第四十三章人工合成抗菌藥

SynthesizedAntibacterialAgents

7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第1頁內容提要喹諾酮類藥品概述各種喹諾酮類藥品特點磺胺類藥品其它合成類抗菌藥TMP與SMZ呋喃妥因與呋喃唑酮甲硝唑

7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第2頁教學基本要求掌握：

1.喹諾酮類抗菌譜、抗菌作用機制、體內過程、臨床應用、不良反應；

2.磺胺類抗菌譜、抗菌作用機制、體內過程、不良反應；3.TMP與SMZ協同抗菌機制及臨床應用。熟悉：環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺藥特點。了解：喹諾酮類抗菌藥分類、磺胺類抗菌藥分類、其它藥品特點。7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第3頁第一節喹諾酮類藥品

以4-喹諾酮為基本結構合成類抗菌藥7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第4頁【分類】第一代萘啶酸現已極少使用第二代吡哌酸僅限于治療泌尿道和腸道感染第三代氟喹諾酮類慣用抗菌藥一、概述第一節喹諾酮類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第5頁【構效關系】

特點:

(1)C-6引入氟同時C-7引入哌嗪基，藥品與DNA盤旋酶

親和力和抗菌活性提升，抗菌譜擴大，藥代學改

善。

(2)N-1深入引入環丙基，更增強了對革蘭陽性菌、

衣原體、支原體殺滅作用，如莫西沙星。

(3)C-6脫去氟，C-8引入二氟甲基對革蘭陰性菌、陽性

菌、厭氧菌、支原體、衣原體均含有與莫西沙星類

似活性和藥代學特征，同時毒性更低，如佳諾沙

星。第一節喹諾酮類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第6頁【抗菌作用機制】

DNA盤旋酶必須不停地與DNA正超螺旋部位前、后兩條雙螺旋片段結合，酶A亞基經過其切口活性將正超螺旋部位后側雙股DNA切斷并形成切口；B亞基使前側雙股DNA經切口后移；A亞基再經過其封口活性將此切口封閉，最終使正超螺旋變為負超螺旋，轉錄或復制過程得以繼續。

DNA盤旋酶A亞基是喹諾酮類藥品作用靶點，經過形成DNA盤旋酶-DNA-喹諾酮三元復合物，抑制DNA盤旋酶切口活性和封口活性，妨礙細菌DNA復制而到達殺菌作用。第一節喹諾酮類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第7頁第一節喹諾酮類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第8頁【氟喹酮類藥品共同特征】

(1)抗菌譜

氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥，對革蘭陰性菌、陽性菌、

結核分枝桿菌、軍團菌、厭氧菌、支原體及衣原體有殺滅作

用。

(2)耐藥性

與其它類別抗菌藥之間無交叉耐藥。

(3)體內過程口服吸收良好，體內分布廣，組織中藥品濃度高。

氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上以原

形經腎臟排出。

(4)臨床應用主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、

骨、關節、皮膚、軟組織感染。

(5)不良反應

胃腸道反應、中樞神經系統毒性、光敏反應、軟骨

損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、替馬沙星綜合征、過敏

反應。

第一節喹諾酮類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第9頁二、各種喹諾酮類藥品特點諾氟沙星

臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染，也

可外用治療皮膚和眼部感染。多數厭氧菌對其耐藥；對

支原體、衣原體、嗜肺軍團菌、分枝桿菌、布魯菌屬感染

無臨床價值。

環丙沙星對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革

蘭陰性菌抗菌活性高于多數氟喹諾酮類藥品。臨床用于

革蘭陰性菌所致各種感染。有適應癥感染患兒亦可使用。

多數厭氧菌對其不敏感。

氧氟沙星保留了環丙沙星抗菌特點和良好抗耐藥菌特征，

尚對結核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。

左氧氟沙星對表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原

體、衣原體體外抗菌活性顯著強于環丙沙星。對銅綠假單

胞菌抗菌活性低于環丙沙星，但仍可用于治療。第一節喹諾酮類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第10頁洛美沙星對革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌抗

菌活性與氧氟沙星相同，對多數厭氧菌抗菌活性低于氧氟

沙星。可使裸鼠皮膚發生癌變。

司帕沙星

消除t1/2超出16h。對革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝

桿菌、衣原體和支原體抗菌活性優于環丙沙星和氧氟沙星；

對軍團菌和革蘭陰性菌抗菌活性與氧氟沙星相近。易產生

光敏反應、心臟毒性和中樞神經毒性，臨床應嚴格控制使用。

莫西沙星對大多數革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原

體和支原體含有很強抗菌活性，強于環丙沙星、氧氟沙星、

左氧氟沙星和司帕沙星。對大多數革蘭陰性菌作用與諾氟

沙星相近。不良反應發生率低，未見嚴重不良反應。

加替沙星對大多數革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原

體和支原體抗菌活性與莫西沙星相近，對大多數革蘭陰性

菌作用強于莫西沙星。可產生血糖紊亂和心臟毒性，已退

出美國市場。第一節喹諾酮類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第11頁

磺胺藥是對氨基苯磺酰胺衍生物，屬人工合成廣譜抑菌藥；分子中含有苯環、對位氨基和磺酰胺基。

【分類】

1.腸道易吸收類

短效類SIZ

中效類SD、SMZ

長期有效類SMD、SMM

2.腸道難吸收類SG、PST、SST

3.外用類SA、SD-Ag、SML第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第12頁【抗菌譜】

1.對大多數革蘭陽性菌和陰性菌有良

好抗菌活性。

2.對沙眼衣原體、瘧原蟲、卡氏肺孢

子蟲和弓形蟲滋養體有抑制作用。

3.

對支原體、立克次體和螺旋體無效，

甚至可促進立克次體生長。

4.

磺胺米隆和磺胺嘧啶銀尚對銅綠假

單胞菌有效。第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第13頁【作用機制】

磺胺藥化學結構與PABA(對氨苯甲酸)相同，與PABA競爭二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質合成，抑制細菌生長繁殖

第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第14頁第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第15頁【體內過程】

腸道易吸收類藥品體內分布廣泛，血漿蛋白結合率為25%～95%。磺胺藥主要在肝臟代謝為無活性乙酰化物，也可與葡糖醛酸結合。主要從腎臟以原形藥、乙酰化物、葡糖醛酸結合物三種形式排泄。

磺胺藥及其乙酰化物在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結晶析出，乙酰化物溶解度低于原形藥品。

腸道難吸收類藥品必須在腸腔內水解，使對位氨基游離后才能發揮抗菌作用。第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第16頁【臨床應用】

1.流行性腦脊髓膜炎

SD血漿蛋白結合率45%，低于其它磺胺藥，易透過血-腦屏障，腦脊液濃度可達血藥濃度80%；首選預防流行性腦脊髓膜炎；國內也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。

2.泌尿道、消化道、呼吸道感染

選取SMZ，常與TMP適用，提升療效。

3.潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎選取柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者含有抗炎和免疫抑制作用。第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第17頁【臨床應用】

4.燒傷或大面積創傷后創面感染

SML和SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，SD-Ag抗銅綠假單胞菌作用強于SML。

5.沙眼、角膜炎和結膜炎磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不含有刺激性，穿透力強，適于眼科感染性疾患。第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第18頁【不良反應】

1.泌尿系統損害

產生結晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用SD或SMZ時，適當增加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超出一周，定時檢驗尿液。

2.過敏反應

局部用藥或服用長期有效制劑易發生。藥熱和皮疹多發于藥后5～10d和7～9d。偶見多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴重者可致死。本類藥有交叉過敏反應，有過敏史者禁用。

第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第19頁3.血液系統反應

長久用藥可抑制骨髓造血功效，造成白細胞降低癥、血小板降低癥甚至再生障礙性貧血，發生率極低但可致死。用藥期間定時檢驗血常規。

4.神經系統反應

少數病人出現頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間防止高空作業和駕駛。

5.其它

口服引發惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振；餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應。可致肝損害甚至急性肝壞死，肝功效受損者防止使用。

第二節磺胺類藥品7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第20頁甲氧芐氨嘧啶與復方新諾明

甲氧芐啶（TMP）是細菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲噁唑（SMZ）相同，屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強數十倍。細菌對TMP極易產生抗藥，故不單獨用藥；常與磺胺藥或一些抗生素適用，有增效作用。

復方新諾明由SMZ和TMP按5:1百分比制成，二者主要藥代學參數相近；適用后經過雙重阻斷機制，協同抑制四氫葉酸合成。適用時抗菌活性增加數倍至數十倍，甚至展現殺菌作用，抗菌譜擴大，耐藥菌降低。

第三節其它合成類抗菌藥7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第21頁復方新諾臨床明用途

●大腸埃希菌、變形桿菌和克雷伯菌引發泌尿道感染；

●肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引發

上呼吸道感染或支氣管炎；

●霍亂弧菌引發霍亂；

●傷寒沙門菌引發傷寒；

●志賀菌屬引發腸道感染；

●卡氏肺孢子蟲肺炎、諾卡菌病。

第三節其它合成類抗菌藥7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第22頁呋喃妥因

●對多數革蘭陽性菌和陰性菌含有抑菌或殺菌作

用，耐藥菌株形成遲緩，與其它類別抗菌藥之

間無交叉耐藥。

●主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引發

泌尿道感染如腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎

和尿路炎等。尿液pH為5.5時抗菌作用最正確。

●常見惡心、嘔吐及腹瀉；偶見皮疹、藥熱等過

敏反應。大劑量或長時間使用引發頭痛、頭暈

和嗜睡等；甚至造成周圍神經炎。第三節其它合成類抗菌藥7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第23頁呋喃唑酮(痢特靈)

●

口服不易吸收，主要在腸道發揮作用；抗菌譜與

呋喃妥因相同。

●

主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾

病。尚可治療胃、十二指腸潰瘍，作用機制與抗

幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌和保護胃黏膜相關。

栓劑可用于治療陰道滴蟲病。

●

不良反應同呋喃妥因。第三節其它合成類抗菌藥7/12/2024藥理學北京大學藥理學人工合成抗菌藥第24頁●其分子中硝基在細胞內被還原成氨基，從而抑制

病原體DNA合成，發揮抗厭氧菌作用，對脆弱類桿