奧曲肽在消化道腫瘤中的應用

2021/3/29星期一1前言生長抑素（SS）是一種環多肽類激素，廣泛存在于人體的內分泌及外分泌系統中。奧曲肽比天然的生長抑素（SS-14和SS-28）血漿半衰期長，作用更強大。SS對多種非內分泌腫瘤細胞具有抗有絲分裂作用。2021/3/29星期一2前言SS受體不僅存在于具有內分泌功能的惡性腫瘤中，還存在于多種腺癌組織中，如肝癌、膽管癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、大腸癌、肺癌和卵巢癌等。大量研究表明，奧曲肽不僅能抑制大多數具有神經內分泌功能腫瘤的增殖，對普通的實體瘤亦存在抑制作用。2021/3/29星期一3生長抑素的作用機制2021/3/29星期一4生長抑素受體（SSTR）目前發現人的SSTR屬于G蛋白受體家族，是由5個相關基因編碼而成的5種受體亞型組成，即SSTR1~5。根據它們對配基親和力的不同，分為二大類，一類為SSTR1和SSTR4，另一類為SSTR2、SSTR3和SSTR5。后一類與奧曲肽的親和力比前一類強得多。不同的受體介導發揮不同的作用，如SSTR2介導抑制生長激素的釋放。和其它受體一樣，SSTR亦存在上調與下調的現象，不同的受體介導后作用機制亦不一樣[13]。[13]PatelYC,GreenwoodM,PanettaR,etal.Metabolism,1996;8(Suppl1):31~382021/3/29星期一5作用機制到目前為止，奧曲肽抗腫瘤機制尚未完全明了，總的來說主要途徑有二：①通過與特異性生長抑素受體（SSTR）結合，直接發揮作用；②通過抑制促腫瘤生長的激素及細胞因子，或者抑制腫瘤血管生成，或誘導腫瘤細胞發生凋亡而發揮間接作用。2021/3/29星期一6直接作用-信息傳導SSTR與配基結合后被激活，通過五個信息傳導途徑發揮其抗腫瘤作用[14]：1、cAMP途徑：所有的SSTR能與腺苷酸環化酶負性結合，降低胞內cAMP濃度，一般認為cAMP升高會引發腫瘤細胞的增殖。2、磷酸蛋白磷酸酶途徑：SSTR被激活后，可上調該酶的活性，使酪氨酸激酶立即發生去磷酸化而失活。[14]PollakM,SchallyAV.PracSocExpBiolMed,1998;217(2):143~1522021/3/29星期一7直接作用-信息傳導3、PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸酶通過使酪氨酸磷酸化而傳導信息，酪氨酸激酶的活化刺激細胞生長及過度表達，而PTPase則能抑制這種作用。4、細胞內Ca++變化：SSTR通過抑制胞外Ca++內流，降低胞內Ca++濃度，而對腫瘤細胞的增殖發生抑制作用。5、SS抑制基因轉錄，Todisco等發現，SS通過對早期反應基因如c-fos、c-jun的調節而抑制基因表達。2021/3/29星期一8直接作用-SSTR的表達絕大多數受奧曲肽抑制的腫瘤細胞表面均存在一種或幾種SSTR，并且以SSTR2最常見[15]。運用放射自顯像技術對活檢標本進行分析，發現原發性肝癌及膽管癌均存在SSTR。結直腸癌SSTR的陽性率約為40%，胃腸胰內分泌腫瘤亦存在大量的SSTR，其肝轉移瘤仍是SSTR陽性[16]。[15]SchaerJC,WaserB,MengodG,etal.JNuclMed,1997;70(5):530~537[16]KurtaranA,RadererM,MullerC,etal.JNuclMed,1997;38(6):880~8882021/3/29星期一9間接作用-抑制腫瘤細胞增殖奧曲肽具有拮抗促腫瘤生長的激素或細胞因子的作用，間接抑制腫瘤細胞增殖。包括表皮生長因子（EGF）、肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、胃泌素、膽囊收縮素（CCK）、雌激素（E2）、胰島素等。IGF-1對多種腫瘤細胞有促增殖作用，奧曲肽一方面直接抑制肝細胞分泌IGF-1，另一方面可誘導胰島素樣生長因子結合蛋白-1（IGFBP-1）表達增加，IGFBP-1與IGF-1結合后使IGF-1失活[17]。[17]RenSG,EzzatS,MelmedS,etal.Endocrinology,1992;131(5)2379~23812021/3/29星期一10間接作用-抑制腫瘤血管生成腫瘤血管周圍有大量的SSTR表達。奧曲肽與SSTR結合產生縮血管效應，引起腫瘤血液循環障礙[18]。奧曲肽抑制血管生成。Patel等利用雞絨毛膜（CAM）血管模型，觀察奧曲肽對血管生成的影響，結果發現處理組與對照組之比為53%比14%，明顯抑制血管生成。[18]PatelYC,BarrieR,HillN,etal.Surgery,1994;16;1148~11522021/3/29星期一11間接作用-誘導腫瘤細胞凋亡實驗證實，多種腫瘤可受奧曲肽誘導而發生凋亡。目前認為誘導腫瘤細胞凋亡與腫瘤細胞表面存在特異性的SSTR3有關[19]。奧曲肽通過這些機制間接地抑制肝膽系腫瘤的生長。[19]SharmaK,PatelYC,SrikantC.MolEndocrinol,1996;12(10):1688~16962021/3/29星期一12間接作用-減少門脈血流，提高免疫力[20]對于肝轉移瘤，減少門脈血流，一方面可減少腫瘤細胞從門靜脈向肝臟轉移的機會，另一方面減少肝轉移瘤門靜脈血供，抑制轉移瘤的生長；增強肝臟的網狀內皮細胞的吞噬功能，免疫力得到提高，腫瘤生長也受到抑制。[20]DavoiesN,YatesJ,KynastonH,etal.JGestroenterolHepatol,199712(1):47~532021/3/29星期一13奧曲肽對消化系腫瘤的作用一、原發性肝癌二、肝轉移癌三、膽管癌四、胃癌五、結直腸癌

2021/3/29星期一14一、原發性肝癌2021/3/29星期一15（一）體外試驗Ren等[1]發現，奧曲肽可誘導體外培養的肝癌細胞（HPG2）分泌胰島素樣生長因子結合蛋白-1（IGFBP-1），呈時間效應與濃度效應關系，而且不依賴于胰島素及生長激素的刺激。

IGFBP-1可與胰島素樣生長因子-1（IGF-1）結合，抑制IGF-1對肝癌細胞的促生長作用。[1]RenSG,EzzatS,MelmedS,etal.Endocrinology,1992;131(5)2379~23812021/3/29星期一16（二）動物實驗1、抑制NNM對SD大鼠的誘癌作用2、抑制肝切除術后肝內腫瘤的生長3、抑制肝切除術后肝內腫瘤的轉移2021/3/29星期一17抑制NNM對SD大鼠的誘癌作用[2]N-nitrosomorpholine（NNM）是一種強烈的誘癌劑，通常給雄性SD大鼠飲用含NNM的水，大鼠可產生肝細胞癌。若在進行誘癌試驗的同時經皮下注射生長抑素（200ug/kg），隔天一次，可明顯抑制NNM對雄性SD大鼠的誘癌作用，16周后同對照組相比，處理組中肝癌結節的數量、大小均明顯減少，組間有顯著性差異。[2]NakaizumiA,UeharaH,BabaM,etal.Carcinogensis,1993;14(12):2061-26042021/3/29星期一18抑制肝切除術后肝內腫瘤的生長肝切除此之后可促進殘肝內癌生長，而奧曲肽能抑制這種生長。Schindel等[3]對部分性肝切除大鼠的肝內及皮下移植肝癌細胞顯示，同未行部分性肝切除的大鼠移植型肝細胞瘤相比，肝切除大鼠移植瘤平均體積增加了6倍，重量增加了近3倍；對于移植瘤大鼠若在肝切除此之后再給予奧曲肽（50ug/kg）腹腔注射，每天1次，15天后，處理組肝細胞癌比對照組的體積明顯明顯減少,重量顯著減輕。[3]SchindelDT,GrosfeldJT.JPediatricSurg,1997;32(7):995-9982021/3/29星期一19抑制肝切除術后肝內腫瘤的轉移移植瘤大鼠在肝切除此之后再給予奧曲肽，未發現有明顯肝外轉移灶，而未給予奧曲肽治療的肝切除肝內移植瘤大鼠的脾臟及肺均發生轉移。Davoies等[4]研究也得出類似結論，并發現奧曲肽能增強肝切除大鼠的網狀內皮系統的功能，提高大鼠的免疫力。[4]DavoiesN,YatesJ,KynastonH,etal.JGestroenterolHepatol,199712(1):47~532021/3/29星期一20（三）臨床試驗-生化指標、生存率一項為期5年的隨機對照臨床試驗，58例晚期肝癌患者分為二組，處理組皮下注射奧曲肽250ug，Bid。評價奧曲肽對晚期不能切除的原發性肝癌者的療效[5]，結果令人鼓舞。結果能改變血液生化學指標，使AFP下降，白蛋白升高，顯著延長病人的生存期，對照組平均4個月，處理組長達13個月。病人的累積生存率也得到提高，生存6個月與12個月者分別為37%對75%、13%對56%。[5]KouroumalisE,SkordilisP,ThermosK,etal.Gut,1998;42(3)442~4472021/3/29星期一21（三）臨床試驗-生活質量、結節灶這項試驗[6]還觀察到病人的生活質量亦得到明顯改善，85.7%的病人食欲增強，42.8%的病人體重明顯增加，53.8%的病人感到癥狀減輕。5例患者，6~12個月后經B超復查，3cm以下的癌結節均消失，對照組癌結節數目卻明顯增加。這項試驗初步說明奧曲肽對原發性肝癌有一定的抑制作用。但由于病例數少，未采取雙盲法，有待于進行多中心、大規模的臨床試驗，以得出正確結論。[6]KouroumalisE,SkordilisP,ThermosK,etal.Gut,1998;42(3)442~4472021/3/29星期一22二、肝轉移癌2021/3/29星期一23（一）結直腸癌肝轉移Liu等[7]給小鼠脾臟注射結直腸癌細胞，處理組給予奧曲肽50ug/kg，皮下注射，對照給給予生理鹽水，以觀察奧曲肽對肝轉移癌發生、發展的影響。三周后，對照組肝轉移III級以上者達80%，處理組僅30%，而且處理組小鼠的生存期幾乎延長了一倍，體重也明顯增加。Davies等[8]也發現奧曲肽不僅能抑制結直腸癌細胞發生肝轉移，對肝轉移瘤的生長亦明顯抑制。[7]LiuY,WangYH,TangY,etal.ChinJExpSurg,1997;14(3):130~131[8]DaviesN,KynastonH,YatesJ,etal.BrJSurg,1995;82(6):840~8432021/3/29星期一24（一）結直腸癌肝轉移最近，有人[9]運用IIIIn-DTPA-奧曲肽對生長抑素受體（SSTR）陽性結腸癌患者的肝臟進行核素顯像。結果發現肝內的轉移灶同傳統的B超、CT相比，雖然陽性率低一些，但對結腸癌發生肝轉移者，在診斷方面將又是一新的舉措。[9]EifertJK,GorgesR,BockischA,etal.LangenbecksArchChir.1997;382(6):332~3362021/3/29星期一25（二）胃腸胰神經內分泌腫瘤的肝轉移胃腸胰神經內分泌腫瘤如類癌、胃泌素瘤、胰島素瘤、VIP瘤等一般生長緩慢，具有明顯的臨床癥狀，其遠處轉移多局限于肝臟。不論是體內還是體外，也不論是動物實驗還是臨床試驗，都發現奧曲肽對這類腫瘤發生的肝轉移具有明顯的抑制作用，其中以類癌的效果最為明顯，不僅對肝轉移瘤本身有抑制作用，而且能明顯控制腫瘤過度分泌激素引起的相關癥狀[10]。[10]DiBartolomeoM,BajetlaE,BuzzoniR,etal.Cancer.1996;77(2):402~4082021/3/29星期一26三、膽管癌2021/3/29星期一27（一）體外試驗體內及體外試驗均表明奧曲肽膽管癌的生長。在體外，奧曲肽抑制培養的人膽管癌細胞的增殖，表現為時間效應與濃度效應關系，對于同一藥物濃度，隨時間延長，抑制作用增強，在第8天的抑制率最高達60%，若藥物作用時間相同，則劑量越大，抑制率越高。2021/3/29星期一28（二）動物實驗及臨床試驗動物試驗發現[11]，給移植型膽管癌裸鼠皮下注射另一種生長抑素類似物-Lanreotide100ug，每天2次，27天后移植的癌結節平均重量僅為對照組的67%。有報道[12]，膽管癌患者接受奧曲肽皮下注射，6個月后CT復查腫塊消失，但由于病例數太少，且未設對照，其結果有待探討。[11]TanCK,PodilaPV,TaylorJE,etal.Cancer.1996;77(2):402~408[12]SulkowskioU,DinseP,HansU,etal.Digestion,1997;58(4):407~4092021/3/29星期一29四、胃癌Miller等報道胃癌組織中存在生長抑素受體的表達，國內研究表明胃癌組織中存在生長抑素表達。劉蘇等報道Sandostatin對人胃癌細胞株MKN-45.SGC-7901.MNK-28和人結腸癌細胞株SW-11162具有很強的直接殺傷作用。用流式細胞儀作細胞動力學分析提示Sandostatin主要作用于S期末的細胞。Miller等用SS類似物RC-160.SMS201-995對人胃癌細胞株的增生均有明顯的抑制作用。2021/3/29星期一30五、結直腸癌Buscail等發現，DukesB,C期的結腸癌中生長抑素受體的表達的比例比正常結腸及結腸良性腺瘤組織下降50%和20%，而在DukesD期結腸癌及其轉移結節中則無生長抑素受體的表達，說明腫瘤的分期與生長抑素受體的表達有一定的聯系。

Iftikhar等用SMS201-995治療人原發性直腸癌8例，結果顯示有抑制作用。奧曲肽在不同類型、不同分期的結、直腸癌的治療上均有作用，但其具體作用機制可能不同，目前正在進一步研究之中。€ 2021/3/29星期一31經驗另外，我院從2000年3月開始臨床應用奧曲肽治療實體瘤21例，其中肝癌6例，胰腺