血友病A診療指南

(2022年版)

一、概述

血友病A(HemophiliaA,HA)是一種遺傳性出血性

疾病，呈X染色體連鎖隱性遺傳。臨床上主要表現為凝血

因子

VID(FVDI)質或量的異常。臨床表現以關節、肌肉、內臟和深

部組織自發性或輕微外傷后出血難以停止為特征，常在兒童

期起病，反復關節出血可導致患者逐漸出現關節活動障礙而

致殘。男性人群中，HA的發病率約為1/5000,而女性血友

病患者極其罕見。我國血友病的患病率為2.73/100,000人

口，其中HA占80用?85隊

HA是由于單一凝血因子缺乏或質量異常導致的疾病，對

血友病的早期識別和診斷，可以通過合理、正確的預防治療，

或出血后及時的替代治療，避免出血以及出血造成的關節損

傷及殘疾等，使患者可以正常生活。

二、臨床表現

由于FW在內源性凝血途徑中具有重要作用，HA患者

臨床表現為可發生在全身任何部位的出血。其中最常見的出

血部位為關節、肌肉和深部組織，也可有胃腸道、泌尿道、中

樞神經系統出血以及拔牙后出血不止等。若不及時治療可導

致關節畸形和假性腫瘤等，嚴重者甚至可以危及生命。外傷

或手術后持續出血也是本病的特點。

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出血程度與FVD1活性相關，輕型患者一般很少出血，只有

在損傷或手術后才發生出血；重型患者則自幼即有出血，身

體的任何部位都可出血；中間型患者出血的嚴重程度介于輕

型和重型之間。

當男性患者尤其兒童出現自發出血、外傷或手術后出血

不止等表現時，需考慮出血性疾病，包括血友病的可能。追

問患者家族史，并進一步完善實驗室檢查以確診。

三、實驗室檢查

（一）篩選試驗。

包括血小板計數、外周血涂片（血小板形態）、凝血酶

原時間（prothrombintime,PT）、活化的部分凝血活酶

時間（activatedpartialthromboplastintime,APTT）、

凝血酶時間（thrombintime,TT）、纖維蛋白原定量等。

HA患者僅表現為APTT延長，但部分輕型HA患者APTT僅輕

度延長或為正常高限。血小板計數和形態，以及其他凝血指

標均應正常。

（二）確診試驗。

凝血因子檢測：APTT延長提示內源性凝血過程異常，需

檢查與此相關的凝血指標，包括FV1D、FIX、FXH活性及血

管性血友病因子抗原（VWF：Ag）oFVffi活性（FVffi：C）降低

或缺乏，VWF：Ag正常，FVffi：C/VWF：Ag明顯降低，提示

HAo

（三）抑制物檢測。

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1.檢測時機。

HA患者治療效果較既往降低，以及接受手術前，均應

檢測FVffl抑制物。對于兒童患者，建議在首次接受FW產

品治療后的前20個暴露日每5個暴露日檢測1次，在

21?50個

暴露日內每10個暴露日檢測1次，此后每年至少檢測2次，

直至150個暴露日。

2.抑制物篩選。

采用APTT糾正試驗，即正常血漿和患者血漿按1：1

混合后，于即刻和37℃孵育2小時后分別再測定APTT,

并與正常人和患者本身的APTT進行比較，即刻可糾正。如

孵育2小時不可糾正，提示存在凝血因子抑制物（APTT糾

正試驗解讀見附表1）。

3.抑制物滴度。

確診抑制物必須測定抑制物滴度。如果在1?4周內連

續2次用Bethesda法或者Nijmegen法檢測發現患者抑制

物滴度20.6BU/ml,則判定為陽性。若抑制物滴度＞5BU/ml,

則為高滴度抑制物；若抑制物滴度W5BU/ml,則為低滴度

抑制物。

（四）基因檢測。

建議對患者進行基因檢測，以便確定致病基因，為同一

家族中的攜帶者檢測和產前診斷提供依據。此外，可以通過

基因突變判定患者產生抑制物的風險。

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四、臨床分型

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根據FVDI的活性水平，可將HA分為輕型、中型、重型

三型（見附表I!為重型；活性81?581為中型；活性＞511-4011

為輕型。

五、診斷和鑒別診斷

（一）診斷。

根據患者自幼發病、反復嚴重出血，尤其關節出血的臨

床表現，結合FW因子活性和抗原下降伴FVID基因突變的實驗

室檢查，可以確診。

（二）鑒別診斷。

1.血管性血友病（vonWillebranddisease,VWD）：

VWD是由于vWF質或量缺陷所致的常染色體遺傳性疾病，多

為顯性遺傳。患者有出血傾向，但主要以皮膚黏膜出血為主。

因vWF具有增加FV1II：C穩定性、防治其降解，并促進其生成

和釋放的作用，因此，VWD患者可出現FV1I活性下降。故患者

FVDI活性下降時需排除VWD,女性患者尤甚。VWD確診及分型

需檢測vWF抗原及活性（瑞斯托霉素輔因子活性，vWF

R：C。）、膠原結合實驗、FW結合實驗、血小板黏附和聚集試

驗、vWF蛋白電泳等。基因診斷也是診斷手段之一。

2.獲得性HA：是循環中出現抗FVJI1的自身抗體導致

FWI活性下降的一種自身免疫性疾病，需要與HA,尤其HA合

并抑制物的患者進行鑒別。獲得性HA特點為既往無出血史

和陽性家族史，多發生于惡性腫瘤、自身免疫病患者及圍產

期女性，但約半數的患者無明顯誘因，免疫抑制治療有效。

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3.其他遺傳性凝血因子缺乏：發現單純APTT延長的

患者，在進行確診試驗時，還需完善FIX、FXkF刈、FV、

F

X等可導致APTT延長的凝血因子活性檢測，以排除相應的

凝血因子缺乏性疾病。

六、治療

（一）治療原則。

HA患者需采取FVID的替代治療，無出血時進行規律替代

治療（預防治療），其目的是阻止出血，從而最大限度保護

關節功能，若有出血應及時給予足量的按需治療，進行手術

或者其他創傷性操作時，應進行充分的替代治療。以阻止圍

手術期出血。HA患者應避免肌肉注射和外傷。

（二）替代治療。

L替代治療藥物選擇。

HA的替代治療首選基因重組FVID制劑或病毒滅活的血源

性FVID制劑，難以獲得上述藥物時可選用冷沉淀或新鮮冰凍

血漿等。每輸注HU/kg體重的FW可使體內FVffl活性

（FVD1：C）提高2%,所需FVDI輸注量計算見以下公式。

FVIU在體內的半衰期為8-12小時，要使體內FVID：C保

持在一定水平，需每8?12小時輸注1次。

FVD1首次需要量二（需要達到的FVID濃度-患者基礎

FVID濃度）x體重（kg）x0.5；首劑用藥后，依情可每8?

12小時輸注首劑的一半劑量，直至完全止血。

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個體的回收率和半衰期差異較大，建議有條件的單位檢

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測患者的藥代動力參數，如回收率和半衰期等，并根據結果

指導治療。

2.替代治療的實施。

替代治療分為按需治療和規律替代治療（預防治療）。

（1）按需治療：是指患者發生急性出血或時的治療，

目前最有效的止血措施仍是FW替代治療，原則是早期、足量、

足療程。替代治療FW劑量和療程應考慮出血部位和出血嚴

重程度（見附表3）。

（2）圍手術期替代治療：是指手術前、手術中和手術

后進行的替代治療，目的在于保證HA患者手術的順利實施

和手術后的順利康復。具體替代治療方案見附表4。

（3）預防性治療：是指為了防止出血而定期給予的規

律性替代治療。由于按需治療只是出血后治療，無法阻止重

型HA患者反復出血導致關節殘疾，而預防性治療目標是維

持正常關節和肌肉的功能，因此尤為關鍵。預防性治療是兒

童HA患者的首選治療方法。對兒童患者應設定年關節出血

次數小于3次的目標，以盡量避免關節損傷的發生以及由于

關節出血造成不可逆性關節殘疾。

成年患者是否堅持預防性治療尚無共識，但國內外的經

驗都已證明短期三級預防治療即可減少出血次數并改善生

活質量。止匕外，對于近期出血加重，尤其是靶關節出血頻率

增加的患者，建議進行4?8周的短期預防治療以阻斷出血-

關節損傷的惡性循環。這種治療可以結合強化物理治療或放

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射性滑膜切除術。

預防性治療通常分為以下三種：①初級預防治療：于患

兒確診后、第2次關節出血前及年齡小于3歲且無明確證據

（查體或影像學檢查）證實存在關節病變時，開始規律性持

續替代治療；②次級預防治療：關節有2次或多次出血后，

但查體和（或）影像學檢查沒有發現關節病變時開始規律性

持續替代治療；③三級預防治療：查體和影像學檢查證實存

在關節病變后才開始規律性持續替代治療。

為預防關節殘疾的發生，建議重型患兒發生第一次關節

出血、嚴重肌肉出血、顱內出血或其他危及生命的出血即應

開始預防治療。有關節出血和關節病變史的患兒應該根據病

情及早開始預防治療，并盡可能達到年關節出血次數或年出

血次數V3次的目標。

預防治療理論上應保持FVID谷濃度水平＞1,趨預防性治

療尚無國際統一標準方案，根據WFH2020血友病管理指南，預

防性治療方案如下：①高劑量方案：每次25?40IU/kg,每

隔天1次。②中劑量方案：每次15?25IU/kg,每周3次。

③小劑量方案：每次10?15IU/kg,每周2?3次；繼而每劑

30IU/kg每周2次；繼而每劑25IU/kg隔日1次。④藥代

動力學指導下的預防資料：通過個體藥代動力學參數檢測，根

據患者實際需求制定預防治療方案，相比于大劑量方案，可以

在保證療效前提下達到優化治療劑量及頻次、優化資源分配的

目的。

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雖然目前最佳預防方案還有待確定，但與按需治療相比，

小劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血，但并不能減少

關節病變的發生。建議在經濟條件允許的血友病患兒中實施中

劑量預防治療方案，或根據年齡、靜脈通路、出血表型、藥代

動力學特點以及凝血因子制劑供應情況，制定最佳的個體化方

案。

（三）非因子治療。

1.艾美賽珠單抗：是一種雙特異性單克隆抗體，通過模擬

FVllIa的輔因子功能，可同時橋接FIXa和FX,使FX在沒有

FW的情況下得以繼續激活,重新恢復生理性凝血通路。國內已

獲批用于HA合并FV1D抑制物患者的常規預防性治療，在美國和

歐盟也可以用于不合并FW抑制物的HA患者的常規預防性治

療。推薦的給藥方案為前4周給予負荷劑量3mg/kg,每周

1次皮下注射，以快速達到目標血藥濃度，第

5周起給予維持劑量1.5mg/kg,每周1次。

2.去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）：輕型HA患

者出血時可選DDAVP,少數中間型HA也可能有效，但對

重型

HA患者無效。推薦劑量為0.3?0.4pg/kg,以50ml生理

鹽水稀釋后緩慢靜脈滴注（至少30分鐘），每12小時1

次，用藥1?3■或較前上升

>3倍為有效。該藥多次使用后療效差，如效果不佳時應及

時補充FVID制劑。用藥期間應監測FVffl：Co不良反應包括暫

時性面色潮紅、水鈉潴留等。由于水鈉潴留等不良反應，

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2歲以下患兒禁用。幼兒應用時需要限水，并提前進行預試

驗。預試驗有效患兒也可使用專供血友病患者使用的DDAVP

鼻噴劑來控制輕微出血。

3.抗纖維蛋白溶解藥物：常用藥物有氨甲環酸、6-氨基

己酸、氨甲苯酸等。此類藥物對口腔、舌、扁桃體、咽喉部

出血及拔牙引起的出血有效，但對關節腔、深部肌肉和內臟

出血療效較差，泌尿系統出血時嚴禁使用，并要避免與凝血

酶原復合物合用。使用劑量：6-氨基己酸每次50?100mg/kg,

每8?12小時1次；氨甲環酸每次10mg/kg,靜脈注射或每

次25mg/kg口服;氨甲苯酸2?6mg/kg,每8小時1次。也

可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血時，5■的氨甲環酸溶液

10ml含漱2分鐘，每日4次，連用7天。

4.止痛治療：根據疼痛程度，選用對乙酰氨基酚或阿片

類藥物，也可選擇C0X-2類解熱鎮痛藥。原則上禁服阿司匹

林或其他非笛體類解熱鎮痛藥，以及所有可能影響血小板功

能的藥物。

(四)物理治療。

鼓勵患者在非出血期進行適當的、安全的有氧運動(游

泳、功率車、慢跑、快走等)，配合適宜負荷的抗阻力量訓

練和自我牽伸，以預防和減少出血的反復發生。

出血時處理要遵循PRICE原則，包括制動(Prohibition)、

休息(Rest)、冷敷(Ice)、壓迫(Compression)、抬高

(Elevation)0肌肉和關節出血時,PRICE原則是在輸注凝

1

血因子以提高凝血因子水平基礎上的重要處理措施，及時使

用夾板、模具、拐杖或輪椅制動可使出血的肌肉和關節處于

休息體位，使用冰塊或冷物濕敷可有效減輕炎性反應。建議

冰敷每4?6小時使用1次，每次5?10分鐘左右（每次不

超過10分鐘），直至腫脹和疼痛減輕。

另外，經過專業培訓的康復醫師/治療師可對患者進行

評估，包括肢體功能、個體活動性和社會參與能力等方面，

并根據評估結果，指導患者進行康復訓練，預防、減輕、減

少肌肉關節的功能障礙，提升日常活動能力和生活質量。

七、并發癥的處理

（一）并發抑制物的治療。

HA患者接受FVffl替代治療后產生的同種中和性抗體稱為

抑制物，重型HA患者抑制物產生率為201?30%中型或輕

型HA也有約511?1011的幾率產生抑制物。持續合并存在抑制

物則是血友病的嚴重并發癥，將導致血友病患者出血癥狀更

加難控制、致命性出血風險增高，進一步降低生活質量。存在

抑制物時分為止血治療和清除抑制物兩方面治療。

1.止血治療。

患者急性出血時，應盡快進行止血治療。有以下幾種止

血方式。

（1）大劑量FVID：僅限用于合并低滴度抑制物（W5

BU/ml）的HA出血患者。所需要FVD1的量包括用于中和抑制物

的量以及止血所需要的量。用于中和抑制物的FVIH用量算

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法如下：體重(kg)x80x[(1-紅細胞比容)X抑制物

滴度(BU)]o在此基礎上需要額外增加50IU/Kg的FVID,以

保證體內可以檢測到FVDI：C的提高。如止血效果不佳，可增

加給藥劑量或縮短給藥間隔，或更換為旁路治療。如為低滴

度高反應性抑制物(再次輸注FV1D后抑制物滴度＞5

BU/ml),則考慮在用藥3?5天后，則更換為旁路途徑止血。

(2)旁路途徑制劑：適用于合并高滴度抑制物(＞5

BU/ml)或免疫誘導耐受(immunetoleranceinduction,

ITI)治療失敗或ITI治療中出血的患者。可供選擇的“旁

路途徑”藥物包括活化凝血酶原復合物(activated

prothrombincomplexconcentrate,aPCC)和基因重組活

化凝血因子vn(rFVDa)orFVHa的使用方法為靜脈注射

90gg/kg,每2?4小時1次或270|ig/kg單次給藥。目前

國內無aPCC,可用凝血酶原復合物(prothrombincomplex

concentrate,PCC)替代,PCC推薦劑量：每次50?100U/kg,

間隔8?12小時，每天劑量不超過200U/kg。對并發顱內出

血等危及生命出血的、出現抑制物的兒童，一旦急性出血穩

定，需要使用PCC或rFVIla進行至少6個月的預防性治療。

(3)艾美賽珠單抗：艾美賽珠單抗預防治療在控制出

血、恢復靶關節功能、提高血友病患者生活質量方面都有幫

助。用藥方案與前述一致，用藥前24小時停用旁路制劑。

如在預防治療期間如發生突破性出血，應首選使用rFVUa

進行治療，初始劑量應＜90ng/kg,重復給藥時，治療間隔

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應大于2小時。同時為避免血栓發生，應盡量避免使用

aPCC或PCC類藥物。對于合并低滴度抑制物患者，也可采用

FVID治療突破性出血。

2.清除抑制物。

ITI是指抑制物陽性患者長期規律性頻繁接受凝血因子

制劑治療，從而達到外周免疫耐受，是目前公認的唯一的清

除抑制物的方法。HA合并抑制物陽性患者的ITI成功率約為

70%。

(1)ITI開始時間：目前國際上并無共識何時為ITI最

佳開始時間，但目前傾向于一旦確診，無論抑制物滴度高低

都應立即開始m。

(2)凝血因子制劑的選擇：血源性FV1D濃縮制劑或

rhFVID均可選擇，并無證據提示哪種制劑更優，但當使用

rhFVID進行ITI治療不成功時，可考慮改用富含vWF的血源

性FVffl濃縮制劑。

(3)ITI方案:①一線治療：i高劑量：200IU/(kg-d)；

ii中劑量:100IU/(kg-d)；市低劑量:25?50IU/kg,隔日

1次或每周3次。高劑量組與低劑量組相比，在誘導免疫耐

受成功率方面并無差別，但高劑量組起效更快且治療期間出

血癥狀顯著減少。另外，低劑量"1可與艾美賽珠單抗聯合

應用。有研究發現，這樣既可減少凝血因子用量，又避免了

頻繁出血。一旦開始ITI,不宜隨意中止，以免影響后續ITI

的療效。開始ITI后，應該每周檢測1次抑制物滴度，如果

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抑制物滴度升高或半年內抑制物滴度下降幅度低于20%,應

該逐步增加m劑量直至2ooiu/(kg.d)；如果劑量已經

達到200IU/(kg-d),建議改為二線方案。②二線治療：

目前無標準二線治療，可考慮換用不同的FW產品，比如從

rhFVID換為血源性FVDI,也可聯合人源CD20單抗清除抑制物

治療，但遠期療效及安全性仍需要進一步評估。

(4)ITI療效評估標準：①完全耐受：抑制物持續陰性

(＜0.6BU/ml)且FVHI回收率＞66%、FVDI半衰期＞6小時；

②部分耐受：抑制物滴度V5BU/ml,雖然FVffi回收率小于66%

和/或半衰期小于6小時，但使用FVffi治療可以阻止出血；

③無效：不能達到完全或部分耐受。一般來說，在

3?6個月內抑制物滴度下降不足20%或經過3?5年的

ITI后抑制物滴度仍＞5BU/ml。

⑸ITI療效的預測：目前認為有如下特征的患者

ITI療效可能較好：①開始ITI之前抑制物滴度V10BU/ml；

②抑制物滴度歷史峰值＜200BU/ml；③ITI期間抑制物滴

度峰值VlOOBU/ml；④從診斷到開始ITI的時間V5年；

⑤m開始后沒有間斷。

而有如下特征的患者ITI療效可能較差：①開始ITI

之前抑制物滴度210BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值2200

BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值＞100BU/ml；④從診

斷到開始ITI的時間＞5年；⑤ITI開始后間斷＞2周。

(6)終止ITI的時機：達到完全耐受者，轉入預防性

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治療；達到部分耐受者，若能應用FVID充分治療及阻止出血

癥狀，可考慮停止ITI治療；m治療開始后的3個月若

未能將抑制物滴度降低I以上，或m治療3?5年仍未

能達到完全耐受或部分耐受者。

（二）血友病性關節病的處理。

血友病性關節病是指由于反復關節出血導致關節功能

受損或關節畸形，是血友病患者常見的嚴重并發癥。為保護

關節和避免殘疾，需要立即開始有效的三級預防治療和多學

科治療。在患者保持一定FV1D谷濃度情況下，進行正規的物理

治療和康復訓練，同時需定期關節結構［X線、磁共振檢查

（MRI）、超聲］和功能評估。可適當地應用鎮痛劑減輕疼痛，

并根據病情開展滑膜切除、關節置換等矯形手術。如果要進

行手術，必須要有經驗的血液科專科醫師、骨科專科醫師、

出/凝血實驗室技術人員以及康復科醫師等組成綜合關懷團

隊，以保障患者圍手術期的各項指標評估、手術方案的確定

與順利實施以及術后的康復等。

（三）血友病性假性腫瘤的處理。

血友病性假性腫瘤是血友病一種少見但致命的并發癥，

其本質是發生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是

出血后凝血因子替代治療不充分而長期慢性出血的結果。因

假性腫瘤常包裹周圍臟器，造成徹底切除困難。圍手術期及

術后需要多學科診療團隊合作，以防止并發癥的發生和假性

腫瘤復發。

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（四）血液傳播疾病的防治。

常見的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎

病毒、乙型肝炎病毒等。建議對使用血源性因子預防治療的

血友病患者進行病毒檢測；對HBsAb陰性者進行乙肝疫苗注

射。一旦罹患血液傳播病毒感染，建議患者在血友病多學科

診療團隊指導下進行相應抗病毒治療。使用不含任何血液成

分的基因重組因子能杜絕已知和未知病原體的感染風險。

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附錄1:

表1.APTT糾正試驗解讀

序號即刻37℃孵育2小時結果判斷可能原因

1糾正糾正糾正因子缺乏

2糾正不糾正不糾正存在凝血因子抑制物

3不糾正不糾正不糾正存在狼瘡抗凝物

表2.血友病A臨床分型

FVDI活性水平臨床分型出血癥狀

51~401輕型大手術或外傷可導致嚴重出血

11-51中型小手術/外傷后可有嚴重出血，偶有自發出血

<11重型肌肉/關節自發出血

表3.獲取凝血因子不受限時的替代治療

出血類型預期FVW活性水平療程

關節40~601-2（若反應不充分可以延長）

表層肌/無神經血管損壞40~602?3（若反應不充分可以延長）

（除外骼腰肌）

骼腰肌和深層肌，有神經

血管損傷或大量失血

起始80~1001-2

維持30?603?5（作為物理治療期間的預

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防，可以延長）

中樞神經系統/頭部

起始80~1001-7

維持508-21

咽喉和頸部

起始80~1001-7

維持508-14

胃腸

起始80~1007-14

維持50

腎臟503?5

深部裂傷505-7

手術（大）

術前80~100

術后60-801?3

40-604?6

30-507-14

手術（小）

術前50-80

術后30-801~5（取決于手術類型）

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表4.獲取凝血因子受限時的替代治療

出血類型預期FV1D活性水平療程

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