缺損，仍建議行CTPA顯像和（或）肺動脈造影等檢查，以除外其他類型肺動脈阻塞性疾病（2C）。推薦意見說明：V/Q顯像及CTPA均為CTEPH常用的篩查方法。V/Q顯像的靈敏度顯著優(yōu)于CTPA；V/Q顯像陰性可有效排除CTEPH，其靈敏度和特異度分別為90%~100%、94%~100%。本指南推薦V/Q顯像作為CTEPH診斷的首選檢查。（三）求因由于CTEPH癥狀缺乏特異性，部分患者甚至較長時間無癥狀，CTEPH早期診斷至今仍面臨重大挑戰(zhàn)，認(rèn)識CTEPH的常見危險因素（參見前文危險因素部分），密切隨訪和實施全面篩查計劃，及時轉(zhuǎn)診到專業(yè)中心，給予早期診斷和特異性治療非常重要。（四）病情評估對于確診的CTEPH患者，除進行PH相關(guān)的功能評價外，尚需評估血栓病變的部位與嚴(yán)重程度，同時判斷血栓負(fù)荷與血流動力學(xué)的匹配性，以完整評估病情，做出治療決策。WHO功能分級、六分鐘步行距離（sixminutewalkdistance，6MWD）、BNP/NT-proBNP、血流動力學(xué)指標(biāo)等均是PAH危險分層的重要參數(shù)。研究顯示，上述指標(biāo)也是影響CTEPH預(yù)后的重要因素，但目前尚無適用于CTEPH患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評估策略。有研究者嘗試將針對PAH危險評分應(yīng)用于不適合肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)（pulmonarythromboendarterectomy，PEA）手術(shù)或術(shù)后殘余/復(fù)發(fā)PH的CTEPH患者中，發(fā)現(xiàn)上述危險評分對這部分CTEPH患者的預(yù)后具有一定預(yù)測作用，提示上述針對PAH的危險評分可以嘗試應(yīng)用于這部分CTEPH患者危險分層。國內(nèi)一項前瞻性多中心的CTEPH隊列研究納入了432例藥物治療的CTEPH患者，建立了一種新的針對藥物治療CTEPH患者危險評估方法，以簡化PAH危險分層、肺血管阻力、總膽紅素、是否合并腎功能不全四項指標(biāo)綜合評估預(yù)后，研究表明該危險評估方法可對藥物治療的CTEPH患者具有良好的預(yù)后預(yù)測價值。血栓病變部位主要基于影像學(xué)檢查，可參考美國加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心（UCSD）團隊提出的CTEPH肺動脈病變手術(shù)分級：Ⅰ級：血栓病變起始于肺動脈主干；其中ⅠC級為血栓病變導(dǎo)致一側(cè)肺動脈完全閉塞；Ⅱ級：血栓病變起始于葉水平肺動脈或肺動脈基底干；Ⅲ級：血栓病變起始于段水平肺動脈；Ⅳ級：血栓病變起始于亞段肺動脈。對于血栓負(fù)荷與血流動力學(xué)指標(biāo)匹配性的評估仍以醫(yī)師經(jīng)驗為主，尚缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合多種影像學(xué)資料綜合分析。推薦意見4：（1）對CTEPH患者，建議采用多項指標(biāo)評估病情嚴(yán)重程度，包括運動耐量、生物標(biāo)志物、超聲心動圖、心臟磁共振及血流動力學(xué)指標(biāo)等（1C）。（2）對于CTEPH患者，建議充分評估血栓病變的部位、嚴(yán)重程度以及血栓負(fù)荷與血流動力學(xué)指標(biāo)的匹配性（2C）。推薦意見說明：目前沒有針對CTEPH的預(yù)后危險評估模型，對于CTEPH患者特別是不適合PEA手術(shù)的患者，采用針對PAH的危險分層策略將有助于評估病情和治療效果。第五部分治療CTEPH的治療包括基礎(chǔ)治療、PEA、經(jīng)皮肺動脈球囊成形術(shù)（balloonpulmonaryangioplasty，BPA）和PH靶向藥物治療。治療方案的選擇取決于肺動脈血栓栓塞部位和程度、血流動力學(xué)、心肺功能及其他重要臟器功能狀況等，建議由呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、心血管內(nèi)外科、血管介入、影像等多學(xué)科專家共同參與制訂，治療流程見圖3。注：CTEPH為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；PEA為肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)；BPA為經(jīng)皮肺動脈球囊成形術(shù)；MDT為多學(xué)科團隊；PH為肺動脈高壓▲圖3CTEPH治療流程一、基礎(chǔ)治療CTEPH的基礎(chǔ)治療包括氧療、抗凝、利尿、正性肌力藥物與血管活性藥物的應(yīng)用及康復(fù)治療等，同時建議對CTEPH患者接種流感疫苗、肺炎疫苗等預(yù)防感染，給予社會和心理支持。對于重癥的育齡期女性患者，應(yīng)避免妊娠，若妊娠期間被確診為CTEPH，應(yīng)轉(zhuǎn)至專業(yè)的PH中心進行全面評估后制訂治療方案。（一）氧療CTEPH容易并發(fā)低氧血癥，對于靜息未吸氧狀態(tài)下動脈血氧分壓<60mmHg或外周血氧飽和度<90%的患者應(yīng)進行長程氧療，以使動脈血氧分壓≥60mmHg或外周血氧飽和度≥90%。對于合并運動后低氧血癥的CTEPH患者，居家氧療可以改善患者運動耐力、生活質(zhì)量和心功能，建議給予氧療。（二）抗凝治療抗凝治療可防止血栓進一步加重，對于CTEPH患者，只要無禁忌證，推薦終生足量抗凝治療。通常選擇口服藥物，包括維生素K拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）華法林、口服直接抗凝藥物（directoralanticoagulants，DOACs）。其中華法林臨床應(yīng)用普遍，一般情況下目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio，INR）維持在2~3。DOACs服用方便、藥物/食物相互作用較少、無需常規(guī)監(jiān)測，近年來在CTEPH中應(yīng)用越來越多，但尚缺乏充分證據(jù)證明DOACs在CTEPH患者中的長期療效和安全性。近期的一項多中心、隨機、單盲、非劣效性研究證實在預(yù)防CTEPH患者的肺血流動力學(xué)惡化方面，艾多沙班不劣于華法林。在某些特定患者人群中應(yīng)用DOACs需慎重，如抗磷脂綜合征患者應(yīng)用DOACs血栓復(fù)發(fā)率高于華法林，因此不推薦應(yīng)用DOACs。研究表明接受VKA和DOACs抗凝治療的患者，行PEA手術(shù)后的血流動力學(xué)和功能改善相當(dāng)，生存期無差異，大出血事件相當(dāng)，但DOACs治療的VTE復(fù)發(fā)率高于VKA治療。因此，基于有限的研究證據(jù)，對PEA手術(shù)治療后的患者推薦應(yīng)用華法林而非DOACs。（三）利尿治療CTEPH患者右心負(fù)荷增大，易并發(fā)右心衰竭，導(dǎo)致液體潴留，出現(xiàn)下肢水腫、肝淤血等，應(yīng)用利尿劑可改善癥狀。常用利尿劑包括袢利尿劑（呋塞米、托拉塞米）、醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯）以及血管加壓素V2受體拮抗劑（托伐普坦）等。（四）正性肌力藥物與血管活性藥物低心輸出量患者可使用正性肌力藥，如地高辛、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、左西孟旦等。對嚴(yán)重低血壓的患者可能需要升壓治療以維持器官灌注，如去甲腎上腺素、多巴胺。如果不合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等左心疾病，不建議應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類或伊伐布雷定等藥物；因合并癥需要應(yīng)用以上藥物者，需密切觀察血壓、心率等，注意藥物間相互作用。（五）康復(fù)治療康復(fù)治療有助于減輕CTEPH患者癥狀，提高運動耐力，改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量。建議在臨床醫(yī)師或康復(fù)治療師指導(dǎo)下，對病情相對穩(wěn)定的CTEPH患者進行低強度、個體化有氧運動訓(xùn)練，內(nèi)容包括呼吸治療、啞鈴訓(xùn)練、引導(dǎo)行走等。初始訓(xùn)練強度及調(diào)整需參考患者血氧飽和度、心率、血壓等心肺功能指標(biāo)和患者主觀感受。對于PEA或BPA術(shù)后早期康復(fù)治療也有助于患者病情改善。推薦意見5：（1）對于CTEPH確診患者，推薦由呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、心血管內(nèi)外科、血管介入科、影像科等組成的多學(xué)科團隊共同評估并制訂治療方案（1C）；（2）推薦CTEPH患者終生抗凝治療（1A）；對于合并抗磷脂綜合征的CTEPH，推薦首選華法林抗凝治療；（3）建議對病情相對穩(wěn)定的CTEPH患者進行康復(fù)評估，在臨床醫(yī)師或康復(fù)治療師指導(dǎo)下進行康復(fù)鍛煉；康復(fù)訓(xùn)練過程中，監(jiān)測經(jīng)皮血氧飽和度和心率（2C）二、手術(shù)治療PEA通過手術(shù)將導(dǎo)致肺動脈管腔狹窄和（或）閉塞的慢性血栓及增厚內(nèi)膜剝脫清除，以恢復(fù)肺動脈血流灌注，部分CTEPH患者可達臨床治愈效果，即患者血流動力學(xué)及活動耐力恢復(fù)正常，因此，對所有CTEPH患者制訂治療方案時，應(yīng)首先經(jīng)過多學(xué)科團隊討論明確是否可行PEA。CTEPH的慢性血栓以纖維瘢痕組織為主，與增厚的血管內(nèi)膜無法截然分開，因此，手術(shù)是將血栓與增厚內(nèi)膜一起剝脫，而非單純血栓切除。（一）手術(shù)方式手術(shù)通常以胸骨正中切口作為入路，通過左/右肺動脈切開，由近及遠(yuǎn)，以剝脫的方式清除肺動脈近端至遠(yuǎn)端的病變。由于慢性血栓栓塞性病變通常累及肺動脈近端至遠(yuǎn)端的分支，PEA手術(shù)需盡可能完整地清除遠(yuǎn)端病變，否則手術(shù)治療效果受到影響。為達到盡可能完整剝脫病變，目前標(biāo)準(zhǔn)的PEA手術(shù)需要在深低溫停循環(huán)下操作，體溫降至20℃并停循環(huán)以保證手術(shù)視野清晰。（二）手術(shù)適應(yīng)證與禁忌證血栓栓塞的部位和程度是決定手術(shù)可行性的主要因素，一般而言，如存在肺動脈主干、葉或段肺動脈水平的栓塞，屬于手術(shù)可及的近端病變，同時要求影像學(xué)評估栓塞程度與血流動力學(xué)相匹配。目前認(rèn)為，同時滿足以下條件的CTEPH患者具有手術(shù)適應(yīng)證：（1）栓塞病變手術(shù)可及（段及以上水平）；（2）栓塞程度與血流動力學(xué)匹配，預(yù)測手術(shù)可使PVR下降>50%；（3）無嚴(yán)重合并癥。手術(shù)的禁忌證包括：（1）栓塞病變手術(shù)部位不可及，即Ⅳ級病變，栓子主要位于亞段水平及以下肺動脈；（2）合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如嚴(yán)重肺功能異常、嚴(yán)重肝腎功能不全等。當(dāng)然，手術(shù)是否可行也取決于醫(yī)師經(jīng)驗，UCSD的資料顯示，對于Ⅳ級病變患者，PEA也可顯著改善患者臨床癥狀及血流動力學(xué)狀況，但手術(shù)風(fēng)險相對更高。影像學(xué)評估血栓栓塞病變程度與血流動力學(xué)指標(biāo)是否匹配是影響手術(shù)效果的關(guān)鍵因素，而單純一項影像學(xué)檢查常低估慢性血栓的嚴(yán)重程度，因此需結(jié)合CTPA、V/Q顯像及肺動脈造影進行綜合評價。同時，恰當(dāng)?shù)男g(shù)前評估也取決于醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗，建議在有經(jīng)驗的中心進行，對于首家中心評估認(rèn)為不適合手術(shù)治療的CTEPH患者，建議推薦到第二家更有手術(shù)經(jīng)驗的中心進行二次評估。PVR>1000dyn·s·cm-5的患者，手術(shù)風(fēng)險相對增加，但血流動力學(xué)異常程度并非手術(shù)禁忌，即使PVR>1500dyn·s·cm-5，如評估手術(shù)可去除大部分栓塞病變，同樣適合手術(shù)。PEA手術(shù)無年齡限制，70歲以上患者同樣可通過手術(shù)獲益，但高齡患者更容易存在其他合并癥，手術(shù)風(fēng)險可能增大。（三）手術(shù)效果國際注冊登記研究結(jié)果顯示，接受PEA的患者癥狀、血流動力學(xué)指標(biāo)和活動耐力明顯改善，PVR從術(shù)前700~800dyn·s·cm-5降至250dyn·s·cm-5，mPAP從46mmHg降至26mmHg，6MWD由362m增加至459m，患者癥狀、活動耐力以及血流動力學(xué)均得到顯著改善。在有經(jīng)驗的手術(shù)中心，PEA術(shù)后住院病死率低于5%；接受PEA的CTEPH患者術(shù)后1、2和3年生存率分別為93%、91%和89%。絕大多數(shù)患者經(jīng)PEA治療血流動力學(xué)顯著改善，部分患者仍可能存在PH或術(shù)后一段時間后再發(fā)PH。目前對術(shù)后殘余PH尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，文獻報道發(fā)生率差異較大，資料顯示發(fā)生率約5%~35%。殘余PH是圍手術(shù)期死亡的主要因素，且影響患者長期預(yù)后。資料顯示，術(shù)后mPAP≥38mmHg、PVR≥425dyn·s·cm-5與右心衰竭導(dǎo)致的病死率增加顯著相關(guān)，患者對術(shù)后mPAP<30mmHg耐受良好。PEA術(shù)后殘余PH患者應(yīng)進行介入治療與PH靶向藥物治療的評估。（四）并發(fā)癥PEA手術(shù)復(fù)雜，術(shù)后可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如循環(huán)衰竭、再灌注肺水腫、殘余PH、認(rèn)知障礙等，手術(shù)成功與否涉及很多方面，包括術(shù)前評估、手術(shù)操作、體外循環(huán)、麻醉、術(shù)后管理等，因此，手術(shù)的成功開展需要一個完整的內(nèi)外科團隊共同協(xié)作。有些中心建議對擬行PEA者術(shù)前常規(guī)放置下腔靜脈濾器，但一項國際CTEPH注冊登記研究中40%的手術(shù)患者放置下腔靜脈濾器，并未發(fā)現(xiàn)其能改善患者長期預(yù)后，因此目前并不推薦對擬行PEA者術(shù)前常規(guī)放置下腔靜脈濾器。推薦意見6：（1）推薦對所有CTEPH患者首先進行PEA手術(shù)評估（1A），對于評估適合PEA手術(shù)的CTEPH患者，推薦首選PEA治療（1A）；（2）推薦在有經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)中心進行PEA手術(shù)評估（2C）；（3）PEA手術(shù)建議在深低溫停循環(huán)下完成（1C）。推薦意見說明：對于所有明確的CTEPH患者，均推薦有經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)中心進行PEA手術(shù)評估，但是由于手術(shù)經(jīng)驗的差異，不同中心對于PEA手術(shù)的決策會受到客觀條件的影響，因此，對于部分患者，可以到更有經(jīng)驗的中心進行再評價。三、介入治療（一）BPA1.治療方式：BPA是通過球囊擴張病變血管的方法改善肺動脈血流，對于不能行PEA手術(shù)的CTEPH患者或術(shù)后殘余/復(fù)發(fā)PH患者可取得良好的治療效果。手術(shù)入路常選擇股靜脈，當(dāng)股靜脈閉塞、存在血栓或穿刺困難時，也可選擇頸內(nèi)靜脈或貴要靜脈入路，導(dǎo)管送入后行肺血流動力學(xué)檢查和肺動脈造影，送入指引導(dǎo)管對靶血管進行選擇性肺動脈造影明確病變類型，采用球囊擴張病變血管，術(shù)中采用肺動脈血流分級進行療效評價。BPA通常需多次治療方能達到理想的效果，一般每例患者需經(jīng)過3~8次BPA治療，每次BPA間隔時間需要個體化決策。2.適應(yīng)證與禁忌證：BPA主要適應(yīng)證包括：（1）經(jīng)多學(xué)科團隊討論因血栓位于肺動脈遠(yuǎn)端無法行PEA的CTEPH患者；（2）PEA術(shù)后殘余或復(fù)發(fā)PH的CTEPH患者；（3）雖然血栓病變位于近端肺動脈，但因高齡、合并癥等情況，經(jīng)多學(xué)科討論無法行PEA的CTEPH患者。BPA沒有絕對禁忌證，以下為BPA的相對禁忌證，臨床需權(quán)衡手術(shù)的獲益和風(fēng)險，包括：（1）嚴(yán)重腎功能不全；（2）對比劑過敏；（3）嚴(yán)重的凝血功能障礙、血小板減少；（4）感染性疾病急性期；（5）嚴(yán)重心功能不全；（6）未控制的甲狀腺功能亢進；（7）右心感染性心內(nèi)膜炎，右心腔或主肺動脈內(nèi)占位；（8）三尖瓣或肺動脈瓣為機械瓣或生物瓣；（9）完全性左束支傳導(dǎo)阻滯（有起搏器者除外）；（10）3個月內(nèi)植入起搏器或除顫器；（11）妊娠狀態(tài)；（12）患者因精神異常、不能平臥等原因無法配合手術(shù)等。3.治療效果與并發(fā)癥：BPA能顯著改善CTEPH患者的右心功能，降低肺動脈壓力和肺血管阻力，增加6MWD。BPA的治療終點并無定論，mPAP超過30mmHg與不良預(yù)后密切相關(guān)，因此一般建議，BPA以盡可能改善患者血流動力學(xué)為目標(biāo)，至少能達到mPAP<30mmHg為佳，但治療目標(biāo)需綜合考慮患者年齡、合并癥、血管病變特點及患者意愿等因素。BPA的并發(fā)癥主要包括肺血管損傷和再灌注肺水腫，選擇頭端較軟的導(dǎo)絲、合理選擇球囊大小以及提高手術(shù)操作技巧可降低BPA相關(guān)肺血管損傷的發(fā)生率。如果出現(xiàn)咯血，造影明確出血部位后，可采用球囊導(dǎo)管低壓充盈后封堵?lián)p傷血管近端10~15min止血，必要時可采用明膠海綿栓塞出血部位。mPAP和PVR越高，再灌注肺水腫發(fā)生率越高，采用不同大小球囊分次逐級擴張肺動脈靶病變的BPA策略可減少其發(fā)生。術(shù)中或術(shù)后監(jiān)護出現(xiàn)血氧飽和度下降，治療部位新出現(xiàn)濕啰音提示可能發(fā)生再灌注肺水腫，常于術(shù)后24h內(nèi)出現(xiàn)，多數(shù)經(jīng)利尿治療、氧療及呼吸支持治療可恢復(fù)。（二）肺動脈去神經(jīng)術(shù)（pulmonaryarterydenervation，PADN）PADN已在第一大類、第二大類PH及CTEPH行PEA術(shù)后殘余PH等患者中進行了相關(guān)臨床研究，結(jié)果表明可以改善肺血流動力學(xué)指標(biāo)。一項單中心研究顯示，25例PEA術(shù)后殘余PH患者接受PADN治療后，血流動力學(xué)顯著改善，mPAP由35mmHg下降至26mmHg；但32%患者需在心臟起搏器保駕下完成該手術(shù)。PADN手術(shù)的安全性、長期療效需要在更多大樣本的臨床研究中進行評價。推薦意見7：（1）經(jīng)多學(xué)科討論不適合行PEA治療的CTEPH患者，推薦行BPA治療（1B）；（2）PEA術(shù)后殘余或復(fù)發(fā)PH的CTEPH患者，建議行BPA治療（2C）；（3）建議綜合患者年齡、合并癥、血管病變特點及患者意愿等因素綜合評估BPA的治療終點（2C）；（4）建議以mPAP<30mmHg作為BPA治療的血流動力學(xué)目標(biāo)（2C）。四、靶向藥物治療肺血管重塑是CTEPH的病理學(xué)特征之一，因此，多數(shù)CTEPH患者也可從PAH靶向藥物治療中獲益。（一）靶向藥物治療適應(yīng)證靶向藥物治療主要適宜于以下幾種情況：（1）由于遠(yuǎn)端血栓栓塞性病變而不宜手術(shù)治療的CTEPH；（2）PEA術(shù)后殘余或復(fù)發(fā)PH的患者；（3）由于嚴(yán)重合并癥或其他病因不適合手術(shù)治療者；（4）對于病變適合手術(shù)但存在嚴(yán)重血流動力學(xué)異常的CTEPH患者，臨床也常應(yīng)用靶向藥物作為手術(shù)前的“橋接”治療，以期改善血流動力學(xué)、降低手術(shù)風(fēng)險。此外，對于擬行BPA治療的患者，藥物治療改善血流動力學(xué)后可能降低BPA相關(guān)并發(fā)癥，尤其對于病情嚴(yán)重患者，建議在BPA治療前應(yīng)用靶向藥物。（二）CTEPH靶向藥物種類1.利奧西呱：利奧西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，其作用不依賴于體內(nèi)NO水平，可單獨或與NO協(xié)同提高血漿中的環(huán)磷酸鳥苷（cyclicguanosinemonophosphate，cGMP）水平，引起血管舒張和抗血管重塑。推薦用法為1mg，3次/d，監(jiān)測血壓等，如能耐受，每2周增加0.5mg，3次/d，直至最大耐受劑量2.5mg，3次/d。CHEST-1研究結(jié)果顯示，在不能手術(shù)或術(shù)后殘余/復(fù)發(fā)的CTEPH患者中，利奧西呱治療16周后顯著改善患者6MWD、WHO功能分級以及血流動力學(xué)。延展研究CHEST-2結(jié)果顯示，在利奧西呱治療1年時，其長期耐受性和安全性良好，運動和心功能得以持續(xù)改善，1年生存率和無臨床惡化生存率分別為97%和88%。2.曲前列尼爾：前列環(huán)素類似物曲前列尼爾可用于治療不能手術(shù)或術(shù)后殘余/復(fù)發(fā)CTEPH患者。隨機對照試驗結(jié)果顯示，105例不能手術(shù)或術(shù)后殘余/復(fù)發(fā)CTEPH患者，經(jīng)過皮下注射曲前列尼爾24周時高劑量組（30ng·kg-1·min-1）6MWD明顯改善，皮下曲前列尼爾可能為WHOⅢ或Ⅳ級和不能耐受其他治療或需要聯(lián)合治療的患者提供治療選擇。3.其他藥物：MERIT-1研究納入80例WHO功能Ⅱ~Ⅳ級、PVR>400dyn·s·cm-5、6MWD為150~450m的CTEPH患者，予馬昔騰坦10mg/d或安慰劑16周，結(jié)果顯示馬昔騰坦組PVR降為基線時73%，而對照組為基線時87.2%，馬昔騰坦組較對照組明顯改善。關(guān)于其他靶向藥物，如波生坦、西地那非、依前列醇等，也有小樣本研究顯示其可改善無法行