生產管理系統制藥廠生產管理系統第1頁

生產管理系統一、建立健全藥品生產過程質量確保體系二、生產管理系統（一）生產系統GMP管理生產過程管理批生產統計(物料平衡）設備清潔與清潔驗證（殘余物程度確定）實例：換品種清場活性殘余物程度確定及檢測方法工藝驗證（主要工藝參數確認）預防污染及交叉污染實例：固體制劑全密閉物料運轉系統預防粉塵交叉污染（二）生產管理系統檢驗固體制劑審計檢驗無菌生產審計檢驗包裝生產審計檢驗固體制劑審計檢驗生產管理系統檢驗主要內容及易出現問題四、GMP自檢方法實踐一點體會制藥廠生產管理系統第2頁生產管理系統一、建立健全藥品生產過程質量確保體系（一）人員控制系統（二）公用工程控制系統（三）設備控制系統（四）物料控制系統（五）生產過程控制系統（六）質量檢測控制系統（七）文件控制系統（八）驗證控制系統（九）用戶投訴控制系統制藥廠生產管理系統第3頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系（一）人員控制系統-在藥品生產過程中，人是最大變量，控制好人原因對確保產品質量至關主要。-組織機構-職務說明書（任職條件）-培訓制藥廠生產管理系統第4頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系（一）人員控制系統（普通組織機構圖）董事長總經理人力資源部生產管理部技術質量部資金財務部市場營銷部辦公室物料部生產車間工程部行政部質量部技術中試部信息中心市場部銷售部QCQA前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間制藥廠生產管理系統第5頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系（二）公用工程控制系統公用工程系統空氣凈化調整系統工藝用水處理系統壓縮空氣與真空系統等技術標準操作規程日常監測規程清潔、消毒、滅菌規程維護保養規程制藥廠生產管理系統第6頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系（三）設備控制系統對生產設備控制主要分為驗證、運行、維護三個階段制藥廠生產管理系統第7頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系（四）物料GMP管理系統物料控制系統工序之間轉移發放與使用倉貯控制物料驗收供給商認證制藥廠生產管理系統第8頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系生產過程控制系統生產過程質量監控功效圖總經理技術質量部質量部QCQA前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間外用藥車間原料藥車間前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間制藥廠生產管理系統第9頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系質量檢測控制系統質量檢測控制系統試驗室管理標準操作標準要求檢驗器具、儀器校正標準菌株管理滴定液管理標準品、對照品管理質量標準管理檢驗規程各種檢驗儀器操作規程試驗室安全管理規程試驗室清潔管理規程留樣穩定性觀察管理規程檢驗統計管理規程制藥廠生產管理系統第10頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系文件控制系統文件系統

管理標準（MS）標準技術標準（TS）

操作標準（OS）文件系統驗證文件（V）

批生產統計（BPR）檢驗統計統計質量管理統計

設備操作維護保養統計銷售統計相關單、卡、證、牌、帳其它統計制藥廠生產管理系統第11頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系文件控制系統新文件產生流程圖相關部門文件起草申請單標準草案標準編號題目QA審核主管總監審批QA分發制藥廠生產管理系統第12頁一、建立健全藥品生產過程質量確保體系用戶投訴控制系統用戶意見處理規程退貨處理規程用戶訪問管理規程產品回收規程不良反應匯報處理規程制藥廠生產管理系統第13頁二、生產管理系統生產過程GMP管理系統生產過程質量監控功效圖總經理技術質量部質量部QCQA標準化管理供給商審計物料倉儲檢驗原料藥車間質量檢驗前處理車間質量檢驗制劑車間質量檢驗外用藥車間質量檢驗工程保障檢驗質檢過程控制批審核放行GMP自檢技術檔案管理用戶投訴包裝材料檢驗工藝用水檢驗原輔料檢驗半成品檢驗成品檢驗微生物檢驗無菌檢查穩定性考查潔凈度檢驗制藥廠生產管理系統第14頁二、生產管理系統生產過程GMP管理系統生產原始統計審核、歸檔流程圖不合格操作人員填寫生產原始統計車間主管審核簽字QA審核簽字（數據聚集）QA經理審核放行按批號歸檔保留不合格制藥廠生產管理系統第15頁二、生產管理系統生產過程GMP管理系統☆以驗證為依據，建立生產過程控制軟件體系☆建立產品工藝規程和崗位操作規程及批生產統計☆建立產品物料平衡管理規程，并要求物料平衡程度生產過程GMP管理系統（物料平衡）（活要見人，死要見尸）物料批平衡-物料平衡目標？100％投料預防錯用、混用事故發生-物料平衡程度標準設定？以往實際情況參考同行經驗統計結果定時修訂（二年）-物料平衡控制從供給商原包裝開始控制工序與整個批次平衡制藥廠生產管理系統第16頁二、生產管理系統生產過程GMP管理系統

污染與混同控制每批生產結束清潔、清場；每批生產開始檢驗確認不一樣產品、規格生產不在同一操作間同時進行；操作間、設備、容器、物料都有顯著狀態標志；生產過程中有預防粉塵產生和擴散辦法。（應有批清場SOP,日清場SOP，周清場SOP）制藥廠生產管理系統第17頁二、生產管理系統設備清潔和清潔驗證（目錄）GMP要求設備清潔目標設備清潔工作現實狀況污染物起源清潔作用機理清洗介質選擇清潔劑選擇設備清潔方法清潔工作發展趨勢設備清潔驗證時機清潔驗證檢測對象清潔驗證產品與設備分組殘余物程度確實定分析方法選擇取樣方法選擇設備清潔和清潔驗證（略）制藥廠生產管理系統第18頁二、生產管理系統生產過程GMP管理系統（換品種清場QA檢驗程序）按SOP進行清潔、清場QA在要求點擦試取樣QC檢測殘余物結果高于標準結果低于標準QA發放清場所格證超出要求效期車間換品種生產制藥廠生產管理系統第19頁二、生產管理系統工藝驗證（主要工藝參數確認）工藝驗證劑型參數方法片劑粉碎過篩原輔料細度篩析制粒混合時間統計粘合劑用量、混合時間統計干燥溫度、時間統計顆粒均勻度含量測定顆粒水分含量水分測定法顆粒分布及流動性篩析、松密度、堆密度、休止角壓片外觀目測片重、硬度檢測含量、均勻度、崩解時限按質量標準進行檢測原料藥單元反應配料比稱量檢測反應條件檢測、統計收率計算中間體質量檢測精干包精制、干燥條件檢測統計收率計算成品質量按質量標準進行檢測驗證周期1、新產品投產前進行工藝驗證；2、生產工藝發生重大變更時進行驗證。制藥廠生產管理系統第20頁二、生產管理系統生產管理審計檢驗清單（包裝）1．SOPs是否有部門SOP索引和全套SOPs?索引和SOPs是否是最新版本?S0PS是否按照索引進行組織?2．人員選3名該部門工作人員，檢驗其培訓統計；在上一年是否經過以下培訓：GMPSOP包裝技術提問幾位人員，了解其崗位操作知識；人員是否能熟練地按照相關S0P進行操作；全部些人員是否能按照SOP要求進行著裝。必要時，是否戴口罩和手套?是否罩住頭發和胡須?3．設施設施維護是否良好?設施是否保持整齊有序，有足夠空間擺放設備和便于操作?工作結束后是否保持整齊?工作區是否有顯著狀態標識以指示正在加工產品名稱和批號?不一樣包裝線之間是否有適當隔離以預防混同和／或交叉污染?包裝線上全部產品或內包裝材料暴露場所是否加保護以預防可能出現產品污染?對濕度敏感藥品進行包裝時，是否控制相對濕度?檢驗近期包裝對濕度敏感藥品包裝統計，在批統計中是否有相對濕度統計?相對濕度是否符合規格標準?制藥廠生產管理系統第21頁二、生產管理系統生產管理審計檢驗清單（包裝）4．清潔程序是否有書面包裝設施清潔程序?是否有按照此清潔程序進行清潔統計?是否有書面包裝設備清潔程序?同一產品不一樣批之間；不一樣產品生產批之間．程序是否是針對某一設備?程序是否要求設備那些部件必須拆卸后清洗?清潔程序是否經過驗證?檢驗正在分裝產品設備統計卡，是否按要求填寫相關信息?5．清場程序觀察人員清場操作。在工藝每個階段是否由一人清場，然后由另外一人核實?在包裝材料進入前，對現場進行檢驗，其是否清潔，且無任何上一批物料?包裝材料是否經過加蓋推車運來?包裝材料是否經過核實以確保是最新版本而且是此次包裝需要?是否核實包裝材料數量與倉庫分發數量一致?是否由QA按照批統計核實包裝材料上批號和使用期?每種包裝材料(標簽、套盒等)監測代碼(條形碼)是否輸入機器?是否經過改變代碼對每種包裝材料監測代碼(如條形碼)進行挑戰試驗?是否包含在書面程序中?開始工作前，是否對標簽測試裝置進行挑戰試驗?查對是否是SOP要求?查對統計是否包含在批統計中?開始工作前，是否對套印測試裝置進行挑戰試驗?查對是否是SOP要求?查對統計是否包含在批統計中?制藥廠生產管理系統第22頁二、生產管理系統生產管理審計檢驗清單（包裝）6．主包裝材料文件是否有全套包裝材料文件并附有該部門包裝全部產品包裝材料樣品?是否有維護和更新這些文件書面程序?全部在該套文件中包裝材料樣品是否經QA同意?7．工作程序是否有本部門天天查對包裝材料用量平衡書面程序?是否有統計表明執行了這些程序?全部設備是否有有效校準標簽?整個灌裝期間用于保護產品有機玻璃蓋是否蓋著?灌裝干粉時，當灌裝量達不到要求時，是否有重新灌裝書面程序?該批所用全部包裝材料樣品是否附于批統計?是否有用于包裝材料用量平衡書面程序?查對平衡計算，剩下包裝材料計數準確嗎？平衡計算是否考慮被拒絕包裝材料？假如已分發包裝材料不夠用，是否有追加包裝材料書面程序?程序要求：在追加前需經QA同意嗎?使用前需要QA核實嗎?是否統計在批統計中，包含追加包裝材料樣本?是否按照程序執行?是否有在每一批包裝結束時對包裝區進行清理和檢驗書面程序?上一批包裝結束后，并在新一批進入包裝區之前，是否馬上對上一批進行批量計算?產量計算是否由另外一人獨立查對?剩下套印包裝材料是否在包裝完成時銷毀?是否有包裝完成后銷毀或退回剩下包裝材料程序?是否按照程序執行?部門中是否有分別存放待銷毀包裝材料和拒絕產品存放地?制藥廠生產管理系統第23頁三、生產管理系統生產管理審計檢驗清單（包裝）8．過程控制檢驗正在包裝批統計。是否有過程控制統計?假如包裝操作連續進行超出一個班次，是否有對全部電子控制進行再核實書面要求?是否有對包裝產品進行檢驗書面程序以確保貼簽正確?包裝結束后是否取樣并進行目測貼簽正確?檢驗結果是否包含在批統計中?9．設備確認檢驗正在包裝批統計。是否有過程控制統計?假如包裝操作連續進行超出一個班次，是否有對全部電子控制進行再核實書面要求?是否有對包裝產品進行檢驗書面程序以確保貼簽正確?包裝結束后是否取樣并進行目測貼簽正確?檢驗結果是否包含在批統計中?制藥廠生產管理系統第24頁

無菌制劑1.SOPS2.人員3.設施4.設備操作5.生產程序6.批統計7.關鍵系統8.監測9.設備驗證制藥廠生產管理系統第25頁

無菌制劑有部門SOP索引和全套SOPs索引和SOPs是否是最新版本?SOPs是否按照索引進行組織?1.SOPS制藥廠生產管理系統第26頁無菌制劑選3名該部門工作人員，檢驗其培訓統計更新情況；在上一年是否經過以下培訓：GMPsS0PS無菌生產操作技術提問幾位人員，了解其具備崗位知識．2.人員制藥廠生產管理系統第27頁無菌制劑在潔凈室操作時，是否能按照相關SOP準確著裝：觀察人員更衣，是否準確按照SOP進行?每一更衣室是否有準備好工作服?檢驗準備好工作服：包裝是否封口?包裝標簽上是否有使用期?包裝是怎樣滅菌?滅菌是否符合相關GMP要求?2.人員制藥廠生產管理系統第28頁

無菌制劑

設施維護是否良好，并保持整齊，有足夠空間擺放設備和便于操作?是否有統計以證實按相關SOP進行了清潔?清潔劑應有標簽，并標明其來自于庫房：所用清潔溶液是否與SOP要求一致?清潔溶液是否按SOP要求標明其使用期?是否有配制統計?清潔溶液配制；溶液是否經除菌過濾?檢驗工作結束是否清場．3.設施制藥廠生產管理系統第29頁無菌制劑設備設計是否符合要求?與產品接觸表面不與產品發生反應、不吸附產品、不污染產品或以任何形式影響產品。是否有主要設備及部件專門清潔程序?包含需要拆洗說明；按照SOP執行嗎?選一臺設備，檢驗其統計：包含職責卡和清潔清單。設備是否有清潔狀態標志?4.設備操作制藥廠生產管理系統第30頁無菌制劑是否有物料從傳遞窗進入潔凈區SOP?是否有報警裝置以預防進入潔凈區和非潔凈區門同時打開：傳遞窗蒸汽滅菌柜滅菌烘箱是否有經同意和驗證過裝載方式并按此執行?蒸汽滅菌柜滅菌烘箱

對裝載后烘箱進行檢驗，并與同意過裝載方式比較．4.設備操作制藥廠生產管理系統第31頁無菌制劑檢驗蒸汽滅菌柜最近一次滅菌操作統計圖．時間和溫度參數是否符合相關S0P要求?蒸汽滅菌柜通風過濾器是否有維護統計：更換頻率?完整性測試結果?

統計符合SOP要求嗎?是否有凍干循環SOP?操作前，操作參數是否經主管人員核實?4.設備操作制藥廠生產管理系統第32頁無菌制劑檢驗一個產品凍于循環改變統計，是否按改變控制程序進行?是否有經同意凍干機裝載方式?是否有維護統計：氮氣過濾器更換?壓縮空氣過濾器更換?過濾器完整性測試?

統計是否符合SOP要求?4.設備操作制藥廠生產管理系統第33頁無菌制劑有凍干機清潔統計嗎：同一產品不一樣批之間?不一樣產品之間?在每個生產批之間是否有凍干機滅菌統計?凍干機排水口氣密嗎?4.設備操作制藥廠生產管理系統第34頁無菌制劑檢驗稱量設備(天平)查對統計：統計填寫是否完整、準確?結果是否在規格標準之內?假如不在規格標準之內，是否有采取補救辦法統計?目測查對用砝碼：維護是否良好?是否有有效校準標志?5.生產程序制藥廠生產管理系統第35頁無菌制劑工作區是否標明生產產品名稱和批號?產品和組分暴露區域空氣是否為100級?全部組分處理是否在100級區進行以預防偶然污染?已滅菌組分超出時間程度后是否搬出清潔區?重新滅菌嗎?程序經過驗證嗎?是按照相關SOP進行驗證嗎?5.生產程序制藥廠生產管理系統第36頁無菌制劑除菌過濾器是否來自庫房并經核實可用：是否按相關SOP進行核實?除菌過濾器是否進行：使用前完整性測試?使用后完整性測試?是否有文件證實每批除菌濾器均經過了細菌阻留挑戰性測試?除菌濾器是否經過驗證?檢驗驗證匯報。5.生產程序制藥廠生產管理系統第37頁無菌制劑在過去一年里，有多少過濾器完整性試驗不合格?對產品溶液采取何種辦法?是否有文件統計?全部容器和器具都有潔凈狀態標志嗎?容器標有產品、批號和工藝步驟嗎?觀察處于生產中一個工作站：現場有生產指令嗎?生產指令齊全嗎?嚴格按照生產指令執行嗎?實時填寫統計和署名嗎?5.生產程序制藥廠生產管理系統第38頁無菌制劑半成品溶液存放符合時間程度要求嗎?過濾前?灌裝前?滅菌前?

半成品溶液存放是否符合相關SOP?用于調整pH溶液有配置統計嗎?統計是否有兩個人署名?是否按照書面程序統計?觀察潔凈室操作人員灌裝操作，包含設備設置．是否按攝影關SOP進行無菌操作?5.生產程序制藥廠生產管理系統第39頁無菌制劑檢驗正在生產一批批統計：產品：

批號：

主配方是否從原始文件復印并有署名?主配方如有改變，開始前是否經QA同意?對已完成操作，統計是否完全、準確?無菌過濾開始和結束時間是否有統計?過程控制結果是否在要求程度之內?全部相關滅菌圖表是否經標識／核實／認可，并附于批統計?6.批生產統計制藥廠生產管理系統第40頁無菌制劑選定最近簽發3批：批文件是否能快速取得并輕易檢索?相關信息填寫是否完全、準確：原料稱量生產方法滅菌及凍干圖工藝控制包裝標準試驗室結果生產改變匯報(假如有變異)6.批生產統計制藥廠生產管理系統第41頁無菌制劑選定最近簽發3批：工藝控制結果是否符合規格標準?假如不符合，是否對采取辦法進行統計?每一生產步驟產量計算是否符合相關S0P?假如不符合，是否有生產改變匯報并作調查?是否在每一生產步驟都進行產量計算?混合過濾灌裝目測貼簽包裝6.批生產統計制藥廠生產管理系統第42頁無菌制劑選定最近簽發3批：產量計算有第二人核實嗎?是否有清場統計?對填寫統計修改是否符合要求并署名?環境檢測結果符合規格標準嗎，假如不符合，是否采取適當辦法?試驗室測試結果符合規格標準嗎?假如不符合，是否采取適當辦法?是否全部批統計均經QA人員審核、署名和日期、并作出處理(發放或拒絕)決定?6.批生產統計制藥廠生產管理系統第43頁無菌制劑以下系統是否有驗證／校準標簽，并標明在使用期內?純蒸汽系統注射用水系統HVAC系統壓縮空氣系統氮氣系統7.關鍵系統制藥廠生產管理系統第44頁無菌制劑檢驗上述系統維修保養統計，是否包含整個歷史?過濾器更換過濾器完整性測試數據系統滅菌系統清潔及鈍化檢驗注射用水溫度和導電率統計：符合相關SOP要求嗎?假如不符合，有文件證實采取了辦法嗎?7.關鍵系統制藥廠生產管理系統第45頁無菌制劑壓力、溫度和相對濕度監測探頭是否有有效校準標簽?檢驗上月壓力、溫度和相對濕度統計是否符合相關SOP所述規格標準?是否有不符合并采取辦法統計?統計是否符合相關SOP要求?檢驗控制生產區空氣取樣計劃：微生物監測是否是在計劃要求取樣點?粒子監測是否是在計劃要求取樣點?提問取樣人員．他／她對取樣時間和方法是否有足夠知識？8.監測制藥廠生產管理系統第46頁無菌制劑檢驗審計前3個月微生物監測結果：監測頻率是否與相關SOP相符?測試是否按照SOP進行?假如不是，是否有文件證實?結果超出程度時，是否按相關SOP采取糾正辦法?是否對微生物進行判別?是否應用追蹤系統從粒子計數高那一天灌裝一批開始調查?8.監測制藥廠生產管理系統第47頁無菌制劑從上一年開始檢驗監測空氣改變結果：是否符合相關規格標準?假如不符合，是否有采取辦法統計?檢驗整年對無菌壓縮空氣和氮氣測試統計：是否符合相關規格標準?假如不符合，是否有采取辦法統計?從上一年開始檢驗空氣流速測試結果：是否符合相關規格標準?假如不符合，是否有采取辦法統計？8.監測制藥廠生產管理系統第48頁無菌制劑是否對無菌溶液按攝影關SOP要求頻率進行生物負荷監測?監測結果滿意嗎?檢驗注射用水監測結果(從上一年開始)：是否符合相關規格標準?假如不符合，是否有采取辦法統計?檢驗純蒸汽監測結果(從上一年開始)：是否符合相關規格標準?假如不符合，是否有采取辦法統計?8.監測制藥廠生產管理系統第49頁無菌制劑是否有經認可全部生產設備和關鍵系統年度驗證計劃?是否按計劃執行?選定3項(最少包含一個關鍵系統)／檢驗其IQ／OQ/PQ匯報：設備是否有獨有編號便于識別?設備／系統中關鍵儀器是否有有效驗證標簽?核實設備／系統儀器包含在驗證匯報中