藥疹的診斷、鑒別診斷與治療

上海第二醫科大學瑞金醫院皮膚科

鄭捷ADR與CDR

藥物不良反響(adversedrugreaction,ADR)是指在疾病的預防、診斷、治療或功能恢復期，所用藥物在正常用量情況下引起的一種有害且非預期的反響，而藥疹〔drugeruption)那么是主要發生在皮膚及〔或〕粘膜上的藥物不良反響。據統計，藥疹或藥物性皮炎〔dermatitismedicamentosa〕占ADR的1/4-1/3，故有皮膚藥物不良反響〔cutaneousdrugreactions．CDR〕之稱。藥物不良反響白古有之但以醫藥學興旺的時代特別是在20世紀后葉最為突出。不但發病率逐漸增多且由于醫藥工業的不斷開展新藥的不斷問世，新型的藥物反響也不斷地出現。因此ADR是一類不斷開展的疾病，可見于臨床各科一旦發生常常影響對原有疾病的處理重者還可危及生命，而藥疹又常易與多種發疹性疾病相混淆。為什么要重視藥疹的診斷與治療？局部患者經常服用同一藥物均無“藥疹〞，此次卻發生“藥疹〞，以后再使用同一藥物仍無藥疹老年人細胞免疫功能降低但“藥疹〞的發生率卻高于中青年別嘌呤醇、卡馬西平、氯丙嗪等重型藥疹在接受激素治療中病情時常會出現反復，特別是在大劑量、長時期的糖皮質激素治療過程中加大激素用量、延長使用時間對病情并無益處，而在皮疹出現反復時往往伴有程度不同的發熱藥疹的定義流行病學ADR中藥疹發生率高的原因主要有以下三方面:①皮膚是全身最大的器官,容易受累;②皮膚是一個免疫器官,有豐富的免疫效應細胞,容易發生變態反響;③皮疹位于體表,并往往伴有瘙癢,和其他器官不良反響相易于發現。幾乎所有的藥物都可引起藥疹,但最常發生藥疹的藥物類型主要有:抗生素類、解熱鎮痛劑、心腦血管藥、鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、生物制品、疫苗以及中藥。藥疹的發病機制藥物過敏反響的變態反響分型變態反應型藥物過敏反應的臨床表現Ⅰ型過敏性休克蕁麻疹血管性水腫哮喘Ⅱ型溶貧血小板減少性紫癜粒細胞減少Ⅲ型血清病樣反應遲發型蕁麻疹血管炎藥熱腎小球腎炎部分藥物過敏的肺部癥狀Ⅳ型剝脫性皮炎接觸性皮炎及濕疹型麻疹型藥疹藥熱肺部過敏的胸膜炎胸腔積液等反應未確定型光敏感性藥物引起的紅斑狼瘡綜合癥固定性藥疹淋巴結腫大肺部嗜酸性粒細胞侵潤單獨性嗜酸性細胞增多傳統的變態反響理論不能解釋以上現象，藥疹的發生可能有著更為復雜的機理，除與藥物及個體易感性有關外，還應有其它因素的參與感染，尤其是病毒感染在藥疹的發生、開展過程中起作用EB病毒引起的傳染性單核細胞增多癥使用氨芐西林后皮疹發生率100％，對照組僅9情緩解后再次服用幾乎不發生藥疹Pullenetal.Lancet,1967;2:1176在卡馬西平、SASP和布洛芬誘發的DRESS血清中檢測到高滴度的抗HHV-6IgM和IgG，皮損中發現HHV-6DNADescampsetal.ArchDermatol,2001;137:301HIV感染者在接受TMP-SMZ治療時60%發生皮疹，卻很少在HIV陰性的免疫缺陷者誘發藥疹；氨苯砜、卡馬西平、青霉素類、喹諾酮類等在AIDS中極易誘發藥疹Levyetal.DrugSaf,1997;16:1感染CMV時服特比萘芬易發藥疹，而在非急性感染期服是平安的Carduccietal.JEADV,2004;18:201〔二〕非免疫性反響

常見藥疹的臨床分類

1、蕁麻疹型藥疹

.2、麻疹樣或猩紅熱樣藥疹

3、固定性藥疹

4、多形性紅斑

5、剝脫性皮炎

6、大皰性表皮壞死松解型藥疹

以上6種類型藥疹是臨床中常見或比較常見的，還有一些類型那么相對少見或偶見，如痤瘡樣疹、紫癜、血管炎型、扁平苔蘚樣皮疹及光敏皮炎型等臨床上將病情嚴重、死亡率較高的重癥多形紅斑型藥疹、大皰性表皮松解型藥疹及剝脫性皮炎型藥疹稱為重型藥疹。一，蕁麻疹型藥疹表現為大小不等的風團，與非藥物引起的蕁麻疹在形態上不易區分，常由青霉素、頭孢類、呋喃類藥物以及血液制品引起。由注射異種動物血清引起者，其特征為先在注射部位皮膚發生瘙癢，繼之出現紅斑和水腫，發熱可輕可重，可伴有頭痛、關節痛、淋巴結腫大、腎炎、水腫、血沉增快等全身表現，約50%患者可發生關節炎，特別是常累及大關節，稱為血清病型反響。阿司匹林和非甾體抗炎藥可誘發非免疫性蕁麻疹血管緊張轉換酶抑制劑可導致嚴重的血管性水腫二，麻疹樣或猩紅熱樣藥疹常由青霉素、頭孢類、大環內酯類、喹諾酮類、抗癲癇藥等引起，為最常見的藥疹.常于用藥后1-2周內發生，偶于停藥后幾天內發生。特點是全身出現對稱性泛發性紅斑，類似麻疹、風疹和猩紅熱。皮疹在1～5d內迅速布滿全身，麻疹樣紅斑為密集而均勻分布之粟粒大紅色斑疹、斑丘疹，而猩紅熱樣紅斑為彌漫性潮紅斑，壓之均褪色。有時這2種皮疹可在同一患者身上同時或先后出現，可伴有輕度全身病癥，但其程度較麻疹或猩紅熱輕。如果沒及時停藥可進展為重癥藥疹。腰背部麻疹型藥疹三，固定性藥疹固定藥疹(drugeruptionfixed)四，剝脫性皮炎剝脫性皮炎也稱紅皮病，可由多種原因引起，但藥物是重要的引發因素之一，也是嚴重的藥疹之一。早期常為麻疹樣或猩紅熱樣藥疹，因未及時處理或處理不當致病情進一步加重或皮疹相互融合而致表現為全身性彌漫性潮紅伴腫脹，皮膚皺襞處常有糜爛、滲液、結痂，繼之出現大片葉狀鱗屑，似表皮剝脫，滲液有臭味，黏膜也可充血、水腫、糜爛等，常伴有畏寒、發熱等全身病癥，局部患者可有肝、腎、腦等受損而發生黃疸、肝腫大、譫妄、昏迷、蛋白尿等，甚至死亡。皮疹消退時伴有脫屑，四肢常呈典型的套式脫皮，病程可長達1個月以上。五，大皰性表皮壞死松解型藥疹六，多形性紅斑型常由青霉素、解熱鎮痛類、別嘌呤醇、抗癲癇藥等引起。以多形性為主，包括紅斑、丘疹、水皰、風團等，典型皮疹為黃豆至蠶豆大小，圓形至橢圓形水腫性紅斑或丘疹，中央常會起皰，外觀如虹膜狀或靶形，可開展至水皰或大皰，皰壁一般松弛，破潰后形成糜爛或滲出性創面。患者常伴有全身病癥，如發熱、關節痛、腹痛、白細胞升高、腎功能下降等。病情嚴重時，皮疹涉及全身，尤以腔口部為甚，發生大片紅斑、水皰、大皰、瘀斑，繼之糜爛壞死，出現嚴重的毒血病癥，可危及生命，此時稱為重癥多形紅斑〔也稱Stevens-Johnson綜合征〕。由別嘌呤醇引起的該型皮疹的患者近年來明顯增多。紫癜型藥疹二．特殊類型藥疹與重型藥疹

1．急性泛發性發疹性膿皰病

服藥后一、二天內發生，伴高熱、燒灼感，瘙癢性紅斑在數小時內泛發全身，繼之脫屑手、面部水腫，紫癜及虹膜樣多形紅斑損害白細胞增多低血鈣、低白蛋白血癥、腎功能不全膿皰細菌培養陰性角層下或表皮內海綿狀嗜中性膿皰，乳頭層水腫，血管周圍嗜酸性粒細胞浸潤，KC局灶性壞死引起AGEP的藥物2．大皰性類天皰瘡〔BP〕類似于經典BP,但：發病年輕皮損較局限，以下肢為主，或呈多形紅斑樣損害，粘膜損害發生率高組織學相似抗基底膜抗體陰性停服藥物后皮疹完全消退3．天皰瘡以落葉型天皰瘡〔PF〕多見服藥后數月至數年發生紅斑、結痂、脫屑，水皰不多見PF的亞型紅斑型天皰瘡，面部有蝶形紅斑或皮脂豐富區域紅斑其它類型：皰疹樣天皰瘡，蕁麻疹樣天皰瘡，尋常型天皰瘡〔PV〕，水皰和糜爛很輕天皰瘡抗體陽性6．光感性藥疹

服藥＋曝光光毒性藥疹

紅斑水腫，隨后色素沉著及脫屑；組織病理可見壞死的KC，少量LC浸潤，UV-A、UV-B和可見光都會引起，但以UV-A為主光變應性藥疹急性期類似蕁麻疹、皮炎或苔蘚樣丘疹；慢性期脫屑及苔蘚化伴瘙癢。組織病理表皮棘細胞層水腫，淋巴細胞浸潤。即使不再服用光敏藥物，再次曝露陽光仍可發生易引起光敏的藥物7．血管炎累及小血管。特點為：可觸及的紫癜風團〔?24h)紫癜樣斑塊結節出血性水皰潰瘍壞死可累及關節、胃腸、腎臟、CNS、心及肝臟病理為血管壁多形核白細胞浸潤伴白細胞破碎，紅細胞外滲，血管壁纖維蛋白樣壞死。8．注射維生素K引起的藥疹注射后1－2周，在注射部位出現大多有肝臟疾病瘙癢的紅色斑塊，損害位置深在，累及真皮和皮下組織，可有水皰形成皮損最常累及上臂、髖和臀部髖臀部斑塊漸向腰、大腿開展，形成“槍套樣〞嚴重病例濕疹樣小丘疹可出現在其它部位持續1－3周或更長，可自行復發對純維生素K皮內試驗陽性9．藥物引起的皮膚色素沉著10．Stevens-Johnson綜合癥〔SJS〕

和中毒性表皮松解壞死〔TEN〕SJS表皮剝離?10％初期為多形紅斑軀干和面部多病因，50％藥物有關TEN表皮剝離?30％初起彌漫性或麻疹樣紅斑全身泛發?80％與用藥顯著相關SJS與TEN的共同點服藥后1－3周起病，再次服藥可在數小時或數天內發病首發病癥為發熱、不適，3天內皮膚疼痛，燒灼，伴結膜燒灼和瘙癢，口腔和尿道不適松弛性大皰，局部靶樣紅斑中央紫癜皮損相互融合，數小時或數天散布全身90％口腔及口周糜爛，25％有結膜炎尼氏征陽性貧血和淋巴細胞減少，全身病癥重11.高敏綜合征(HSS)或伴嗜酸性粒細胞增多和系統病癥的藥物性發疹〔DRESS〕嚴重的發疹、發熱、淋巴結病、肝炎、血液學異常，并可累及其它器官面、軀干上部和上肢首先累及，此后下肢斑丘疹開展為浸潤、質硬、毛囊凸現的水腫紅皮病和剝脫性皮炎也可發生面部浮腫，眶周水腫具代表性少量緊張性水皰，以毛囊為中心的無菌性膿庖肺炎、間質性腎炎、心肌炎和甲狀腺炎嗜酸性細胞增多，?1500/mm3,單核細胞增多12.紅斑狼瘡樣綜合征

13.玫瑰糠疹樣藥疹常由巴比妥類、β-受體阻滯劑、卡托普利、灰黃霉素、可樂定、甲硝唑、青霉素等藥物引起。皮損類似玫瑰糠疹,但無前驅母斑,也無玫瑰糠疹典型病程。14.痤瘡樣藥疹15雙硫侖樣反響(disulfiram-like)雙硫侖樣反響(disulfiram-like)(又稱戒酒硫樣反響或雙硫醒樣反響)是指雙硫侖被人體微量吸收后出現的面部潮紅、心悸、呼吸困難等病癥，尤其在飲酒后上述病癥更加嚴重。有些藥物能抑制肝臟線粒體內的乙醛脫氫酶,使乙醇在體內氧化為乙醛后不能再繼續氧化分解,導致乙醛在體內的蓄積,引起乙醛中毒反響。多種藥物與乙醇相互作用可以出現雙硫侖樣反響(disulfiram-like)，尤以頭孢類多見。目前臨床使用的抗生素硝基咪唑類、呋喃唑酮等也可引起雙硫侖樣反響,這些藥物都能抑制肝臟線粒體的乙醛脫氫酶。16抗凝劑誘發的皮膚壞死香豆素和肝素可誘發機制不同17硬皮病樣反響18皮肌炎反響19紅人綜合征萬古霉素一．藥疹的診斷原那么

明確的用藥史潛伏期〔1-3周或更長；數日或數小時〕發病突然，進展較快，伴有瘙癢或疼痛發熱和全身病癥，少數伴臟器損害皮疹呈多形性，多對稱分布停用致敏藥物后皮疹逐漸消退同一藥物在不同個體可發生不同類型的藥疹，同一類型的藥疹又可由不同藥物引起四．與非藥物性發熱發疹的鑒別1．與病毒細菌感染鑒別根據病原體根據病史和受累臟器分析根據免疫應答的類型：T細胞早期活化標記物CD69＋記憶T細胞〔CD3+CD45Ro+〕原始T細胞〔CD3+CD45Ra+〕Th1型反響，感染為Th0型藥物熱的特點典型的藥物熱出現于用藥后第7～10天，假設以前接觸過這次所用的藥物，那么可在用后數小時內即出現發熱，個別病例可短至1小時或長達25天。藥物熱的體溫曲線無一定規律，任何熱型均可出現，多數患者僅表現為發熱，而無其他病癥，一般情況良好，甚至亦不伴有體溫升高所致的心率加快。少數患者病癥較重，伴有頭痛、肌肉關節酸痛、寒戰等，局部病人可伴有其他過敏病癥。臨床醫師對任何接受藥物治療的發熱患者，均應考慮到這一病因。假設除發熱外，還出現了皮疹、哮喘等過敏病癥，尤其原發病已有好轉，而體溫仍高或體溫一度下降后再度升高，臨床上又找不到引起發熱或發熱加重確實切病因者，均因想到藥物熱的可能。假設停藥后體溫在24～48小時內恢復正常，那么強烈提示藥物熱；假設再次用藥后又出現發熱那么確診無疑。再次用藥后常可于數小時內引發高熱，甚至遠超原有熱度。倘不將致病藥物立即停用，那么可能引起嚴重的后果。藥物觸發試驗可能給患者帶來痛苦或其他意外，不可輕率實施。對接受多種藥物治療出現發熱者，最好是先停用全部藥物，待患者體溫正常后，再依據治療需要逐種添加，一一甄別觸發情況，以明確哪種藥物是致熱禍首。2．與系統性血管炎鑒別紫癜是其共同特征程度不同的潰瘍與壞死抗中性粒細胞胞質抗體〔ANCA〕藥物引起的ANCA相關小血管炎

3．與腫瘤鑒別實體瘤淋巴源性腫瘤骨髓源性〔白血病〕Sweet綜合征在Sweet綜合征中約有10-15%的患者有惡性腫瘤,其中近半數為急性髓細胞性白血病,也有慢性髓細胞性白血病,其他髓細胞增生性疾病、和T和B細胞瘤及實體瘤最多為泌尿生殖道腫瘤等,以女性為多,多數發生于中年,伴腫瘤的Sweet綜合征患者可出現分化差的未成熟細胞、貧血和血小板異常等癥,也可出現一些較嚴重的皮膚病癥如粘膜損害、水皰大皰和潰病性損害大局部并有皮膚外受累,特別是肌肉骨骼系統。蕁麻疹多形紅班本病伴發惡性腫瘤的性質和來源不一,可為各種器官癌、網狀內皮系統惡性腫瘤及白血病,與伴發瘤的過程不完全相平行,

一，與腫瘤同時出現,有認為出現多形紅斑意味著腫瘤惡化或轉移二，在腫瘤經深層線照射一天后發病。全身疹癢癥少數病人與惡性腫瘤的存在有關、經排除由藥物、環境,精神因素及腫瘤以外的內在疾患等原因的廣泛而長期頑固不愈的全身瘙癢癥,應考慮伴發內部惡性腫瘤。何杰金病、白血病、覃樣肉芽腫和胃、食道、支氣管和前列腺癌腫都可能伴全身瘙癢。在何杰金病,瘙癢常持續并有灼熱感常始于下肢下段以后涉及下半身或周身。白血病的瘙癢較何杰金病輕,亦呈持續性紅皮病和其他腫瘤發生的瘙癢常始于雙股、以后迅速累及肩胛、上肢和頭皮,常呈間歇性而真性紅細胞增生癥與多發性骨髓瘤時瘙癢較輕而短暫,瘙癢可先于腫瘤多年。引起瘙癢的原因可能是腫瘤細胞或細胞碎屑所引起的免疫反響,腫瘤消除后瘙癢緩解。紅皮病大皰性皮膚病有報道尋常型天皰瘡可見于何杰金病、胸腺瘤、肝癌等。紅斑型天皰瘡可合并支氣管癌。皰疹樣皮炎可合并淋巴瘤。妊娠皰疹可見于葡萄胎及生發細胞腫瘤。線狀IgA皮病可合并淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病及膀胱、食道腫瘤等。但是，曾建英等在一組平行對照病例研究報告中稱，在1990～2001年間住院的天皰瘡92例中腫瘤發生率為6.52％，類天皰瘡60例中發生率為10％，而皮肌炎174例患者中的腫瘤發生率為12.07％。統計分析顯示天皰瘡、類天皰瘡與惡性腫瘤的發生無肯定的相關性，而皮肌炎與惡性腫瘤有高度相關性。因而認為腫瘤患者發生大皰損害時應考慮除外PNP的可能性，而天皰瘡或類天皰瘡患者合并腫瘤可能不具有特異性。皮膚白血病的皮膚損害分為兩種類型：白血病的特異性皮膚損害〔即皮膚白血病〕。這是由于白血病的腫瘤細胞或其前體細胞浸潤在表皮、真皮或皮下脂肪組織引起的病變。非特異性皮損與白血病相關聯，但是這類損害也可見于其他內臟疾病。白血病患者發生皮膚白皙并常常提示預后較差，在幾種白血病中發生皮膚白血病的發生率分別是：急性髓性白血病〔M1～M7〕10％，慢性淋巴細胞白血病10％，慢性髓性白血病4％，慢性淋巴細胞白血病2％。皮膚白血病的皮膚損害類型多種多樣，其中最常見的是孤立或泛發的丘疹、結節或斑塊，皮損早期外表多為膚色，隨著病損的開展出現紅色、鮮紅色或褐色，皮損逐漸變大、融合形成較大的斑塊，患者的皮損出現紫癜損害時提示伴有血小板減少。其他比較少見的皮疹有斑疹、脂膜炎、瘀點和瘀斑，偶見腫物、牙齦萎縮等。皮膚白血病在組織學上以及腫瘤細胞的免疫分型上與其骨髓標本的表型相一致，但是白血病分型應依據于骨髓和外周血檢查結果，而非皮損分析。皮膚白血病通常在白血病確定診斷之后發生，只有在個別患者的皮膚白血病發生時其骨髓或外周血表現正常，其發生率不到10％，絕大多數這類的患者在發生皮膚白血病之后一年內白血病發病。患者經過治療病情緩解后一旦發現皮膚白血病損害那么意味著白血病復發，此時必須進行骨髓檢查確診。白血病患者發生皮膚損害通常預后不佳，大局部患者在發病一年內死亡。白血病的非特異性皮疹可以與白血病有關，也可能發生在其他系統性疾病患者。皮損部位病理活檢并不能發現白血病細胞浸潤現象。臨床上常見的疾病如Sweet’s病、壞疽性膿皮病等，此外經常可見的皮膚損害患有一些與血小板減少相關的皮疹，如瘀點和瘀斑、粘膜出血等。實驗室檢查1．體內試驗〔1〕皮膚試驗：以皮內試驗較常用，準確高。〔2〕藥物激發試驗：藥疹消退一段時間后，內服試驗劑量〔一般為治療量的1／8～1／4或更小量〕，以探查可疑致敏藥物。此試驗僅適用于口服藥物所致的較輕型藥疹，同時疾病本身又要求必須使用該藥治療時〔如抗結核藥、抗癲癇藥等〕，禁止應用于速發型變態反響性藥疹和重型藥疹患者。2．體外試