次級代謝產物---青霉素次級代謝產物青霉素——概述青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）又被稱為青霉素G、peillinG、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素類抗生素是β-內酰胺類中一大類抗生素的總稱。

次級代謝產物青霉素的發現者次級代謝產物青霉素的結構次級代謝產物青霉素的應用青霉素適用于A組及B組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、對青霉素敏感金葡菌等革蘭陽性球菌所致的各種感染，如敗血癥、肺炎、腦膜炎、扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒、產褥熱等。也用于治療草綠色鏈球菌和腸球菌心內膜炎(與氨基糖苷類聯合)；梭狀芽胞桿菌所致的破傷風、氣性壞疽、炭疽、白喉、流行性腦脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬熱、梅毒、淋病、雅司、回歸熱、鉤端螺旋體病、奮森咽峽炎、放線菌病等。在風濕性心臟病或先天性心臟病病人進行口腔手術或牙科操作，胃腸道和生殖泌尿道手術或某些操作時，青霉素也可用于心內膜炎的預防。次級代謝產物青霉素類藥物：

頭孢氨芐膠囊、阿莫西林膠囊等次級代謝產物青霉素的殺菌作用特點為：

1、對革蘭陽性菌作用強（鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、敏感的葡萄球菌）

2、對革蘭陰性菌作用弱（腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌）

3、對繁殖期細菌有作用

4、對靜止期細菌無作用

5、對真菌無效（酵母菌、霉菌和蕈菌）次級代謝產物青霉素作用機理青霉素是β-內酰胺抗生素，在細胞繁殖期起殺菌作用。,青霉素藥理作用是干擾細菌細胞壁的合成。青霉素的結構與細胞壁的成分粘肽結構中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競爭轉肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細胞壁的缺損，使細菌失去細胞壁的滲透屏障，對細菌起到殺滅作用。次級代謝產物青霉素的體內過程青霉素不耐酸，口服迅速被胃酸破壞。故需肌內注射或靜脈滴注給藥。肌內注射100萬U，血藥峰濃度20U/ml（12μg/)，給藥后半小時內達峰，t1/2約30分鐘。靜脈滴注2g（333萬U)，平均血藥濃度為7.5μg/ml。本品體內分布廣，對炎性組織比正常組織較易透入且維持時間也較長。靜脈給藥2g，腦組織內最高濃度為1.38μg/g。青霉素血漿蛋白結合率為65%。在體內基本上不代謝，極少量在肝內代謝，代謝物為青霉噻唑酸。有少量原形藥自膽汁排出，絕大部分以原形經腎排泄，其中90%經腎小管排泌，約10%由腎小球濾過。本品排泄快，大部分藥物在給藥后3-4小時內排出。次級代謝產物青霉素的不良反應青霉素毒性很低，主要不良反應為過敏反應。

1．過敏反應包括即刻的過敏休克、速發的皮疹和遲發的過敏反應包括血清病、皮疹和接觸性皮炎等。青霉素過敏反應大多為皮疹反應，但應警惕可能發生威脅生命的過敏性休克。美國波士頓藥物不良反應監測機構（BCDSP)報告注射青霉素過敏反應發生率為0.1%。另外一些調研結果報道過敏休克發生率為0.004%-0.04%。次級代謝產物2．驚厥大劑量青霉素（每日2000萬U-2500萬U)靜脈滴注可能發生驚厥或昏迷。3．血液學異常反應大劑量青霉素治療可能引起溶血性貧血。也可能引起白細胞減少。

4．腎損害大劑量青霉素治療有引起腎功能衰竭與間質性腎炎的病例報告。5．赫氏反應青霉素治療梅毒可于給藥后2-8小時內發生赫氏反應：發冷、發熱、喉痛、頭痛、心動過速、局部病變加重等。次級代謝產物注意事項1．青霉素過敏休克搶救原則和方法①應分秒必爭，就地搶救，立即使病人頭低位躺下。②立即皮下或肌內注射0.1%腎上腺素0.5ml。③迅速準備靜脈輸液。④如第一次皮下注射腎上腺素尚未見效應，重復注射一次或在輸液內加腎上腺素。⑤如以上措施未見效應，靜脈注射氫化可的松50-100mp。⑥有呼吸困難時可緩慢靜脈注射氨茶堿0.25-0.5g，同時人工呼吸。⑦出現血管神經性水腫、蕁麻疹應結抗組織胺藥物。⑧保溫，注意維持呼吸與循環功能。次級代謝產物2．青霉素過敏休克的預防措施①注意詢問過敏史，注意觀察患者有無過敏疾患或過敏狀態。對青霉素過敏者禁用。②應在有搶救過敏休克的條件下才能注射青霉素。③注射青霉素前應作皮內敏感試驗，用500U/ml青霉素皮試液，皮內注射0.05-0.1ml，20分鐘后觀察反應。皮試陽性反應者禁用。注射青霉素后應觀察力30分鐘。次級代謝產物3．青霉素與其他藥物的相互作用①丙磺舒（probenecid)通過抑制腎小管排泌作用能延長青霉素類血藥濃度維持時間。②青霉素類與氨基糖苷類呈協同作用，但大劑量青霉素類藥物可使氨基糖苷類活性降低。③青霉素類與四環素、氯霉素、大環內酯類抗生素呈拮抗作用。青霉素類在抑菌藥作用下，由于細菌繁殖受抑制不能充分發揮繁殖期殺菌的作用而呈拮抗。這種拮抗作用雖非屬用藥禁忌，但如以上抑菌藥非治療必需，則應避免采用拮抗聯合，使青霉素充分發揮治療作用。次級代謝產物生產工藝次級代謝產物菌種

目前國內青霉素生產菌按其在深層培養中菌絲的形態分為絲狀菌和球狀菌兩種，根據絲狀菌產生孢子的顏色又分為黃孢子絲狀菌和綠孢子絲狀菌，常用菌種為綠孢子絲狀菌，如產黃青霉素。次級代謝產物青霉素生產菌的生長過程分生孢子發芽期菌絲繁殖期脂肪粒形成期脂肪粒減少，小空孢大空孢自溶分生孢子發芽期↓菌絲繁殖期↓脂肪粒形成期↓脂肪粒減少，小空孢↓大空孢↓自溶次級代謝產物次級代謝產物青霉素的發酵發酵工藝發酵工藝控制：

發酵工藝控制：

1.基質濃度2.培養基成分的控制

3.溫度

4.pH值、溶氧

5.泡沫的控制

次級代謝產物發酵工藝控制1.基質濃度：

在發酵過程中，常常因為前期基質量濃度過高，對生物合成酶系產生阻遏或對菌絲生長產生抑制（如葡萄糖的阻遏和抑制,苯乙酸的生長抑制）,而后期基質濃度低限制了菌絲生長和產物合成。所以，在青霉素發酵中通常采用補料分批操作法，以維持一定的最適濃度。次級代謝產物發酵工藝控制2.培養基成分的控制

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A.碳源：

發酵中常用乳酸或葡萄糖。乳糖最為便宜，但因貨源較少，很多國家采用葡萄糖代替。但當葡萄糖濃度超過一定限度時，會過分加速菌體的呼吸，以至培養基中的溶解氧不能滿足需要，使一些中間代謝物不能完全氧化而積累在菌體或培養基中，導致pH下降，影響某些酶的活性，從而抑制微生物的生長和產物的合成。目前普遍采用淀粉的酶水解產物，葡萄糖化液流加，以降低成本。次級代謝產物B.氮源：

主要有機氮源為玉米漿、棉籽餅粉、花生餅粉、酵母粉、蛋白胨等。

玉米漿為較理想的氮源，含固體量少，有利于通氣及氧的傳遞，因而利用率較高。有機氮源還可以提供一部分有機磷，供菌體生長。無機氮如硝酸鹽、尿素、硫酸銨等可適量使用。次級代謝產物發酵工藝控制C.無機鹽：

碳酸鈣用來中和發酵過程中產生的雜酸，并控制發酵液的pH值為菌體提供營養的無機磷源一般采用磷酸二氫鉀。另外加入硫代硫酸鈉或硫酸鈉以提供青霉素分子中所需的硫。鐵離子對青霉素有毒害作用，應嚴格控制發酵液中鐵含量在30ug/mL以下。現在還有一些工廠采用鐵罐發酵，在發酵過程中鐵離子便逐漸進入發酵液；發酵時間愈長，則鐵離子愈多。鐵離子在50μg/ml以上便會影響青霉素的合成。所以青霉素的發酵罐采用不銹鋼制造為宜。次級代謝產物發酵工藝控制D.前體：

前體的加入是青霉素發酵的關鍵問題之一。添加苯乙酸或者苯乙酰胺，可以借酰基轉移的作用，將苯乙酸轉入青霉素分子，提高青霉素G的生產強度。但苯乙酸對發酵有影響，一般以苯乙酰胺較好。也有采用苯乙酸月桂醇酯，其優點是在發酵中月桂醇酯水解，苯乙酸結合進青霉素成品。而月桂酸作為細菌營養劑及發酵液消沫劑，且其毒性比苯乙酸小，但價格較貴。前體要在發酵開始20h后加入，并在整個發酵過程中控制在50μg/ml左右。前體用量大于0.1%時，青霉素的生物合成均下降。所以一般發酵液中前體濃度以始終維持在0.1%為宜。次級代謝產物發酵工藝控制3.溫度

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青霉素發酵的最適溫度隨所用菌株的不同可能稍有差別,但一般認為應在25°C左右。溫度過高將明顯降低發酵產率,同時增加葡萄糖的維持消耗,降低葡萄糖至青霉素的轉化率。對菌絲生長和青霉素合成來說,最適溫度不是一樣的,一般前者略高于后者,故有的發酵過程在菌絲生長階段采用較高的溫度，以縮短生長時間,到達生產階段后便適當降低溫度,以利于青霉素的合成。

次級代謝產物發酵工藝控制4.pH值、溶氧：

pH值：青霉素發酵的最適pH值一般認為在6.8～7.2左右,應盡量避免pH值超過7.0。因為青霉素在堿性條件下不穩定,容易加速其水解。溶氧:對于好氧的青霉素發酵來說,溶氧濃度是影響發酵過程的一個重要因素。當溶氧濃度降到30%飽和度以下時,青霉素產率急劇下降,低于10%飽和度時,則造成不可逆的損害。溶氧濃度過高,說明菌絲生長不良或加糖率過低,造成呼吸強度下降,同樣影響生產能力的發揮。在罐的夾層或蛇管中需通冷卻水以維持一定罐溫。在整個發酵過程中，需不斷通無菌空氣和攪拌，以維持一定罐壓或溶氧。次級代謝產物發酵工藝控制5.泡沫的控制：在發酵過程中產生大量泡沫,可以用天然油脂,如豆油、玉米油等或用化學合成消泡劑“泡敵”來消泡。應當控制其用量并要少量多次加入,尤其在發酵前期不宜多用,否則會影響菌體的呼吸代謝。

加消沫劑控制泡沫，必要時還加入酸、堿以調節發酵液的pH。次級代謝產物青霉素的提煉工藝及過程溶媒萃取法

青霉素游離酸易溶于有機溶劑，而青霉素鹽易溶于水。利用這一性質，在酸性條件下青霉素轉入有機溶媒中，調節pH，再轉入中性水相，反復幾次萃取，即可提純濃縮。常用有機溶劑：醋酸丁酯或戊酯萃取2-3次。從發酵取到醋酸丁酯時，pH選擇1.8-2.0，從醋酸丁酯反萃到水相時，pH選擇6.8-7.4。發酵濾液與醋酸丁酯體積比3-4。萃取總收率在85%左右。次級代謝產物工藝流程發酵液→板框過濾→濾液→醋酸丁酯萃取→一次丁酯萃取液→反萃取→反萃取液→醋酸丁酯萃取→二次丁酯萃取液→