第二章中樞神經系統藥品

CentralNervousSystemDrugs

作用于中樞神經系統，對中樞神經活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經系統疾病。中樞神經系統藥物第1頁第一節鎮靜催眠藥sedative-hypnotics第二節抗癲癇藥antiepileptics第三節抗精神病藥antipsychotics第四節抗抑郁藥antidepressants第五節鎮痛藥analgesics第六節中樞興奮藥centralstimulants內容包含：中樞神經系統藥物第2頁第一節鎮靜催眠藥sedative-hypnotics睡眠作用失眠危害失眠怎么辦？中樞神經系統藥物第3頁作用：鎮靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點：不一樣劑量產生不一樣作用鎮靜藥:使服用者處于平靜或思睡狀態藥品。催眠藥:引發類似正常睡眠狀態藥品。小劑量鎮靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡中樞神經系統藥物第4頁1、巴比妥類（20世紀初）

2、苯并二氮雜卓類（20世紀60年代）3、新型鎮靜催眠藥（20世紀90年代）基本結構理化性質構效關系分類命名合成通法臨床應用基本結構化學命名發展及慣用藥品構效關系地西泮分類：中樞神經系統藥物第5頁（一）基本結構通式：巴比妥酸5，5-雙取代衍生物一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥品5，5-雙取代1903年1912年中樞神經系統藥物第6頁（二）理化性質：1、弱酸性：溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液經過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥品配伍使用鈉鹽水溶液防止與空氣接觸中樞神經系統藥物第7頁2、水解性：酰脲結構易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH相關

:10%溶液于35℃貯存時，在一個月內分解達22%如于1℃貯存，二個月基本無改變pH↑,水解↑中樞神經系統藥物第8頁3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽性質（可用于判別）：a.吡啶硫酸銅反應：巴比妥類藥品與吡啶-硫酸銅試液反應，顯紫色。含硫巴比妥反應后顯綠色。

中樞神經系統藥物第9頁b.汞鹽反應：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀，溶于過量試劑和氨試液中

中樞神經系統藥物第10頁c.

銀鹽反應：遇硝酸銀試液，生成銀鹽沉淀中樞神經系統藥物第11頁（三）構效關系：

①作用強弱和快慢與解離度、脂水分配系數相關；②作用時間長短與5，5-取代基代謝難易相關。2、與脂水分配系數lgP關系3、代謝方式主要為5位取代基氧化，氧化難易決定作用時間長短。1、與解離常數pKa關系中樞神經系統藥物第12頁解離度與藥效關系（3個關鍵點）：體內解離度：在生理pH7.4條件下，弱酸類藥品發揮作用應有適當解離度

分子形式透過生物膜離子形式產生作用解離度和解離率中樞神經系統藥物第13頁為何巴比妥酸無活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內藥量極微無鎮靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02中樞神經系統藥物第14頁為何5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態易于吸收及進入中樞發揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離分子分別為50%和90.91%,可進入中樞產生活性Hexobarbital作用比Phenobarbital快

中樞神經系統藥物第15頁什么是脂水分配系數？脂溶性和水溶性相對大小化合物在互不混溶非水相（慣用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw中樞神經系統藥物第16頁中樞神經系統藥物第17頁脂水分配系數與藥效關系：應有適當脂水分配系數脂溶性利于透過細胞膜水溶性利于在體液中轉運確保藥品既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障抵達作用部位中樞神經系統藥物第18頁代謝難易與藥品連續作用時間代謝部位：肝臟代謝路徑：5位取代基氧化易氧化

藥品作用時間短不易氧化

藥品作用時間長5位取代基對藥效影響（2個關鍵點）：飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長支鏈或不飽和時，作用時間短中樞神經系統藥物第19頁取代基結構要求1)總碳數以4-8為最好，碳數超出8則產生驚厥作用2)

在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個氮原子上都引入甲基，則產生驚厥作用3)將C-2上氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長5)支鏈或不飽和時，作用時間短中樞神經系統藥物第20頁（五）命名：

化學命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥依據作用時間長短分為長時、中時、短時、超短時四類。P13（四）分類：加氫中樞神經系統藥物第21頁（六）合成方法：以丙二酸二乙酯為原料中樞神經系統藥物第22頁（七）臨床應用：鎮靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮

缺點：成癮性、耐受性、安全范圍自-04-09起，法國暫停全部含苯巴比妥產品用于非癲癇適應癥使用受限中樞神經系統藥物第23頁內容小結1，結構與命名2，發覺3，合成4，理化性質5，作用和

代謝6，同類藥品7，構效關系中樞神經系統藥物第24頁基本概念：

依據藥品化學結構對生物活性影響程度，或依據作用方式，宏觀上將藥品分為結構特異性藥品和結構非特異性藥品。

結構特異性藥品生物活性與化學結構親密相關；結構非特異性藥品作用與化學結構之間關系較淺，主要與藥品理化性質相關。藥品結構是否有特異性與藥品作用機制相關。中樞神經系統藥物第25頁二、苯并二氮雜卓類發展：20世紀60年代發展一類藥品，療效好，安全作用：鎮靜、催眠、抗焦慮首選藥品，有些也用作抗癲癇藥基本結構發展及慣用藥品化學命名構效關系代表藥品：地西泮主要內容：中樞神經系統藥物第26頁（一）基本結構：1，4-苯并二氮雜卓卓氮雜卓苯并氮雜卓苯并二氮雜卓中樞神經系統藥物第27頁氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。

結構簡化后得到地西泮（安定）。（二）發展及慣用藥品地西泮代謝產物地西泮取代基改變產物中樞神經系統藥物第28頁

在4,5位并入四氫噁唑環，可使作用增強。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam中樞神經系統藥物第29頁

在苯二氮卓環1，2位上并合三唑環，增加了對代謝穩定性，并可提升其與受體親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam留言內容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強力安眠鎮靜用藥，致眠效果是安定五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，能夠伴隨酒精類共同服用，致眠效果大約連續六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上選擇貨到付款中樞神經系統藥物第30頁小結：苯二氮卓類藥品結構類型母環：1，4苯并二氮雜卓中樞神經系統藥物第31頁（三）化學命名地西泮化學名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮標示氫中樞神經系統藥物第32頁

雜環母核含有最大數目標非累積雙鍵后，還有飽和原子存在，而且可能出現位置不止一處，那么就要用標氫方式加以命名，用斜體大寫H標明。什么是“標示氫”？（3個關鍵點）標氫命名，1）用來區分不一樣異構體；

2）給出主要功效基位置。中樞神經系統藥物第33頁1,2-二氫-3H-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮雜卓1,3-二氫-2H-中樞神經系統藥物第34頁3H-or1H-1,4-Benzodiazepine中樞神經系統藥物第35頁標氫和加氫區分環系中因為官能團引入所

產生氫-------加氫環系中不飽和位置----標氫格式不一樣中樞神經系統藥物第36頁（四）苯二氮卓類藥品構效關系1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，結構中七元亞胺內酰胺環是產生藥效必要結構。

2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位一個氫原子可被羥基取代，即使活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團（如-NO2）能增強生理活性，5位苯環2′位引入吸電子基團（如-Cl）可使活性增強。3、在1,2位或4,5位并入雜環，比如：在1,2位并入三唑環或咪唑環，在4,5位并入四氫噁唑環，因為提升了藥品對受體親和力和藥品對代謝穩定性，生物活性增強。

中樞神經系統藥物第37頁（五）地西泮1、性質：遇酸(或堿液)受熱易被水解

---水解性酰胺水解-----1,2開環烯胺水解-----1,4開環中樞神經系統藥物第38頁在胃酸作用下，4，5開環進入堿性腸道，又閉環4，5開環，不影響生物利用度可逆性水解中樞神經系統藥物第39頁怎樣經過結構修飾增加1，2位水解穩定性？怎樣經過結構修飾防止1，2位水解？在7位和1，2位有強吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等作用之所以強，可能與此相關。中樞神經系統藥物第40頁2、藥品代謝在肝臟進行去甲基（NHCH3）C-3羥基化1位去甲基及3位羥基化代謝產物仍有活性羥基代謝產物與葡萄糖醛酸結合排出中樞神經系統藥物第41頁3、藥品作用作用靶點：中樞苯二氮卓受體發揮安定、鎮靜、催眠、肌內松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經官能癥很好抗焦慮和鎮靜催眠作用，安全范圍大當前已完全取代了巴比妥類等傳統鎮靜催眠藥品中樞神經系統藥物第42頁三、新型鎮靜催眠藥1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆中樞神經系統藥物第43頁唑吡坦介紹第一個上市咪唑并吡啶類鎮靜催眠藥當前已成為歐美國家主要鎮靜催眠藥慣用酒石酸鹽

中樞神經系統藥物第44頁作用靶點：選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結合與ω2、ω3受體亞型親和力很差

作用特點：具較強鎮靜、催眠作用，劑量小，時間短對呼吸系統無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內，極少產生耐受性和身體依賴性中樞神經系統藥物第45頁內容小結1，基本結構2，發展及慣用藥品3，化學命名4，構效關系5，經典藥品：地西泮中樞神經系統藥物第46頁癲癇分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥結構類型經典藥品第二節抗癲癇藥大發作、小發作精神運動性發作不足發作1、環內酰脲類2、苯并二氮雜卓類3、其它類苯妥英鈉卡馬西平鹵加比巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內酰胺類堊唑酮類丁二酰亞胺類中樞神經系統藥物第47頁環內酰脲類中樞神經系統藥物第48頁一、苯妥英鈉sodiumphenytoin一）化學名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽

中樞神經系統藥物第49頁二）理化性質1、苯妥英弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥品配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸

2、堿性溶液中水解，放出氨氣應制成粉針劑，用前暫時配制3、成鹽反應與吡啶硫酸銅試液反應顯藍色。

苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。中樞神經系統藥物第50頁三）體內代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產物無活性5-（4-羥苯）-5-苯乙內酰脲約20%以原形由尿排出含有“飽和代謝動力學”特點治療指數低中樞神經系統藥物第51頁

治療癲癇大發作和部分性發作首選藥但對小發作無效。四）作用中樞神經系統藥物第52頁二、卡馬西平carbamazepine一）結構特點2個苯環與氮雜環駢合而成二苯并氮雜卓類化合物。含有尿素結構

中樞神經系統藥物第53頁

二）

化學命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺

稠環化合物命名規則：1）母環各邊按次序標以a,b,c。。。。。2）稠和環各原子按次序標以1，2，3.。。。3）稠和環并［稠和環數字-母環字母］母環

注意：以母環為準，方向相同數字從小到大，方向相反數字從大到小。中樞神經系統藥物第54頁

咪唑［1，2-a］并吡啶

舉例：中樞神經系統藥物第55頁三）理化性質1、結構為一個大共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環氧化物（圖），變成橙黃色。避光保留。3、片劑在潮濕環境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效↓。干燥保留。中樞神經系統藥物第56頁四）代謝在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出10，11位環氧化物也含有抗癲癇活性誘導肝藥酶，聯適用藥中樞神經系統藥物第57頁五）作用口服從胃腸道吸收因為水溶性差，故吸收較慢且不規則用于治療癲癇大發作和綜合性局灶性發作

中樞神經系統藥物第58頁相關藥品10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine)奧卡西平耐受性更加好中樞神經系統藥物第59頁六)合成中樞神經系統藥物第60頁二、鹵加比halogabide一)化學命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺中樞神經系統藥物第61頁二）結構特點：載體聯結前藥。二苯基甲叉基增加藥品脂溶性，更易經過血腦屏障進入中樞神經系統。中樞神經系統藥物第62頁前藥：

前體藥品（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用釋放出活性物質（即原藥，又稱母藥）以發揮藥理作用化合物。

中樞神經系統藥物第63頁三）作用作用于GABA受體發揮作用對癲癇、痙攣狀態和運動失調都有良好治療效果口服吸收快速

中樞神經系統藥物第64頁四）生物轉化過程中樞神經系統藥物第65頁內容小結1，苯妥英鈉2，卡馬西平3，前藥中樞神經系統藥物第66頁抗精神失常藥

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又稱精神障礙。抗精神失常藥分類抗精神病藥抗憂郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥中樞神經系統藥物第67頁發展歷史20世紀初，抑郁癥早期治療，巴比妥類，使意識喪失數日1938年，電擊，控制癲癇發作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發覺腦中第一個神經遞質ACh1948年創造碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式經過1952年分離到利血平，第二年用作鎮靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發成功，異丙煙肼成為當代第一個抗抑郁藥中樞神經系統藥物第68頁1958年發表丙咪嗪抗抑郁作用1968年Carlsson研究結果，5-羥色胺再攝取抑制劑，年Nobel獎。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名1954年FDA同意氯丙嗪正式上市1954年“神奇藥品”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1961年利眠寧上市，前所未有成功1963年地西泮上市，快速成為藥品史上應用最為廣泛處方藥身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現人類對于鎮靜藥需求是永無止境中樞神經系統藥物第69頁又稱強安定藥或神經阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識

-控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀

-激活精神，改進退縮、冷淡等癥狀

第三節抗精神病藥

antipsychotics抗精神病藥中樞神經系統藥物第70頁含有不一樣程度鎮靜作用

同時含有藥品選擇性反抗和治療作用不產生成癮性

藥品作用特點中樞神經系統藥物第71頁作用機制精神分裂癥可能與患者腦內DA過多相關

本類藥品能阻斷中腦-邊緣系統及中腦-皮質通路DA受體，減低DA功效

中樞神經系統藥物第72頁腦內多巴胺能神經通路分布及主要功效：

黑質-紋狀體系統：該通路所含有DA占全腦含量70%以上，是錐體外系運動功效高級中樞，主要調控錐體外系運動功效。

中腦-邊緣系統：調控情緒和感情表示活動

中腦-皮層系統：調整認知、思想、感覺、了解和推理能力

結節-漏斗系統：調控垂體激素分泌和體溫調整

延髄化學感受區：調控嘔吐反應

中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統主要調控人類精神活動。精神分裂癥（尤其是I型）是因為中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統D2受體功效亢進所致。

中樞神經系統藥物第73頁精神分裂裂癥按陽性、陰性癥狀群進行分型。陽性癥狀指精神功效異常或亢進，包含幻覺、妄想、顯著思維形式障礙、重復行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功效減退或缺失，包含情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙。I型精神分裂癥（陽性精神分裂癥）以陽性癥狀為特征，反抗精神病藥品應良好，無認知功效改變，預后良好，生物學基礎是多巴胺功效亢進；II型精神分裂癥（陰性精神分裂癥）以陰性癥狀為主，反抗精神病藥品反應差，伴有認知功能改變，預后差，腦細胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功效沒有尤其改變；混合型精神分裂癥包含不符合I型和II型精神分裂癥標準或同時符合患者。中樞神經系統藥物第74頁按化學結構分類：按作用分類：1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,其它類經典：錐體外系副反應非經典：錐體外系副反應較輕分類經典藥品

氯丙嗪、氯氮平中樞神經系統藥物第75頁（一）氯丙嗪結構及命名理化性質體內代謝優勢構象結構修飾及改造中樞神經系統藥物第76頁一）結構和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽中樞神經系統藥物第77頁

1、還原性：吩噻嗪母環，易被氧化,變色，變質注射劑抗氧化：用抗氧劑

二）理化性質注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等中樞神經系統藥物第78頁

2、光化毒反應

怎樣防止光化毒反應？

中樞神經系統藥物第79頁

3、判別反應：a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結構而顯紅色與三氯化鐵試液作用顯穩定紅色b,苦味酸鹽結晶

（mp.175~179℃）中樞神經系統藥物第80頁三）體內代謝在肝臟經微粒體藥品代謝酶氧化體內代謝極復雜在尿中存在20各種代謝物可檢測代謝物有100各種硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈氧化等中樞神經系統藥物第81頁代謝過程側鏈去N-甲基側鏈氧化苯核羥化硫原子氧化中樞神經系統藥物第82頁臨床應用多方面藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮吐、強化麻醉及人工冬眠等中樞神經系統藥物第83頁四）優勢構象：順式Chlorpromazine和多巴胺構象能部分重合Chlorpromazine多巴胺重合構象中樞神經系統藥物第84頁2位氯原子作用

引發分子不對稱性抗精神病作用藥品主要結構特征側鏈傾斜于含氯原子苯核失去氯無抗精神病作用中樞神經系統藥物第85頁四）結構修飾和改造兩方面取代基改變母環改變中樞神經系統藥物第86頁藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350中樞神經系統藥物第87頁藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH3中樞神經系統藥物第88頁氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四面中樞神經系統藥物第89頁氟奮乃靜長期有效藥品側鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯—前藥改變脂溶性，延長作用時間供肌注適合用于拒服藥、以及需長久治療患者中樞神經系統藥物第90頁吩噻嗪母核改變，產生新結構類型母核硫原子可用-CH=CH-,-CH2CH2-，-CH2O-,-CH2S-,-CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有成為抗抑郁藥。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。中樞神經系統藥物第91頁氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登中樞神經系統藥物第92頁結構特點有雙鍵

存在幾何異構體順式（α）和反式（β）

抗精神病作用順式比反式強7倍

中樞神經系統藥物第93頁解釋順式異構體

與多巴胺分子部分重合

中樞神經系統藥物第94頁作用與Chlorpromazine相同用于伴有抑郁和焦慮精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經官能癥

中樞神經系統藥物第95頁結構改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸中樞神經系統藥物第96頁二）氯氮平Clozapine氯扎平中樞神經系統藥物第97頁一）結構特點屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥中樞神經系統藥物第98頁二）作用廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療各種類型精神分裂癥錐體外系反應輕，非經典藥品對其它藥品治療無效病人也可能有效中樞神經系統藥物第99頁三）作用靶點阻斷多巴胺受體作用，弱對中樞神經系統各種受體有作用中樞神經系統藥物第100頁四）治療毒性（由代謝物引發）在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產生硫醚類代謝物，引發毒性使用時需監測白細胞數量中樞神經系統藥物第101頁五）藥品代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%

在體內經N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出中樞神經系統藥物第102頁六）構效關系

集中2，5，8位取代得到一系列常用藥品

中樞神經系統藥物第103頁非經典抗精神病藥利培酮奧氮平中樞神經系統藥物第104頁抗精神病藥研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine含有很好抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發生遲發性運動障礙中樞神經系統藥物第105頁丁酰苯類：

在研究鎮痛藥哌替啶衍生物過程中，發覺丁酰苯類似物含有氯丙嗪樣作用。用于臨床藥品主要有：

自學內容中樞神經系統藥物第106頁二苯丁基哌啶類：

對丁酰苯類結構改造發展了二苯丁基哌啶類。比如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齊特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。為長期有效抗精神病藥。

苯酰胺類：

舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）含有與氯丙嗪相同抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者還含有鎮痛作用。

中樞神經系統藥物第107頁內容小結1、重點藥品鹽酸氯丙嗪（結構、命名、性質、代謝、活性構象）氯氮平（結構、特點、代謝毒性）2、其它抗精神病藥品（自學）中樞神經系統藥物第108頁第四節抗抑郁藥Antidepressants中樞神經系統藥物第109頁抑郁癥屬精神失常一個表現情緒異常低落常有強烈自殺傾向自主神經或軀體性伴隨癥狀第四節抗抑郁藥Antidepressants發病率逐年增高抑郁癥患者都是天才，像打壞自己腦殼海明威和川端康成中樞神經系統藥物第110頁抑郁癥機制可能與腦內神經遞質濃度降低相關去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

中樞神經系統藥物第111頁抗抑郁藥分類按作用機制去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）主要內容鹽酸丙咪嗪氟西汀SNRI類抗抑郁藥：文法拉辛中樞神經系統藥物第112頁鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替換吩噻嗪硫中樞神經系統藥物第113頁結構與化學名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride中樞神經系統藥物第114頁發覺1940s合成二芐亞胺化合物之一動物試驗--作鎮靜臨床試驗臨床觀察，發覺對抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥中樞神經系統藥物第115頁穩定性本品固體及水溶液穩定加速試驗中發生降解中樞神經系統藥物第116頁代謝路徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可進入血腦屏障中樞神經系統藥物第117頁2-羥基化失活去甲丙咪嗪中樞神經系統藥物第118頁作用本品適合用于治療內源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿中樞神經系統藥物第119頁氟西汀Fluoxetine百憂解中樞神經系統藥物第120頁結構與化學名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine中樞神經系統藥物第121頁立體結構和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性去甲氟西汀，在腎臟消除在體內S體代謝消除較慢中樞神經系統藥物第122頁作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提升5-羥色胺在突觸間隙中濃度，從而改進病人情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環類抗抑郁藥相比療效相當較少抗M受體副作用和較少心臟毒性中樞神經系統藥物第123頁同類藥品結構差異較大，似無共同結構但作用機制相同，臨床用途和氟西汀類似還未見該類藥品構效關系研究帕羅西汀

Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram中樞神經系統藥物第124頁SNRI類抗抑郁藥對5-羥色胺和去甲腎上腺素系統都有抑制藥品抑制5-HT和NA重攝取文拉法辛(venlafaxine)，P41中樞神經系統藥物第125頁第五節鎮痛藥Analgesics中樞神經系統藥物第126頁疼痛猛烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至造成休克作用于身體傷害性刺激,在腦內反應保護性警覺機能許多疾病常見癥狀中樞神經系統藥物第127頁鎮痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除藥品不影響意識不干擾神經沖動傳導不影響觸覺及聽覺等銳痛，作用強中樞神經系統藥物第128頁

缺點：麻醉性鎮痛藥（NarcoticAnalgesics)“連續使用后易產生身體依賴性、能成癮癖藥品”

聯合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥品毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）中樞神經系統藥物第129頁

珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時間，可產生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個神經系統抑制呼吸衰竭而死亡中樞神經系統藥物第130頁作用分類阿片受體激動劑阿片受體部分激動劑（混合型激動-拮抗劑）阿片受體拮抗劑

起源分類阿片生物堿類：嗎啡合成鎮痛藥：哌替啶半合成鎮痛藥：埃托啡內源性阿片樣肽類中樞神經系統藥物第131頁比較:解熱鎮痛藥與鎮痛藥作用部位外周中樞作用靶點環氧合酶阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛無成癮性中樞神經系統藥物第132頁一、阿片生物堿類鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）

結構特征：1、五個環組成剛性分子

2、兩個羥基

3、一個叔胺

4、5個手性碳（5、6、9、13、14）

5、B/C環呈順式。C/D環呈反式，C/E環呈順式，

中樞神經系統藥物第133頁性質：1、酸堿兩性2、嗎啡及其鹽水溶液不穩定，放置過程中，受光催化易被空氣中氧氧化變色，生成毒性大雙嗎啡或稱偽嗎啡中樞神經系統藥物第134頁怎樣預防嗎啡注射液氧化？3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍）顯藍綠色，可待因無此反應，可供判別。4、生物堿反應：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應顯紫色，繼變為藍色，最終變為棕綠色。

中樞神經系統藥物第135頁5、脫水重排反應：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應，經分子重排生成阿撲嗎啡，含有鄰二酚結構，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應對鹽酸嗎啡中雜質阿撲嗎啡作限量檢驗。

作用：嗎啡為μ阿片受體強激動劑，鎮痛作用強。不過，不良反應多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布《麻醉藥品管理條例》管理。

中樞神經系統藥物第136頁二、半合成鎮痛藥嗎啡結構中官能團改變：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮咳作用2）?；篊3，C6位二乙?；?，得到海洛因，成癮性、毒性大大↑3）氧化：雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用↑，成癮性↑4）引入C14位羥基，作用↑。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基，得到羥基嗎啡酮，作用↑，成癮性不增加。中樞神經系統藥物第137頁5）N上甲基被取代：中樞神經系統藥物第138頁6）高效鎮痛藥：埃托啡和二氫埃托啡1000倍1.2萬倍20-30倍，部分激動劑成癮性↓中樞神經系統藥物第139頁三、全合成鎮痛藥1）嗎啡烴類嗎啡結構中基本骨架改變--得到四個結構類型中樞神經系統藥物第140頁2）苯嗎喃類中樞神經系統藥物第141頁部分激動劑作用

型受體大劑量時有輕度拮抗Morphine作用用于鎮痛效力為Morphine三分之一為Pethidine三倍副作用小，成癮性小噴他佐辛Pentazocine鎮痛新中樞神經系統藥物第142頁3）哌啶類阿尼利定安那度爾芬太尼鹽酸哌替啶作用↓，成癮性↓中樞神經系統藥物第143頁4）氨基酮類鹽酸美沙酮為阿片受體激動劑鎮痛效果比嗎啡、哌替啶強左旋體鎮痛作用20倍于右旋體適合用于各種猛烈疼痛顯著鎮咳作用成癮性小---脫癮療法中樞神經系統藥物第144頁鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）中樞神經系統藥物第145頁結構和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride中樞神經系統藥物第146頁發覺先作阿托品樣藥品研究（解痙）發覺較強鎮痛作用1939年作鎮痛藥引入臨床中樞神經系統藥物第147頁理化性質水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4時最穩定，短時間煮沸不致破壞中樞神經系統藥物第148頁合成中樞神經系統藥物第149頁肝臟代謝主要代謝方式---水解、去甲基產物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結合經腎臟排泄中樞神經系統藥物第150頁阿片

受體激動劑用于各種猛烈疼痛止痛鎮痛活性為Morphine1/10但成癮性亦弱，不良反應少起效快，作用時間短慣用于分娩疼痛對新生兒呼吸抑制作用影響較小含有解痙作用口服效果較嗎啡好作用及特點中樞神經系統藥物第151頁四、內源性鎮痛物質鎮痛藥阿片受體內源性鎮痛物質中樞神經系統藥物第152頁腦啡肽74年發覺在腦內分布與阿片受體分布相同與阿片受體結合后產生Morphine樣作用現發覺與嗎啡作用相同肽類20各種，統稱內啡肽。因成癮性，穩定性問題未能用于臨床中樞神經系統藥物第153頁五、阿片受體模型平坦芳環堿性中心堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶類空間結構烴基突出于平面前方共同結構特征為：中樞神經系統藥物第154頁三點結合假想受體圖象平坦結構平坦芳環陰離子部位方向適當空穴，與哌啶環相適應

堿性中心，堿性中心和平坦結構在同一平面上

有哌啶或類似于哌啶空間結構，烴基突出于平面前方中樞神經系統藥物第155頁強效鎮痛藥

激動劑、拮抗劑、激動拮抗劑

內啡肽類作用解釋？中樞神經系統藥物第156頁鎮痛藥研究方向尋找高效、低毒、非成癮性鎮痛藥阿片受體和受體亞型發覺新靶點中樞神經系統藥物第157頁當前一些κ受體激動劑如鎮痛新，因為其對κ受體結合選擇性不高，在與κ受體結合同時，也能與

受體結合，產生致幻等副作用尋找專屬性κ受體激動劑，有可能發覺高效、低毒非成癮性鎮痛藥1.尋找專屬性κ受體激動

P47表2-18中樞神經系統藥物第158頁2.提升對

受體亞型選擇性發覺

受體含有可能微小差異二種亞型

1和

2

1受體為純鎮痛受體

2受體與一些副作用相關如呼吸抑制作用等尋找專屬性

1受體激動劑，有可能發覺高效非成癮性鎮痛藥中樞神經系統藥物第159頁3.新鎮痛靶點研究谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經肽受體等作鎮痛藥靶點可望新型無成癮性鎮痛藥降低阿片類用量和副反應中樞神經系統藥物第160頁內容小結1，鎮痛藥分類2，嗎啡結構改造和修飾3，半合成鎮痛藥結構類型和代表藥品4，三點結合學說5，經典藥品：嗎啡、哌替啶中樞神經系統藥物第161頁提升中樞神經系統功效藥品作用部位：大腦、延腦和脊髓有一定程度選擇性劑量

，作用強度

，作用范圍

，選擇性

第六節中樞興奮藥

CentralStimulants中樞神經系統藥物第162頁使用時應注意用量過大時,強烈興奮造成驚厥過分抑制,危及生命

必須細心觀察病人用藥后反應，注意控制用量中樞神經系統藥物第163頁分類：依作用部位分類1，興奮大腦皮層藥品(精神興奮藥)咖啡因、哌醋甲