第五章

分子病與先天性代謝病中國醫科大學基礎醫學院醫學遺傳學教研室1分子病和先天性代謝病第1頁2分子病和先天性代謝病第2頁本章重點內容提醒1、概念：分子病、血紅蛋白病2、血紅蛋白類型、發育演變及遺傳控制3、異常血紅蛋白病發病分子基礎4、

地中海貧血基因型及臨床類型5、

地中海貧血發病分子基礎6、先天性代謝病：病名，酶缺點，遺傳方式7、LDL受體基因突變功效類型3分子病和先天性代謝病第3頁第一節分子病分子病（MolecularDisease）：基因突變造成蛋白質分子質和量異常，從而引發機體功效障礙一類疾病。

1949年，Pauling等在研究鐮狀細胞貧血時提出分子病概念。血紅蛋白?。℉emoglobinopathy）：因為珠蛋白分子結構或合成量異常所引發疾病。

血紅蛋白病是人類研究分子病最好模型。4分子病和先天性代謝病第4頁本節內容闡述血紅蛋白結構與功效珠蛋白基因結構及表示珠蛋白基因表示調控血紅蛋白病5分子病和先天性代謝病第5頁血紅蛋白分子結構

血紅蛋白四聚體血紅蛋白單體×4珠蛋白鏈血紅素類鏈(、)類鏈(、、、)6分子病和先天性代謝病第6頁一級結構類

鏈（141個氨基酸）類

鏈（146個氨基酸）7分子病和先天性代謝病第7頁二級結構α螺旋

β折疊片層

8分子病和先天性代謝病第8頁三級結構四級結構9分子病和先天性代謝病第9頁血紅蛋白發育演變10分子病和先天性代謝病第10頁血紅蛋白類型11分子病和先天性代謝病第11頁

胚胎Hb：HbGowerⅠ

2

2

HbGowerⅡ

2

2

HbPortland

2γ2

胎兒Hb：HbF

2γ2

成人Hb：HbA

2

2>95%

HbA2

2

2血紅蛋白類型12分子病和先天性代謝病第12頁正常成人血紅蛋白13分子病和先天性代謝病第13頁血紅蛋白遺傳基礎——珠蛋白基因

珠蛋白基因簇

人類珠蛋白基因分為

珠蛋白基因簇

重點掌握基因定位、排列次序14分子病和先天性代謝病第14頁

珠蛋白基因簇（16p13）5'-

2-

1-

2-

1-

2-1-θ1-3'15分子病和先天性代謝病第15頁

珠蛋白基因簇（11p15）5'-

2-

-G-A-1---3'16分子病和先天性代謝病第16頁珠蛋白基因5’3’Exon1IVS-1Exon2IVS-2Exon3起源相同、結構相同、功效相關17分子病和先天性代謝病第17頁珠蛋白基因表示18分子病和先天性代謝病第18頁珠蛋白基因表示特點

發育階段特異性

基因簇上基因5′→3′順次表示、關閉

合成場所特異性卵黃囊→胎肝→骨髓

表示數量協調性類α、類β鏈表示維持1:1百分比

總之，珠蛋白基因在表示時空遺傳控制上含有準確協調性。19分子病和先天性代謝病第19頁血紅蛋白病(Hemoglobinopathy)因為珠蛋白分子結構或合成量異常所引發疾病稱為血紅蛋白病。血紅蛋白病分為兩大類：（1）異常血紅蛋白?。?）地中海貧血20分子病和先天性代謝病第20頁異常血紅蛋白病因為珠蛋白基因突變造成珠蛋白肽鏈結構異常，如有臨床表現者稱為異常血紅蛋白病。主要類型：（1）鐮狀細胞?。?）不穩定血紅蛋白?。?）血紅蛋白M病（4）氧親和力改變血紅蛋白病21分子病和先天性代謝病第21頁鐮狀細胞病

遺傳方式：AR

形成原因：鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長棒狀聚合物，使細胞鐮變，引發血粘度增高，造成血管梗阻性繼發癥狀。

HbSHbS鐮狀細胞病HbAHbS鐮形細胞性狀HbAHbA正常人22分子病和先天性代謝病第22頁鐮狀細胞病23分子病和先天性代謝病第23頁24分子病和先天性代謝病第24頁臨床癥狀：

血管梗阻性繼發癥狀：一過性劇痛（肌肉、骨骼和腹痛）

急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷；

慢性溶血性貧血25分子病和先天性代謝病第25頁不穩定血紅蛋白病

遺傳方式：AD（不完全顯性）

臨床表現：

Hb不穩定輕易自發變性，形成珠蛋白小體（Heinz小體）粘附在細胞膜造成陽離子通透性增加，同時紅細胞變形性降低，經過微循環時造成血管內、外溶血。

代表疾?。篐bBristol

形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大26分子病和先天性代謝病第26頁血紅蛋白病M?。ㄟz傳性高鐵血紅蛋白?。?/p>

形成原因：肽鏈中與血紅素鐵原子連接組氨酸發生替換，造成部分鐵原子呈穩定高鐵狀態。

臨床表現：紫紺和繼發性紅細胞增多

遺傳方式：AD27分子病和先天性代謝病第27頁氧親和力改變血紅蛋白病

形成原因：因為珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發生置換，致使Hb分子與氧親和力增高或降低，運輸氧功效改變。

臨床表現：紅細胞增多癥和紫紺28分子病和先天性代謝病第28頁異常血紅蛋白病分子基礎——珠蛋白基因突變

主要類型：（1）單個堿基置換（2）移碼突變（3）密碼子缺失和插入（4）融合基因29分子病和先天性代謝病第29頁單個堿基置換☆

錯義突變30分子病和先天性代謝病第30頁單個堿基置換☆

無義突變

DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees-RockAAGUAA

PROTEIN144145146147HbA賴氨酸酪氨酸精氨酸（終止）

HbMcKees-Rock

賴氨酸（終止）31分子病和先天性代謝病第31頁☆

終止密碼突變單個堿基置換

DNA139

140141

142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant-SpringAAAUACCGUCAAGCU

PROTEIN139

140141

142143HbA賴氨酸酪氨酸精氨酸（終止）HbConstant-Spring賴氨酸酪氨酸精氨酸谷酰胺丙氨酸---17232分子病和先天性代謝病第32頁移碼突變33分子病和先天性代謝病第33頁密碼子缺失或插入34分子病和先天性代謝病第34頁融合基因35分子病和先天性代謝病第35頁地中海貧血因為珠蛋白基因缺失或突變造成某種珠蛋白鏈合成障礙，造成鏈和鏈合成失去平衡而造成溶血性貧血稱為地中海貧血?！?/p>

主要類型

（1）地中海貧血因為珠蛋白基因缺失或缺點，使鏈合成受到抑制而引發溶血性貧血。

（2）地中海貧血因為珠蛋白基因缺失或缺點，使鏈合成受到抑制而引發溶血性貧血。36分子病和先天性代謝病第36頁地中海貧血37分子病和先天性代謝病第37頁α地中海貧血

+地貧：一條16號染色體缺失1個基因

0地貧：一條16號染色體缺失2個基因38分子病和先天性代謝病第38頁臨床類型類型癥狀正常人靜止型

+地貧雜合子無癥狀輕型（標準型）

0地貧雜合子輕度貧血

+地貧純合子血紅蛋白H病

0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血HbBart’s胎兒水腫綜合征

0地貧純合子胎兒水腫39分子病和先天性代謝病第39頁α-地中海貧血分子基礎

從基因缺點程度區分為：缺失型和非缺失型

基因缺失：分為

+地貧和0地貧

+地貧有：（1）左側缺失：缺失包含2基因（2）右側缺失：缺失包含2基因3′端和1基因5′端（3）東南亞缺失型：缺失包含1、2、1和140分子病和先天性代謝病第40頁α-地中海貧血分子基礎右側缺失左側缺失東南亞缺失型41分子病和先天性代謝病第41頁α-地中海貧血分子基礎

非缺失型（點突變）：1生成無功效或穩定性降低mRNA無義突變移碼突變終止密碼突變起始密碼突變2RNA加工突變3產生不穩定Hb42分子病和先天性代謝病第42頁β-地中海貧血

0地貧：完全不能合成鏈

+地貧：部分合成鏈43分子病和先天性代謝病第43頁β-地中海貧血臨床分類臨床類型基因型基因產物臨床表現重型地貧

+/+、0/0

0/0、+/0鏈幾乎不能合成鏈合成相對增加HbF和HbA2增高地中海貧血面容溶血性貧血輕型地貧

+/A、0/A

0/A能合成適量鏈貧血不顯著或輕度貧血中間型地貧

+/+

鏈部分合成介于重型和輕型之間遺傳性胎兒血紅蛋白連續增多癥缺失或突變鏈和鏈合成受抑制鏈合成顯著增加HbF連續增加44分子病和先天性代謝病第44頁β-地中海貧血臨床分類45分子病和先天性代謝病第45頁

-地中海貧血分子基礎

地中海貧血已發覺100各種突變類型，包含點突變和基因缺失。

絕大多數地中海貧血是因為基因發生點突變所致，突變包括基因內及側翼序列。（1）編碼區突變（2）非編碼區突變（3）開啟子區突變（4）RNA裂解信號突變（5）加帽位點單個堿基突變46分子病和先天性代謝病第46頁造成地中海貧血突變模式47分子病和先天性代謝病第47頁☆編碼區突變——mRNA穩定性降低或形成無功效mRNA（1）無義突變密碼子17：A→C密碼子43：G→T（2）移碼突變密碼子71/72：+A密碼子41/42：-TCTT（3）起始密碼突變ATG→AGG48分子病和先天性代謝病第48頁☆非編碼區突變——影響mRNA剪切、加工過程內含子GT→AT，喪失一個剪切信號49分子病和先天性代謝病第49頁☆非編碼區突變——影響mRNA剪切、加工過程GGT→AGT，激活隱蔽剪切位點50分子病和先天性代謝病第50頁☆開啟子區突變——降低mRNA轉錄效率51分子病和先天性代謝病第51頁☆RNA裂解信號突變——不能準確裂解和加polyA3’側翼序列中AATAAA→AACAAA☆加帽位點單個堿基突變——干擾加帽過程，影響轉錄效率加帽位點發生A→C顛換52分子病和先天性代謝病第52頁※異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同分子基礎——突變、缺失※

基因缺失是引發地中海貧血主要原因※

基因突變是引發地中海貧血主要原因53分子病和先天性代謝病第53頁第五章

分子病與先天性代謝病中國醫科大學基礎醫學院醫學遺傳學教研室54分子病和先天性代謝病第54頁55分子病和先天性代謝病第55頁本章重點內容提醒1、概念：分子病、血紅蛋白病2、血紅蛋白類型、發育演變及遺傳控制3、異常血紅蛋白病發病分子基礎4、

地中海貧血基因型及臨床類型5、

地中海貧血發病分子基礎6、先天性代謝?。翰∶?，酶缺點，遺傳方式7、LDL受體基因突變功效類型56分子病和先天性代謝病第56頁第二節先天性代謝病☆

先天性代謝缺點：因一個特殊酶缺乏產生可能有病理后果代謝阻斷?！?9，Garrod提出“先天性代謝缺點”概念57分子病和先天性代謝病第57頁☆先天性代謝缺點產生機制（1）結構基因突變——酶結構改變，穩定性降低，酶動力學特征改變（2）調整基因突變——酶合成速率下降，催化活性降低（3）翻譯后修飾加工障礙——酶催化中心不完善，活性降低58分子病和先天性代謝病第58頁

底物中間產物1中間產物2中間產物3終產物E1E2E3E4E5代謝旁路開放反饋抑制（－）酶蛋白基因突變，造成正常代謝受阻，經過不一樣發病步驟引發疾病59分子病和先天性代謝病第59頁苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝//////60分子病和先天性代謝病第60頁☆氨基酸代謝病——參加氨基酸代謝過程酶遺傳性缺乏

苯丙酮尿癥

白化病

尿黑酸尿癥61分子病和先天性代謝病第61頁苯丙酮尿癥（PKU）

酶缺乏致代謝旁路開放產物增多

遺傳方式：AR

關鍵酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH）

基因定位：12q24

臨床表現：

苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑毛發、皮膚和尿有特殊氣味患者毛發和皮膚顏色淺62分子病和先天性代謝病第62頁苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸代謝路徑//苯丙氨酸羥化酶（PAH）63分子病和先天性代謝病第63頁白化?。ˋlbnisiom）

酶缺乏致終產物缺乏

遺傳方式：AR

關鍵酶：酪氨酸酶

基因定位：11q14-21

臨床表現：皮膚呈白色，頭發呈銀白色虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網膜無色素視物含糊，眼球震顫，羞明易患皮膚癌64分子病和先天性代謝病第64頁苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝//65分子病和先天性代謝病第65頁白化病（Albnisim）66分子病和先天性代謝病第66頁尿黑酸尿癥（Alkaptonuria）

酶缺乏致中間產物堆積

遺傳方式：AR

關鍵酶：尿黑酸氧化酶

基因定位：3q21-23

臨床表現：尿中尿黑酸↑彌漫性色素從容黃褐病67分子病和先天性代謝病第67頁苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝//68分子病和先天性代謝病第68頁☆糖代謝病——參加糖代謝過程酶遺傳性缺乏

半乳糖血癥

糖原貯積癥69分子病和先天性代謝病第69頁半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶70分子病和先天性代謝病第70頁

酶缺乏致中間產物堆積

遺傳方式：AR

關鍵酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶

基因定位：9p13

臨床表現：肝硬化半乳糖-1-磷酸↑智力障礙低血糖

半乳糖醇↑致白內障半乳糖血癥（Galactosemia）71分子病和先天性代謝病第71頁糖原貯積癥I型（vonGierke?。┨窃咸烟?1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶

酶缺乏致代謝底物堆積

遺傳方式：AR

關鍵酶：葡萄糖-6-磷酸酶

基因定位：17q21

臨床表現：低血糖肝、腎腫大72分子病和先天性代謝病第72頁☆脂類代謝病——參加脂類分解代謝過程酶遺傳性缺乏

Gaucher病

Tay-Souchs病73分子病和先天性代謝病第73頁Gaucher病

酶缺乏致代謝底物堆積

（葡萄糖?；拾贝?網狀內皮系統）

遺傳方式：AR

關鍵酶：葡萄糖腦苷酯酶

基因定位：1q21

臨床表現：急性：全身肌張力過分慢性：肝、脾腫大，貧血病理學：Gaucher細胞（肝、脾、骨，中樞神經系統）74分子病和先天性代謝病第74頁Tay-Souchs?。易逍院跁湫园V呆）

酶缺乏致代謝底物堆積

（GM2神經節苷酯累積）

遺傳方式：AR

關鍵酶：氨基己糖苷酶A

基因定位：15q23-24

臨床表現：

聽覺過敏視網膜黃斑變性→失明進行性肌張力↓75分子病和先天性代謝病第75頁☆

嘌呤代謝病——自毀容貌綜合征（Lesch-Nyhan綜合征）

酶缺乏致反饋抑制減弱

遺傳方式：XR

關鍵酶：HGPRT

基因定位：Xp26-27.2

臨床表現：智力發育不全舞蹈樣動作、強迫性自殘行為痛風性關節痛、高尿酸血癥、尿道結石76分子病和先天性代謝病第76頁☆

嘌呤代謝病——自毀容貌綜合征（Lesch-Nyhan綜合征）5-磷酸核糖PRPPATPAMP1-氨基-5-PRIMPAMPGMP（－）（－）次黃嘌呤鳥嘌呤HGPRT77分子病和先天性代謝病第77頁☆受體蛋白病——家族性高膽固醇血癥

遺傳方式：AD（不完全顯性）

細胞膜上LDL受體缺點

臨床表現：血清膽固醇↑

LDL膽固醇↑伸肌腱膽固醇沉積（黃色瘤）78分子病和先天性代謝病第78頁LDL受體路徑79分子病和先天性代謝病第79頁☆LDL受體

基因定位：19p13.1-13.3

基因全長45kb

含18個外顯子

mRNA為5.3kb

分子量為160kD